Citomegalovirus y refractariedad a corticoides en la colitis inmunomediada por inhibidores de puntos de control inmunitario: revisión sistemática

 

AUTORES

1. Cristina Polo Cuadro. Servicio de Aparato Digestivo. Hospital de Alcañiz, Teruel, España.
2. Paula Torrano Belmonte. Servicio de Farmacia. Hospital de Alcañiz, Teruel, España. 
3. Adrián Martínez Orea. Servicio de Farmacia. Hospital de Alcañiz, Teruel, España.
4. Elena Alvarado Sánchez. Servicio de Microbiología. Hospital de Alcañiz, Teruel, España.
5. Cynthia Pérez Rivarés. Servicio de Aparato Digestivo. Hospital de Alcañiz, Teruel, España.
6. María Ducóns Márquez. Servicio de Microbiología y Parasitología. Hospital de Alcañiz, Teruel, España.

 

RESUMEN

Introducción: la colitis inmunomediada asociada a inhibidores de puntos de control inmunitario puede ser grave y no responder a corticoides. La reactivación del citomegalovirus (CMV), favorecida por la inflamación mucosa y la inmunosupresión, puede simular, amplificar o complicar esta refractariedad.

Objetivo: sintetizar la evidencia actual existente acerca de la relación entre CMV y refractariedad a corticoides en esta entidad.

Método: revisión sistemática conforme a PRISMA 2020. Se buscaron estudios hasta el 12 de agosto de 2026 en PubMed/MEDLINE, con rastreo de referencias. Se incluyeron estudios de cohortes, series y casos de adultos con colitis inmunomediada por inhibidores de puntos de control, evaluación de respuesta a corticoides y demostración de la presencia de CMV en muestras de colon.

Resultados: se incluyeron un total de 20 publicaciones. En tres cohortes con evaluación sistemática, la positividad tisular osciló entre el 3,2% y el 12,2%; la cohorte de mayor tamaño encontró CMV por inmunohistoquímica en 21/249 pacientes (8,4%). La positividad se asoció con tratamiento combinado, exposición previa a Infliximab, mayor gravedad endoscópica y necesidad de terapias avanzadas, pero el tratamiento antiviral no redujo significativamente la duración del tratamiento con corticoides ni la recurrencia. Los casos clínicos mostraron frecuentes respuestas tras Ganciclovir o Valganciclovir, aunque con cambios simultáneos de inmunosupresión y sesgo de publicación.

Conclusiones: el CMV puede ser un cofactor tratable en la colitis refractaria, aunque también un marcador de inflamación mucosa marcada o de inmunosupresión. La biopsia con histología e inmunohistoquímica, repetida ante falta de respuesta o recaída, es central; la interpretación debe integrar carga tisular, viremia, cronología y respuesta terapéutica.

PALABRAS CLAVE

Citomegalovirus, colitis, inhibidores de puntos de control inmunitario, glucocorticoides, infecciones oportunistas, revisión sistemática.

ABSTRACT

Introduction: immune checkpoint inhibitor-mediated colitis can be severe and steroid-refractory. Cytomegalovirus (CMV) reactivation, promoted by mucosal inflammation and immunosuppression, may mimic, amplify, or complicate refractoriness. Objective: to synthesize evidence on the relationship between CMV and steroid refractoriness in this setting. Method: systematic review following PRISMA 2020. PubMed/MEDLINE and Europe PMC were searched through 12 August 2026, with reference tracking. Cohorts, series, and reports of adults with immune checkpoint inhibitor-mediated colitis, documented steroid response, and colonic evidence of CMV were eligible. Results: twenty publications were included. Across three systematically evaluated cohorts, tissue positivity ranged from 3.2% to 12.2%; the largest cohort detected CMV by immunohistochemistry in 21/249 patients (8.4%). CMV positivity was associated with combination immunotherapy, previous infliximab exposure, greater endoscopic severity, and need for advanced therapy, whereas antiviral treatment did not significantly shorten corticosteroid exposure or reduce recurrence. Case reports frequently described improvement after ganciclovir or valganciclovir, but concurrent changes in immunosuppression and publication bias limit causal inference. Conclusions: CMV may be a treatable cofactor in refractory colitis, but it may also mark severe mucosal inflammation or immunosuppression. Tissue histology and immunohistochemistry—repeated when symptoms fail to improve or relapse—are central. Tissue burden, viremia, chronology, and therapeutic response must be interpreted together.

KEY WORDS

Cytomegalovirus, colitis, immune checkpoint inhibitors, glucocorticoids, opportunistic infections, systematic review.

INTRODUCCIÓN

Los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI) han modificado el pronóstico de múltiples tumores sólidos y se encuentran actualmente en auge para el abordaje de los mismos, sin embargo, su activación inmunitaria puede producir acontecimientos adversos inmunorrelacionados. La diarrea y la colitis son toxicidades relevantes, en particular con bloqueo de CTLA-4 o combinaciones de CTLA-4 y PD-1. La incidencia depende del agente, del esquema y de la definición empleada; las formas graves son menos frecuentes, pero pueden ocasionar deshidratación, hemorragia, íleo, megacolon, perforación y suspensión definitiva del tratamiento antitumoral¹.

Los corticoides sistémicos constituyen el tratamiento inicial de la colitis moderada-grave. Las guías recomiendan reevaluación temprana y, ante ausencia de mejoría clínica tras aproximadamente 48-72 horas o curso dependiente de corticoides, considerar Infliximab o Vedolizumab y descartar causas infecciosas¹. Sin embargo, el concepto de refractariedad no es uniforme: algunas series utilizan tres a cinco días sin respuesta; otras, persistencia tras una o más líneas inmunosupresoras. Esta variabilidad dificulta comparar estudios y puede agrupar mecanismos distintos bajo una misma etiqueta clínica.

El citomegalovirus (CMV) permanece latente tras la primoinfección y puede reactivarse cuando se altera la inmunidad celular. En la colitis inmunomediada, la combinación de inflamación de la mucosa, dosis altas o prolongadas de corticoides y tratamientos biológicos crea un contexto propicio para la replicación viral. A su vez, el daño citotóxico puede perpetuar la ulceración y la diarrea. Se plantea así una relación bidireccional: la colitis grave y su tratamiento favorecen la reactivación, mientras que el CMV puede agravar o prolongar la colitis.

La distinción tiene consecuencias clínicas. Intensificar la inmunosupresión en una enfermedad tisular por CMV no reconocida puede favorecer la diseminación; atribuir toda positividad viral al CMV y retirar la inmunosupresión puede dejar sin tratar una inflamación inmunomediada dominante. Además, la detección de una baja carga de ADN de CMV en tejido o una inmunohistoquímica focal pueden reflejar reactivación incidental. Por ello, esta revisión analiza la frecuencia descrita, la temporalidad respecto a los corticoides y otros inmunosupresores, el rendimiento diagnóstico y la respuesta a antivirales, con el objetivo de precisar qué papel desempeña el CMV en la aparente refractariedad.

OBJETIVOS

Objetivo principal: evaluar si la infección o reactivación de CMV a nivel colónico se asocia con falta de respuesta, dependencia o recaída durante el descenso de corticoides en pacientes con colitis inmunomediada por ICI.

Objetivos secundarios: describir la frecuencia de CMV, los factores clínicos asociados, las estrategias diagnósticas, los tratamientos antivirales y los desenlaces; y proponer una interpretación clínica basada en la carga viral y la coexistencia de inflamación inmunomediada.

MATERIAL Y MÉTODO

Diseño:

Se realizó una revisión sistemática cualitativa siguiendo la declaración PRISMA 2020². La pregunta se estructuró como población (adultos tratados con ICI que desarrollaron colitis o enterocolitis inmunomediada), exposición (CMV colónico), comparador (CMV negativo cuando existía) y desenlaces (respuesta a corticoides, necesidad de rescate, colectomía, recurrencia y respuesta antiviral).

Fuentes de información y estrategia de búsqueda:

Se consultaron PubMed/MEDLINE y Europe PMC desde su inicio hasta el 12 de agosto de 2026. Se combinaron términos libres y equivalentes de encabezamientos controlados para “immune checkpoint inhibitors”, fármacos individuales, “colitis/enterocolitis” y “cytomegalovirus/CMV”. Se revisaron las referencias de los artículos incluidos y de revisiones relevantes, y se incorporaron los textos completos aportados por los autores. La estrategia reproducible y el flujo de selección se muestran en la tabla 1 y la figura 1 de los anexos.

Criterios de elegibilidad:

Se incluyeron estudios observacionales, series y casos clínicos en adultos que: a) recibieron un ICI; b) presentaron colitis o enterocolitis atribuida al ICI con evaluación clínica, endoscópica o histológica; c) disponían de información sobre respuesta o exposición a corticoides; y d) documentaron infección colónica por CMV mediante inclusiones intranucleares características, inmunohistoquímica (IHQ) o detección de ADN viral por PCR en tejido. Se aceptaron cohortes con cribado sistemático de CMV aunque solo una parte de los participantes fuera positiva.

Se excluyeron estudios pediátricos, modelos preclínicos, CMV limitado a tracto digestivo alto u otro órgano sin afectación colónica, colitis infecciosa sin evidencia suficiente de colitis inmunomediada, revisiones sin datos primarios y resúmenes sin información clínica utilizable. Cuando dos archivos correspondían al mismo artículo, se contabilizó una sola publicación.

Selección, extracción y evaluación del sesgo:

La selección y extracción se realizaron sobre título/resumen y posteriormente texto completo. Se recogieron diseño, número de pacientes, tumor e ICI, relación temporal con inmunosupresión, método diagnóstico de CMV, carga tisular o sanguínea cuando estaba disponible, tratamiento y desenlace. Para cohortes se consideraron los dominios de selección, comparabilidad y medición de exposición/desenlace; para series y casos, claridad diagnóstica, temporalidad, intervenciones concomitantes y seguimiento. La valoración fue narrativa debido al predominio de casos clínicos.

Síntesis:

Se realizó síntesis cualitativa. No se efectuó metaanálisis porque la población, la indicación de biopsia, las definiciones de refractariedad, las técnicas diagnósticas y los tratamientos fueron muy heterogéneos. Las proporciones de CMV se calcularon únicamente en los estudios que permitían conocer el número total de pacientes evaluados; los casos aislados o las series seleccionadas de pacientes con CMV no se incluyeron en estos cálculos.

RESULTADOS

Selección y características de los estudios:

Tras eliminar duplicados, se cribaron 46 registros y se evaluaron 33 textos completos. Se incluyeron 20 publicaciones: tres cohortes centradas en colitis por ICI, un estudio retrospectivo de rescate con Infliximab y 16 informes o series pequeñas de casos. El diagrama PRISMA se muestra en la figura 1. La tabla 2 resume las características y hallazgos principales.

La primera señal comparativa procedió de una cohorte de 41 pacientes con colitis inmunomediada: cinco fueron clasificados como refractarios y en todos se detectó CMV por alguna técnica. El ADN de CMV en biopsia apareció en 4/5 refractarios frente a 1/15 controles, y en plasma en 4/5 frente a 0/12³. Este estudio estableció una asociación fuerte, aunque con pocos eventos y pruebas dirigidas por la evolución clínica.

Los primeros casos describieron CMV después de corticoides e Infliximab, con mejoría tras Ganciclovir o Valganciclovir en algunos pacientes⁴, pero también persistencia de la colitis, perforación y colectomía pese al antiviral⁵. Una serie de dos pacientes resultó especialmente informativa: una carga alta de células IHQ positivas y viremia acompañó una enfermedad clínicamente relevante, mientras que una positividad de baja intensidad se controló sin antiviral al intensificar el tratamiento de la colitis⁶. Otros casos mostraron IHQ tisular positiva con antigenemia o PCR sanguínea negativa, y respuesta favorable al antiviral^7-9.

En una cohorte japonesa de ocho pacientes tratados con Infliximab por toxicidades inmunorrelacionadas resistentes a corticoides se documentó un caso de CMV, lo que apoya su consideración durante el rescate, aunque el estudio no fue diseñado para estimar su incidencia¹⁰. Posteriormente se comunicaron perforación y colectomía tras diagnóstico tardío¹¹, resolución clínica y endoscópica después de Ganciclovir seguido de corticoides¹², y dos casos con pruebas iniciales negativas que se positivizaron tras tratamiento esteroideo¹³.

Las publicaciones más recientes ampliaron el espectro. Se describió coinfección por Yersinia y CMV¹⁴, dos casos con cargas tisulares muy elevadas de CMV y virus de Epstein-Barr pero PCR sanguínea negativa y respuesta a Valganciclovir¹⁵, y una cohorte anatomopatológica de 31 pacientes en la que solo 1 (3,2%) presentó positividad difusa por CMV¹⁶. Un caso con colitis multirrefractaria necesitó, después del antiviral, inhibición de JAK, recambio plasmático y trasplante de microbiota fecal, lo que evidencia inflamación inmunomediada persistente pese al control viral¹⁷.

En 2026 se publicaron un caso de úlcera rectal con inclusiones e IHQ positiva que remitió con Valganciclovir¹⁸, otro en el que el CMV complicó la recuperación tras respuesta rápida a Upadacitinib¹⁹, un cuadro fulminante con CMV y virus de Epstein-Barr que terminó en necrosis, perforación y muerte²⁰, y un caso con incremento progresivo de viremia y mejoría con Ganciclovir²¹.

Frecuencia y asociación con refractariedad:

En las tres cohortes con evaluación sistemática de tejido en pacientes con colitis por ICI, la positividad por CMV se situó entre el 3,2% y el 12,2%. La cohorte comparativa más grande incluyó 249 pacientes y encontró IHQ positiva en 21 (8,4%). El CMV se asoció con ICI combinados (OR 2,8; IC 95%: 1,06-7,15), exposición previa a Infliximab (OR 6,4; IC 95%: 2,56-16,7), rectorragia (OR 2,7; IC 95%: 1,05-6,69) y mayor gravedad endoscópica (Mayo 2-3; OR 4,1; IC 95%: 1,60-10,38). El 80% de los positivos necesitó terapia avanzada frente al 41,5% de los negativos (OR 5,6; IC 95%: 1,96-15,74), asociación que persistió tras ajustar por gravedad endoscópica²².

Estos datos son compatibles con una relación entre CMV y curso refractario, pero no determinan la dirección causal. La exposición previa a Infliximab y la actividad endoscópica pueden actuar como factores de riesgo de reactivación y, al mismo tiempo, como marcadores de una colitis de base más agresiva.

Diagnóstico de CMV clínicamente significativo:

La histología con hematoxilina-eosina y la IHQ en biopsias colónicas aportaron la evidencia más directa de afectación tisular por CMV. La PCR tisular incrementó la sensibilidad diagnóstica, pero su positividad aislada no permitió diferenciar de forma consistente entre infección latente, reactivación viral con baja carga y enfermedad con daño tisular. La PCR plasmática y la antigenemia fueron útiles cuando resultaron positivas y permitieron seguimiento, aunque varios casos con enfermedad tisular demostrada presentaron resultados sanguíneos negativos.

Las úlceras profundas, “en sacabocados” o circunferenciales aumentaron la sospecha, pero no fueron obligatorias: algunos pacientes mostraron un aspecto indistinguible de la colitis inmunomediada. La distribución focal obliga a obtener múltiples biopsias de bordes y fondos ulcerados y de segmentos afectados. Las pruebas inicialmente negativas no excluyeron reactivación posterior dado que la repetición de endoscopia y biopsia cambió el diagnóstico en pacientes que recayeron durante el descenso de corticoides o no respondieron a Infliximab.

Tratamiento y evolución:

La mayoría de los pacientes con una presencia significativa de CMV en el tejido recibió tratamiento con Ganciclovir intravenoso, Valganciclovir oral o una combinación de ambos. La respuesta clínica tras el inicio del tratamiento antiviral fue favorable en muchos casos, especialmente cuando se identificaron inclusiones intranucleares características (con morfología en «ojo de búho»), un mayor número de células positivas por IHQ, un aumento de la viremia o una elevada carga viral en tejido. Sin embargo, en numerosos pacientes el tratamiento de la colitis se intensificó de forma paralela, mediante ajustes en la corticoterapia, inicio o cambio de tratamiento biológico o con inhibidores de JAK o calcineurina, e incluso cirugía. La coexistencia de distintas intervenciones terapéuticas dificulta determinar con precisión qué parte de la mejoría clínica puede atribuirse al tratamiento antiviral. En la cohorte de 249 pacientes, su administración no se asoció con una menor duración del tratamiento corticoideo ni con una reducción de las recurrencias²². Asimismo, se describieron pacientes en los que fue necesario intensificar el tratamiento inmunosupresor a pesar de haber controlado la infección por CMV, así como casos que evolucionaron desfavorablemente, con perforación, necesidad de colectomía o fallecimiento pese al tratamiento antiviral. La tabla 3 recoge los principales hallazgos que pueden orientar hacia un papel patógeno del CMV, frente a aquellos escenarios en los que su detección podría corresponder únicamente a una reactivación viral de relevancia clínica incierta.

Potenciales sesgos y certeza:

En conjunto, la certeza global fue baja. La mayor parte de la literatura disponible corresponde a casos clínicos y series de casos, con el consiguiente riesgo de sesgo de publicación, especialmente hacia evoluciones o respuestas terapéuticas llamativas. A ello se añaden la ausencia frecuente de un grupo comparador y la dificultad para valorar el efecto de cada tratamiento cuando se introducen varias intervenciones de forma simultánea. Las cohortes disponibles fueron retrospectivas y mostraron una considerable heterogeneidad en la indicación de biopsias y estudios virológicos. La cohorte comparativa publicada en 2026 proporcionó el análisis ajustado más sólido disponible, aunque la indicación de tratamiento antiviral no fue aleatorizada.

DISCUSIÓN

Esta revisión pone de manifiesto que el CMV puede desempeñar distintos papeles en el curso de la colitis inmunomediada. En algunos pacientes parece contribuir directamente al mantenimiento del daño mucoso; en otros, su reactivación podría ser consecuencia de una inflamación colónica intensa y de la inmunosupresión empleada para tratarla; y, en determinados casos, su detección puede reflejar únicamente una replicación viral de escasa magnitud y sin repercusión clínica clara. Estas situaciones no son mutuamente excluyentes y todas ellas han sido descritas en la literatura. La asociación entre la presencia de CMV, el tratamiento previo con Infliximab y una mayor gravedad endoscópica, junto con la ausencia de un beneficio claramente demostrado del tratamiento antiviral en la cohorte de mayor tamaño, sugiere que el papel del CMV no debe interpretarse simplemente como causal o incidental, sino valorarse en el contexto clínico, endoscópico, histológico y virológico de cada paciente. En el conjunto de publicaciones revisadas, la afectación por CMV se describió principalmente en pacientes con colitis inmunomediada recidivante o refractaria, habitualmente tras la exposición a tratamientos inmunosupresores^3-22.

La evidencia disponible permite extraer dos conclusiones relevantes. Por un lado, la detección de CMV no es infrecuente en los cuadros de colitis grave, con una prevalencia del 8,4% en la cohorte de mayor tamaño. Por otro, la realización sistemática de IHQ en todas las biopsias presenta un rendimiento diagnóstico bajo, del 3,2% en la cohorte anatomopatológica. Estos datos apoyan una estrategia diagnóstica selectiva, basada en el perfil de riesgo y en la evolución clínica del paciente.

La sospecha de afectación por CMV debe aumentar ante una respuesta insuficiente tras 48-72 horas de corticoterapia intravenosa, recaída durante la reducción de corticoides, dependencia esteroidea, fracaso de Infliximab o Vedolizumab, persistencia de sangrado, presencia de úlceras profundas, fiebre o deterioro clínico general. En estas situaciones, una biopsia previamente negativa no permite excluir por completo la infección, especialmente si se obtuvo antes de intensificar la inmunosupresión o si el muestreo fue limitado. En varios de los casos incluidos en la revisión, los estudios iniciales fueron negativos y se positivizaron posteriormente, lo que apoya la conveniencia de repetir el estudio histológico y virológico cuando la sospecha clínica persiste^6,13.

La IHQ permite identificar de forma específica las células infectadas, mientras que la presencia de inclusiones virales características aporta mayor evidencia de afectación tisular por CMV. La PCR en tejido constituye una herramienta complementaria de elevada sensibilidad y permite, además, cuantificar la carga viral; sin embargo, no se ha establecido un punto de corte validado para definir enfermedad por CMV en el contexto de la colitis asociada a ICI. El umbral de más de 50 células positivas por IHQ por biopsia procede de series muy reducidas y no debería asumirse como un criterio diagnóstico establecido. En los estudios incluidos, la magnitud de la carga viral, su distribución en el tejido y su evolución a lo largo del tiempo resultaron más útiles que la interpretación de un resultado aislado^6,16,22.

En cuanto al tratamiento, la presencia de una elevada carga viral en tejido, inclusiones virales características, viremia significativa o en ascenso y signos de afectación tisular apoyan el inicio de tratamiento con Ganciclovir o Valganciclovir, idealmente en coordinación con el equipo de enfermedades infecciosas. De forma paralela, debe valorarse cuál de los dos procesos, la inflamación inmunomediada o la infección por CMV, tiene mayor peso en la evolución clínica. Cuando persiste una actividad inflamatoria intensa, puede ser necesario mantener o incluso intensificar el tratamiento inmunosupresor junto con el antiviral. Por el contrario, si la afectación por CMV parece desempeñar un papel predominante, puede ser razonable reducir la inmunosupresión de forma individualizada y prudente. Los datos de la cohorte comparativa de mayor tamaño respaldan la necesidad de una vigilancia estrecha, aunque tampoco permiten asumir que toda detección de CMV en tejido tenga un significado causal²².

Entre las principales limitaciones de esta revisión se encuentran la búsqueda restringida a dos bases de datos, la posible duplicación de publicaciones entre ambas fuentes, la heterogeneidad de los criterios diagnósticos y el peso considerable de los casos y series de casos en la evidencia disponible. Los estudios publicados en 2026 han permitido mejorar la estimación de la frecuencia y relevancia clínica del CMV, aunque siguen siendo necesarias cohortes prospectivas con protocolos homogéneos de toma de biopsias antes y después de la inmunosupresión, métodos estandarizados de cuantificación viral en tejido y criterios previamente definidos para indicar tratamiento antiviral. Asimismo, no existen ensayos que permitan determinar si el tratamiento de reactivaciones con baja carga viral modifica la respuesta a los corticoides o la evolución de la colitis inmunomediada.

CONCLUSIONES

1. El CMV se identifica en una proporción minoritaria, aunque clínicamente relevante, de pacientes con colitis inmunomediada. En las cohortes con evaluación sistemática, su detección en tejido osciló entre el 3,2% y el 12,2%, y alcanzó el 8,4% en la serie de mayor tamaño.
2. La presencia de CMV se ha asociado con una mayor gravedad endoscópica, exposición previa a Infliximab y necesidad de tratamiento de rescate. Sin embargo, esta asociación no permite concluir que el virus sea, por sí solo, responsable de la refractariedad de la colitis.
3. Ante una respuesta insuficiente al tratamiento inicial, recaída durante la reducción de corticoides o fracaso del tratamiento biológico, debe considerarse una nueva evaluación endoscópica con obtención de múltiples biopsias, incluso cuando los estudios sanguíneos o las biopsias iniciales hayan sido negativos.
4. El diagnóstico se basa fundamentalmente en el estudio histológico y la inmunohistoquímica de las biopsias colónicas. La PCR en tejido y la determinación de CMV en sangre aportan información complementaria, aunque la detección de una baja carga viral aislada puede corresponder a una reactivación sin relevancia clínica.
5. El tratamiento con Ganciclovir o Valganciclovir se ha acompañado de mejoría clínica en numerosos casos, especialmente cuando existe una elevada carga viral o una afectación tisular clara. No obstante, la evidencia comparativa disponible no ha demostrado una reducción de la exposición a corticoides ni del riesgo de recurrencia.
6. El manejo debe individualizarse en función del peso relativo de la infección por CMV y de la inflamación inmunomediada. Cuando ambos procesos parecen contribuir al cuadro clínico, puede ser necesario tratarlos de forma simultánea, con un abordaje multidisciplinar que incluya Oncología, Gastroenterología, Anatomía Patológica y Enfermedades Infecciosas.

 

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ANEXOS

Figura 1. Diagrama de flujo PRISMA 2020 de la selección de estudios.

Fuente: elaboración propia. Los recuentos corresponden a la búsqueda estructurada y al rastreo de referencias realizados hasta el 12 de agosto de 2026.

 

Tabla 1. Estrategia de búsqueda y fuentes de información.

Fuente	Estrategia resumida	Cobertura	Registros
PubMed/MEDLINE	(immune checkpoint inhibitor OR ipilimumab OR nivolumab OR pembrolizumab OR atezolizumab OR durvalumab OR cemiplimab OR toripalimab OR tislelizumab) AND (colitis OR enterocolitis) AND (cytomegalovirus OR CMV)	Desde el inicio hasta 12/08/2026; sin límite de idioma en la búsqueda.	46
Europe PMC	Mismos conceptos, adaptados a la interfaz; búsqueda por título, resumen y términos indexados.	Desde el inicio hasta 12/08/2026.	13
Búsqueda manual	Referencias de artículos incluidos y revisiones; seguimiento de citas y artículos aportados.	Hasta 12/08/2026.	9

CMV: citomegalovirus.

 

Tabla 2. Características de los estudios incluidos y hallazgos relacionados con CMV.

Estudio	Diseño / población	Evaluación de CMV	Relación con refractariedad y desenlace
Franklin et al., 2017	Cohorte retrospectiva; 41 colitis por ICI, 5 refractarias.	PCR tisular/plasma, IHQ y serología.	CMV detectable en los 5 refractarios; PCR tisular 4/5 y plasmática 4/5. Asociación, sin prueba causal.
Lankes et al., 2016	Caso; melanoma, ipilimumab+nivolumab.	Biopsia PCR/IHQ y viremia elevada.	Apareció tras corticoides e infliximab; mejoría con antivirales.
Perry et al., 2018	Caso; melanoma, ipilimumab.	IHQ positiva; PCR sanguínea muy elevada.	Persistió pese a antiviral; perforación y colectomía.
van Turenhout et al., 2020	Dos casos; melanoma y cáncer pulmonar.	IHQ cuantificada y PCR sanguínea.	Carga alta: tratamiento antiviral y antiinflamatorio. Carga baja: mejoría sin antiviral al tratar la colitis.
Furuta et al., 2020	Caso; melanoma, nivolumab/ipilimumab.	IHQ positiva; antigenemia negativa.	Recaída durante descenso esteroideo; respuesta a ganciclovir.
Ni et al., 2020	Caso; cáncer pulmonar, tislelizumab.	Inclusiones/IHQ; coinfección por C. difficile.	Respuesta tras ganciclovir y vancomicina; causalidad compartida.
Harris et al., 2020	Caso; melanoma, nivolumab.	Inclusiones e IHQ; PCR plasmática baja.	Recaídas con descenso; resolución tras valganciclovir.
Kadokawa et al., 2021	Retrospectivo; 8 pacientes con rescate mediante infliximab.	Evaluación clínica de infección por CMV.	Un caso de CMV; denominador pequeño e indicación heterogénea.
Nakai et al., 2023	Caso; cáncer microcítico, atezolizumab.	IHQ positiva en biopsia y colectomía.	Antiviral tardío; perforación y colectomía.
Luo et al., 2023	Caso; carcinoma nasofaríngeo, toripalimab.	IHQ positiva en múltiples biopsias.	Ganciclovir seguido de corticoide; cicatrización clínica y endoscópica.
Iwamuro et al., 2024	Dos casos; melanoma y cáncer pulmonar.	Pruebas iniciales negativas; IHQ/antigenemia posteriores positivas.	Refractarios tras corticoides; mejoría con antivirales y descenso esteroideo.
Gautam et al., 2025	Caso; nivolumab.	CMV tisular; Yersinia concomitante.	Múltiples causas infecciosas; atribución individual incierta.
Sanyour et al., 2025	Dos casos; cáncer de mama, pembrolizumab.	PCR tisular muy elevada, histología; sangre negativa; EBV concomitante.	Respuesta clínica/endoscópica a valganciclovir; confusión por coinfección.
Chornenkyy et al., 2025	Cohorte anatomopatológica; 31 pacientes, 81 biopsias.	IHQ sistemática.	Una positividad difusa (3,2%); bajo rendimiento del cribado indiscriminado.
Hearn et al., 2025	Caso; colitis multirrefractaria.	CMV en biopsia; control tras ganciclovir/valganciclovir.	Persistencia inflamatoria requirió múltiples rescates; CMV no fue el único impulsor.
Yamada et al., 2026	Caso; cáncer pulmonar, pembrolizumab.	Inclusiones e IHQ en úlcera rectal.	Recaída durante descenso; remisión completa con valganciclovir.
Gondal et al., 2026	Caso; melanoma, ipilimumab+nivolumab.	CMV durante recuperación.	La colitis respondió primero a upadacitinib; CMV fue una complicación posterior tratable.
Kanai et al., 2026	Caso; carcinoma renal, nivolumab.	CMV y EBV asociados a enterocolitis.	Necrosis, perforación y muerte; curso fulminante multifactorial.
Stanczyk y Hu, 2026	Caso; melanoma, ipilimumab+nivolumab.	IHQ focal y viremia ascendente.	Mejoría con ganciclovir; la dinámica viral apoyó relevancia clínica.
Ibraheim et al., 2026	Cohorte comparativa; 249 colitis por ICI.	IHQ en biopsia; 21 positivos (8,4%).	Asociado a infliximab previo, mayor gravedad y rescate. Antiviral sin efecto significativo en duración de corticoides o recurrencia.

CMV: citomegalovirus; EBV: virus de Epstein-Barr; ICI: inhibidor de puntos de control inmunitario; IHQ: inmunohistoquímica; PCR: reacción en cadena de la polimerasa.

 

Tabla 3. Interpretación clínica de la positividad por CMV en colitis inmunomediada.

Dimensión	Hallazgos que apoyan CMV patógeno	Hallazgos que apoyan reactivación de significado incierto	Implicación práctica
Tejido	Inclusiones intranucleares características; múltiples células positivas por IHQ; elevada carga viral en tejido; detección del virus en áreas de ulceración activa.	Detección aislada de una baja carga de ADN de CMV en tejido; positividad muy focal por IHQ sin cambios citopáticos evidentes.	Valorar de forma conjunta la histología, la IHQ y, cuando esté disponible, la cuantificación viral. Una PCR tisular positiva de forma aislada no debe considerarse suficiente para establecer afectación colónica clínicamente relevante por CMV.
Sangre	Viremia o antigenemia significativa, especialmente si muestra una tendencia ascendente.	PCR sanguínea o antigenemia negativas, de baja intensidad o transitorias.	La ausencia de detección de CMV en sangre no excluye la afectación colónica. Por el contrario, una viremia creciente refuerza la sospecha de una infección clínicamente relevante.
Cronología	Empeoramiento clínico tras intensificar la inmunosupresión, recaída durante la reducción del tratamiento o positivización de las pruebas para CMV tras resultados inicialmente negativos.	Detección de CMV cuando la colitis ya presenta una evolución favorable tras el tratamiento antiinflamatorio de rescate.	Ante un cambio inesperado en la evolución clínica, puede ser necesario repetir la endoscopia y obtener nuevas biopsias.
Endoscopia	Presencia de úlceras profundas, bien delimitadas o circunferenciales, especialmente en pacientes con sangrado persistente.	Colitis extensa o difusa sin un patrón ulcerativo especialmente sugestivo de CMV.	La ausencia de lesiones endoscópicas características no permite excluir CMV. Las biopsias deben dirigirse preferentemente a los bordes y al fondo de las úlceras cuando estas estén presentes.
Respuesta terapéutica	Mejoría clínica acompañada de respuesta virológica tras iniciar el tratamiento antiviral, sin otros cambios terapéuticos relevantes de forma simultánea.	Persistencia de la actividad hasta intensificar el tratamiento inmunosupresor o mejoría clínica sin necesidad de tratamiento antiviral.	Cuando la colitis inmunomediada y la infección por CMV coexisten, puede ser necesario tratar ambos procesos. La evolución clínica no debe atribuirse de forma exclusiva a uno de ellos.