AUTORES
- Antonio José Villalba Torres. Técnico Superior en Laboratorio de Diagnóstico Clínico. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza.
- Elena Arrieta Giménez. Técnico superior en Laboratorio de diagnóstico clínico. Hospital Ernest Lluch (Calatayud).
- Andrea Espartero González. Técnico superior en Laboratorio de diagnóstico clínico. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa (Zaragoza).
- María López Gómez. Técnico superior en Laboratorio de diagnóstico clínico. Hospital Universitario Miguel Servet (Zaragoza).
- Beatriz Jiménez Moraleda. Técnico superior en Laboratorio de diagnóstico clínico. Hospital Universitario Miguel Servet (Zaragoza).
- Marta Martínez Martínez. Técnico superior en Laboratorio de diagnóstico clínico. Hospital Universitario Miguel Servet (Zaragoza).
RESUMEN
Las lipoproteínas son moléculas que desempeñan un papel fundamental en el transporte de lípidos (triglicéridos, fosfolípidos, colesterol y vitaminas liposolubles) y se pueden diferenciar los siguientes tipos: VLDL (Lipoproteínas de muy baja densidad), IDL (Lipoproteínas de densidad intermedia), HDL (Lipoproteínas de alta densidad), LDL (Lipoproteínas de baja densidad) y Lp(a) (Lipoproteína a). Las dislipidemias son alteraciones en el metabolismo de las lipoproteínas que cursan con concentraciones de lípidos alteradas, tanto por exceso (hiperlipidemia), como por defecto (hipolipidemia). El estudio de estas anomalías es importante para establecer el riesgo cardiovascular al que predispone cada una de ellas. Para realizar una correcta estrategia de diagnóstico de las dislipidemias, es necesario conocer la clasificación y las características fundamentales de las mismas. Pueden clasificarse desde el punto de vista del fenotipo lipídico (I, IIa, IIb, III, IV, V) o de la etiología, siendo esta última la de mayor utilidad actualmente. Atendiendo a la etiología, podemos diferenciar entre dislipidemias primarias (origen genético) y secundarias (factores ambientales u otros trastornos o enfermedades).
PALABRAS CLAVE
Dislipidemias, clasificación, hiperlipidemias.
ABSTRACT
Lipoproteins are molecules that play a fundamental role in the transport of lipids (triglycerides, phospholipids, cholesterol and fat-soluble vitamins) and the following types can be differentiated: VLDL (Very low density lipoproteins), IDL (Intermediate density lipoproteins), HDL (High-density lipoprotein), LDL (Low-density lipoprotein) and Lp (a) (Lipoprotein a). Dyslipidemias are alterations in the metabolism of lipoproteins that occur with altered lipid concentrations, both due to excess (hyperlipidemia) and deficiency (hypolipidemia). The study of these anomalies is important to establish the cardiovascular risk to which each one predisposes. In order to carry out an adequate diagnostic strategy for dyslipidemias, it is necessary to know their classification and their fundamental characteristics. They can be classified from the point of view of lipid phenotype (I, IIa, IIb, III, IV, V) or etiology, the latter being currently the most useful. Depending on the etiology, we can differentiate between primary dyslipidemias (genetic origin) and secondary (environmental factors or other disorders or diseases).
KEY WORDS
Dyslipidemias, classification, hyperlipidemias.
INTRODUCCIÓN
Las lipoproteínas son moléculas que desempeñan un papel fundamental en el transporte de lípidos en forma de triglicéridos (TG), fosfolípidos, ésteres de colesterol y colesterol libre, así como vitaminas liposolubles. Entre los tipos de lipoproteínas se encuentran las VLDL (Lipoproteínas de muy baja densidad), IDL (Lipoproteínas de densidad intermedia), HDL (Lipoproteínas de alta densidad), LDL (Lipoproteínas de baja densidad) y Lp(a) (Lipoproteína a)1.
Las dislipidemias son aquellas alteraciones en la síntesis, transporte o metabolismo de las lipoproteínas que cursan con concentraciones de lípidos alteradas, tanto por exceso (hiperlipidemia), como por defecto (hipolipidemia). El estudio de estas anomalías es importante, ya que existe una asociación significativa entre las alteraciones de las lipoproteínas plasmáticas y el desarrollo del proceso aterosclerótico. Por tanto, su diagnóstico a partir de un análisis de rutina de laboratorio es de importancia debido a que su relación con la enfermedad cardiovascular es causal y presentan una gran morbimortalidad1, 2.
Hay que tener en cuenta que no todas las dislipidemias son iguales. El riesgo cardiovascular al que predispone cada una de ellas es diferente y depende del tipo de lipoproteína alterada y la concentración de la misma. Por tanto, para poder identificar el riesgo cardiovascular del individuo y realizar una correcta estrategia para el diagnóstico de las dislipidemias, es necesario conocer su clasificación y las características fundamentales de cada una para identificarlas correctamente y empezar el tratamiento farmacológico en los casos que sea necesario 2.
El principal objetivo del tratamiento de la dislipidemia es la reducción de los valores de colesterol total unido al de LDL, siendo las estatinas la estrategia terapéutica fundamental3.
OBJETIVO
El objetivo del presente artículo es realizar una revisión bibliográfica actualizada sobre la clasificación de los diferentes tipos de dislipidemias existentes y su relación con el riesgo cardiovascular.
METODOLOGÍA
Se trata de una revisión bibliográfica de artículos de interés científico. Para ello se realizó una búsqueda sistemática empleando el buscador Google Académico. Como criterios de búsqueda se establecieron las fechas comprendidas entre el año 2009 y el 2021, y los idiomas español e inglés.
RESULTADOS – DISCUSIÓN
Las dislipidemias pueden clasificarse desde el punto de vista del fenotipo lipídico o de la etiología:
SEGÚN FENOTIPO LIPÍDICO (FREDRICKSON-OMS):
En 1972, la OMS aceptó como estándar mundial la clasificación realizada por Fredrickson, basada en el fenotipo lipoproteico encontrado mediante electroforesis o ultracentrifugación, para clasificar las anormalidades lipídicas en cinco tipos. Aunque resulta de utilidad para diferenciar las hiperlipemias, presenta importantes limitaciones como son su incapacidad para diferenciar el origen y el mecanismo responsable de la alteración lipídica. Por esta razón, en la actualidad, su empleo en la práctica clínica es limitado, siendo más interesante la clasificación etiológica1, 2, 4.
El fenotipo I es una hipertrigliceridemia exógena por un aumento de los quilomicrones plasmáticos4.
El fenotipo IIa corresponde a una hipercolesterolemia por un aumento de LDL, mientras que el IIb es una hipercolesterolemia por un aumento de VLDL y LDL, con elevación moderada de triglicéridos de origen endógeno4.
El fenotipo III es una dislipidemia caracterizada por presentar la denominada banda β ancha en la electroforesis de lipoproteínas. Esta banda está compuesta por remanentes de quilomicrones y VLDL, VLDL ricas en colesterol e IDL, las cuales se unen y forman la β-VLDL4.
En cambio, los fenotipos IV y V corresponden a hipertrigliceridemias, siendo la de tipo IV de origen endógeno a expensas de VLDL, y la de tipo V de origen mixto con un aumento tanto de TG exógenos (quilomicrones) como endógenos (VLDL)4.
SEGÚN ETIOLOGÍA:
Actualmente la clasificación etiológica es la de mayor utilidad. Según esta clasificación podemos diferenciar entre dislipidemias primarias y secundarias, siendo las primeras de un origen en el que predominan las causas genéticas, y las segundas de un origen en el que predominan los factores ambientales u otros trastornos o enfermedades2.
DISLIPIDEMIAS PRIMARIAS:
Su desarrollo se debe principalmente a causas genéticas y afectan a un 5-10% de la población general. La mayoría son de origen poligénico, es decir, que su aparición se debe a la presencia de numerosas variantes genéticas, y las diferencias interindividuales se deben a la exposición a determinados factores genéticos, médicos o ambientales que marcarían la diferencia en la expresión de la dislipidemia a igualdad susceptibilidad genética. Por otro lado, también existen dislipidemias causadas por mutaciones en un solo gen, denominadas monogénicas, y que exhiben un patrón de herencia mendeliana de tipo autosómico dominante, codominante o autosómico recesivo2.
Hipercolesterolemias Primarias:
Distintas entidades clínicas cursan con aumentos en los niveles plasmáticos de LDL, entre las cuales podemos encontrar: la hipercolesterolemia familiar, el defecto familiar en la apolipoproteína B-100 y la hipercolesterolemia poligénica.
La hipercolesterolemia familiar (HF) se origina por mutaciones en el receptor de LDL (LDLR) que pueden ocasionar defectos en su síntesis, bloqueo del transporte del receptor desde el retículo endoplásmico hasta el aparato de Golgi y defectos en la internalización del LDLR. Se han identificado más de 860 mutaciones, de las cuales un 15% corresponde a grandes delecciones o inserciones, mientras que el 85% restante a pequeñas mutaciones. La HF es una enfermedad autosómica dominante que presenta una prevalencia de 1:500 individuos en su forma heterocigota, mientras que la forma homocigota tiene una prevalencia baja de 1:1000000 individuos. El fenotipo bioquímico de la forma homocigota se caracteriza por valores de colesterol total de 700-1000 mg/dl y los pacientes pueden morir por cardiopatía isquémica incluso en la adolescencia o juventud. Por otro lado, la forma heterocigota cursa con valores de colesterol total de 200-400 mg/dl y los síntomas y signos que presentan estos pacientes dependen de la edad, con manifestaciones clínicas a partir de la segunda década de la vida y con presencia de cardiopatía isquémica a partir de la cuarta década. Entre las manifestaciones clínicas típicas se encuentran el arco corneal, xantelasmas y xantomas tendinosos usualmente ubicados en el tendón de Aquiles, tendones de las manos y codos.1, 4.
El defecto familiar en la apolipoproteína B-100 (DFB) se trata de un defecto en el gen que codifica la ApoB-100, la apoproteína de las LDL que interactúa con el LDLR. La mayoría de las mutaciones se ubican en la región del exón 26 comprendida entre los aminoácidos 3456 y 3553, la cual está implicada en el reconocimiento y unión de la ApoB-100 al LDLR, lo que interfiere con el transporte de la partícula lipoproteica al interior celular, conduciendo al incremento de la concentración de las LDL. La DFB es una enfermedad autosómica dominante que presenta una prevalencia de 1:500 hasta 1:700 de individuos afectados. Esta patología da lugar a una hipercolesterolemia semejante a la observada en pacientes con mutación del LDLR, lo cual requiere de pruebas genéticas para su diagnóstico diferencial. Entre las principales manifestaciones clínicas se encuentran los xantomas tendiniosos y aterosclerosis prematura1, 4.
La hipercolesterolemia poligénica (HP) es la hiperlipidemia más frecuente dentro de las hipercolesterolemias primarias con fenotipo IIa de Fredrickson. Se caracteriza por cifras de LDL por encima de 190 mg/dl como consecuencia de la interacción de múltiples genes con el ambiente. El diagnóstico se establece cuando el sujeto y otros familiares de primer grado tienen LDL por encima de 190 mg/dl en ausencia de xantomas habiéndose descartado alteraciones monogénicas como la HF y la DFB. Se expresa a partir de los 20 años, siendo la aterosclerosis coronaria la manifestación clínica más importante1, 4.
Hipertrigliceridemias primarias:
Comprenden un grupo de hipertrigliceridemias familiares debidas a mutaciones en distintos genes, entre las que se encuentran: la deficiencia familiar de lipoproteína lipasa (LPL), la deficiencia familiar de ApoC-II y el déficit de ApoA-V1, 2.
En la deficiencia familiar de LPL, se produce un aumento marcado de los quilomicrones y no de VLDL, a pesar de ser esperable un incremento conjunto debido al rol de la LPL en el metabolismo de ambos. Este hecho se explica porque las VLDL recién sintetizadas son de mayor tamaño debido a su alto contenido en triglicéridos confundiéndose así con los quilomicrones. Esta patología se observa en el 5% de la población y se manifiesta por hipertrigliceridemia moderada. De manera similar, en la deficiencia familiar de ApoC-II se observa una hipertrigliceridemia mixta correspondiente a un aumento de quilomicrones y VLDL. En este caso, la inyección de plasma humano normal que contiene ApoC-II es capaz de corregir las anormalidades lipídicas de estos pacientes. La mayoría de los estudios no han encontrado asociación entre estas dos entidades y la cardiopatía isquémica, sin embargo los cuadros de pancreatitis son su complicación principal junto con la aparición de xantomas tuberosos y eruptivos1, 2, 4.
Por otro lado, existe otra hipertrigliceridemia familiar por mutaciones en el gen de la ApoA que originan un déficit de la misma. Esta situación provoca un aumento de VLDL que puede acompañarse o no por aumentos en los quilomicrones, como consecuencia de una lipolisis deficiente de las lipoproteínas ricas en triglicéridos4.
Hiperlipidemias mixtas:
Son las caracterizadas por un aumento de los niveles plasmáticos de colesterol total y triglicéridos simultáneamente. Entre las causas primarias, se destacan la hiperlipidemia familiar combinada y la disbetalipoproteinemia o hiperlipidemia tipo III.
La hiperlipidemia familiar combinada (HLFC) es la forma más común entre las dislipidemias de origen genético. Alrededor del 20% de los individuos que la padecen experimentan coronariopatía por aterosclerosis antes de los 60 años. Se caracteriza por presentar una serie de fluctuaciones espontáneas de causa desconocida, en las concentraciones de colesterol y TG, motivo por el cual puede encontrarse alternancia entre la hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia mixta o incluso normalización de la concentración de los lípidos séricos en el mismo individuo en función del tiempo sin que exista ningún cambio en sus condiciones clínicas. Además, en la HLFC es típico encontrar concentraciones altas de ApoB. Para establecer un diagnóstico acertado es necesario el estudio del mayor número de miembros posible de la familia. Aunque la ausencia de xantomas es un requisito indispensable para considerar un caso como afectado, deben tomarse otras consideraciones para el diagnóstico como por ejemplo, una concentración de la ApoB-100 por encima del percentil 90 para el grupo étnico correspondiente. Esta patología cursa con una elevación de LDL y/o TG moderada, superando pocas veces los 300 mg/dl, sin embargo, al combinarse con otras causas de dislipidemia pueden observarse niveles extremadamente altos de colesterol y/o TG1.
La disbetalipoproteinemia o hiperlipidemia tipo III se origina por un defecto estructural en la ApoE que conduce a una disminución en la unión a los receptores hepáticos y periféricos de APOB/E, lo que resulta en una disminución de la captación hepática de las IDL y los quilomicrones remanentes, lo que incrementa el recambio de sus componentes a nivel plasmático con otras lipoproteínas como las LDL y las HDL. La ApoE facilita la eliminación de triglicéridos uniéndose a su receptor hepático y activa a la lipasa hepática que cataliza la conversión de las partículas ricas en triglicéridos en lipoproteínas de baja densidad. A su vez, es necesario que exista algún factor disparador para que se manifieste la enfermedad, como puede ser hipotiroidismo, obesidad, intolerancia a los hidratos de carbono, diabetes mellitus y embarazo. Se debe sospechar su diagnóstico cuando se manifiesten elevaciones simultáneas de colesterol y triglicéridos en el rango de 300 mg/dl, existiendo una relación entre ambos parámetros de aproximadamente uno. Esta entidad clínica se asocia a un alto riegos aterogénico, sin embargo la afectación vascular observada es distinta a las de otras dislipidemias, ya que el daño se observa preferentemente en arterias periféricas (aorta, femorales, carótidas) y con menos frecuencia en las arterias coronarias.
Hipolipidemias primarias:
Se tratan de trastornos genéticos que se presentan con mucha menor frecuencia que las hiperlipidemias primarias. Cursan con niveles muy bajos e incluso ausentes de lipoproteínas circulantes. Dentro de este grupo, se destacan la abetalipoproteinemia, la hipobetalipoproteinemia familiar y las hipoalalfalipoproteinemias4.
La abetalipoproteinemia es una enfermedad de transmisión autosómica recesiva de muy baja incidencia que se manifiesta desde la infancia. Se caracteriza por niveles bajos de VLDL y LDL con ausencia de ApoB-100. Las concentraciones plasmáticas de colesterol total y TG son extremadamente bajas. Está asociada a una mutación en el gen MTP que codifica a una proteína microsomal transferidora de triglicéridos que contribuye a la lipidación de la ApoB-100 en hígado e intestino. Las manifestaciones clínicas consisten en esteatorrea, malabsorción de vitaminas liposolubles y graves alteraciones neurológicas, oculares, musculares y hematológicas1, 4.
La hipobetalipoproteinemia familiar es un síndrome autosómico dominante cuya frecuencia en la forma heterocigota es de aproximadamente 1/500-1/1000. Se caracteriza por un bajo nivel plasmático de LDL y ApoB. Puede ser causada por una mutación del gen que codifica la ApoB-100. Clínicamente se manifiesta con aumento de las enzimas hepáticas, intolerancia oral y malabsorción intestinal a las grasas e hígado graso1, 4.
Las hipoalalfalipoproteinemias constituyen un grupo de distintas condiciones caracterizadas por presentar unos niveles bajos de HDL, menores de 35 mg/dl y normalmente comprendidos en el rango de entre 20-29 mg/dl, y por tener un elevado potencial aterogénico. Se considera que aproximadamente el 50% de las alteraciones del HDL se explican por defectos genéticos de carácter poligénico en varios loci cromosomales que controlan la expresión de apolipoproteínas (A-I, A-II, C-II, C-III y ApoA-IV) y de la enzima lecitin:colesterol acil transferasa (LCAT). Se han identificado múltiples variantes genéticas tipo delecciones, inversiones o sustituciones en genes codificantes de estas apoproteínas, todos asociados a cuadros severos de enfermedad arterial prematura. Entre las hipoalalfalipoproteinemias más conocidas se encuentran la enfermedad de Tangier y la deficiencia familiar de LCAT1, 4.
DISLIPIDEMIAS SECUNDARIAS:
Este tipo de dislipidemias son las más frecuentes y se deben a factores ambientales, a malos hábitos higiénico-dietéticos o a la presencia de otra enfermedad subyacente2, 4.
Entre las causas más significativas de estas dislipidemias se encuentran la diabetes mellitus, la obesidad, el síndrome metabólico, el hipotiroidismo, el síndrome nefrótico, así como el tabaquismo. Identificarlas y tratarlas es muy importante para así intentar corregir la dislipidemia. Además, constituyen un factor de riesgo per se, ya sea de enfermedades coronarias o pancreatitis. Y por último, y no menos importante, porque es necesario para confirmar o descartar una hiperlipidemia primaria, ya que los cuadros clínicos son similares pero la aterogenicidad y el riesgo cardiovascular que comporta tener una dislipidemia primaria siempre es mayor2, 4.
Aunque en la dislipidemia secundaria está indicado en muchos casos el tratamiento con fármacos hipolipidemiantes, siempre será prioritario el tratamiento y control previo de la enfermedad de base, así como una corrección de los hábitos2.
BIBLIOGRAFÍA
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