Síndrome de Ehlers-Danlos: Un espectro en expansión – revisión de la clasificación, genética y manejo clínico

AUTORES

1. Patricia Gutiérrez Cortés. Técnico de Laboratorio Clínico y Biomédico. Aragón, España.
2. Judith García Henríquez. Técnico de Anatomía Patológica y Citodiagnóstico. Aragón, España.
3. María Teresa Pérez Fraigedo. Técnico de Laboratorio Clínico y Biomédico. Aragón, España.
4. Miriam Traid Pérez. Técnico de Laboratorio Clínico y Biomédico. Aragón, España.
5. Cristina Fabra García. Técnico de Laboratorio Clínico y Biomédico. Aragón, España.
6. Cristina Foncillas Sousa. Técnico de Laboratorio Clínico y Biomédico. Aragón, España.

RESUMEN

El Síndrome de Ehlers-Danlos (SED) comprende un grupo heterogéneo de trastornos hereditarios del tejido conectivo, caracterizados principalmente por hiperlaxitud articular, hiperextensibilidad de la piel y fragilidad tisular. Históricamente, su clasificación ha sido un desafío debido al solapamiento fenotípico entre los diferentes tipos. La introducción de la nosología internacional de 2017 representó un punto de inflexión, estableciendo 13 subtipos basados en criterios clínicos y bases genéticas específicas. Esta revisión bibliográfica analiza el estado actual del conocimiento sobre el SED, detallando la clasificación vigente, los avances en la identificación de las causas genéticas y las estrategias de manejo multidisciplinar. Se discuten los desafíos persistentes, especialmente en el diagnóstico y manejo del tipo hiperlaxo (SEDh), que sigue siendo un diagnóstico clínico sin un marcador genético definido. Concluimos que, si bien los avances genéticos han refinado el diagnóstico de los tipos raros, el futuro del manejo del SED reside en la estandarización de la atención, la investigación de la patofisiología del SEDh y el desarrollo de terapias dirigidas.

PALABRAS CLAVE

Síndrome de Ehlers-Danlos, hiperlaxitud, colágeno, tejido conectivo, clasificación 2017, genética.

ABSTRACT

Ehlers-Danlos Syndrome (EDS) comprises a heterogeneous group of hereditary connective tissue disorders, primarily characterized by joint hypermobility, skin hyperextensibility, and tissue fragility. Historically, its classification has been challenging due to phenotypic overlap among different types. The introduction of the 2017 international nosology represented a turning point, establishing 13 subtypes based on specific clinical criteria and genetic bases. This literature review analyzes the current state of knowledge on EDS, detailing the current classification, advances in identifying genetic causes, and multidisciplinary management strategies. Persistent challenges are discussed, especially in the diagnosis and management of the hypermobile type (hEDS), which remains a clinical diagnosis without a defined genetic marker. We conclude that while genetic advances have refined the diagnosis of rare types, the future of EDS management lies in the standardization of care, research into the pathophysiology of hEDS, and the development of targeted therapies.

KEY WORDS

Ehlers-Danlos syndrome, hypermobility, collagen, connective tissue, 2017 classification, genetics.

INTRODUCCIÓN

Los Síndromes de Ehlers-Danlos (SED) son un conjunto de trastornos hereditarios que afectan al tejido conectivo, la matriz estructural que proporciona soporte y resistencia a los órganos y tejidos del cuerpo. La prevalencia global combinada se estima en 1 de cada 5.000 personas, aunque el tipo hiperlaxo (SEDh) es considerablemente más común¹. La presentación clínica es muy variable, abarcando desde una hiperlaxitud articular leve hasta complicaciones cardiovasculares potencialmente mortales, como las que se observan en el tipo vascular (SEDv)².

La comprensión y clasificación de los SED han evolucionado significativamente. La nosología de Villefranche de 1998 fue el estándar durante casi dos décadas, pero la creciente identificación de nuevas variantes genéticas y fenotipos hizo necesaria una revisión. En 2017, un consorcio internacional publicó una nueva clasificación que redefinió los criterios diagnósticos y estableció 13 subtipos distintos³. Esta clasificación ha sido fundamental para mejorar la precisión diagnóstica, guiar el manejo clínico y enfocar la investigación. Sin embargo, persisten importantes desafíos, sobre todo en lo que respecta al SEDh, el subtipo más prevalente, cuya base genética sigue siendo desconocida en la mayoría de los casos.

OBJETIVOS

El objetivo principal de esta revisión es proporcionar una visión actualizada y completa de los Síndromes de Ehlers-Danlos. Los objetivos específicos son:

1. Describir en detalle la clasificación internacional de los SED de 2017 y los criterios diagnósticos para los subtipos más relevantes.
2. Analizar los avances en la comprensión de las bases genéticas y moleculares de los diferentes subtipos de SED.
3. Sintetizar las estrategias actuales de manejo multidisciplinar, abordando las principales comorbilidades asociadas.
4. Discutir los desafíos actuales en el diagnóstico y la investigación, con especial énfasis en el SED de tipo hiperlaxo.

METODOLOGÍA

Se realizó una revisión bibliográfica narrativa de la literatura científica. La búsqueda se llevó a cabo en las bases de datos PubMed, Medline y Scopus, para artículos publicados entre enero de 2017 y agosto de 2025, con el fin de abarcar toda la literatura relevante desde la publicación de la nueva nosología. Se utilizaron los siguientes términos de búsqueda en inglés: «Ehlers-Danlos syndrome», «2017 classification», «hypermobile EDS», «vascular EDS», «collagen», «connective tissue disorder», «genetics», y «management». Se incluyeron revisiones sistemáticas, guías de práctica clínica, estudios de cohortes, estudios genéticos e informes del consorcio internacional sobre SED. Se dio prioridad a las publicaciones que definen la clasificación actual y a los estudios que aportan nuevos conocimientos sobre la genética y el manejo clínico de la enfermedad.

RESULTADOS

La Clasificación Internacional de los SED de 2017:

La nosología de 2017 reestructuró los SED en 13 subtipos. Para cada uno, se establecieron criterios diagnósticos mayores y menores, y se especificó la base genética, excepto para el SEDh³.

Los subtipos incluyen:

• Clásico (SEDc): Causado por mutaciones en los genes COL5A1 o COL5A2. Se caracteriza por una hiperextensibilidad cutánea extrema y cicatrices atróficas.
• Clásico-like (SEDcl): Mutaciones en TNXB. Fenotipo similar al SEDc pero sin las cicatrices atróficas.
• Cardio-valvular (SEDcv): Mutaciones en COL1A2. Afectación valvular cardíaca grave.
• Vascular (SEDv): Mutaciones en COL3A1. Es el tipo más grave, con alto riesgo de rotura arterial, intestinal y uterina.
• Hiperlaxo (SEDh): El único tipo sin un marcador genético identificado. Su diagnóstico se basa en un conjunto estricto de criterios clínicos y la exclusión de otros trastornos.
• Artrocalasia (SEDa): Mutaciones en COL1A1 o COL1A2. Hiperlaxitud articular grave y luxaciones congénitas de cadera.
• Dermatosparaxis (SEDd): Mutaciones en ADAMTS2. Fragilidad cutánea extrema.
• Otros tipos más raros incluyen el cifoescoliótico, el córneo frágil, el espondilodisplásico, el musculocontractural, el miopático y el periodontal.

Avances en la Genética y Patofisiología:

La genética es la piedra angular de la nueva clasificación. Para 12 de los 13 subtipos, se ha identificado el gen causal, la mayoría de los cuales codifican para diferentes tipos de colágeno o para enzimas que modifican el colágeno⁴. Esto ha permitido el diagnóstico confirmatorio mediante pruebas genéticas, mejorando el asesoramiento genético y el manejo predictivo, especialmente en el SEDv.

El gran enigma sigue siendo el SEDh. Aunque es el tipo más común, su patofisiología no se comprende completamente y su diagnóstico sigue siendo de exclusión. Se postula que es genéticamente heterogéneo y probablemente poligénico. La investigación actual se centra en estudios de asociación de genoma completo (GWAS) y secuenciación del exoma completo en grandes cohortes familiares para identificar los genes de susceptibilidad⁵.

Manejo Multidisciplinar:

No existe una cura para el SED, por lo que el tratamiento se centra en el manejo de los síntomas y la prevención de complicaciones. La atención debe ser coordinada por un equipo multidisciplinar⁶.

• Fisioterapia y Terapia Ocupacional: Son fundamentales, especialmente en el SEDh. El objetivo es mejorar la propiocepción, fortalecer la musculatura para estabilizar las articulaciones y evitar el ciclo de dolor y descondicionamiento.
• Manejo del Dolor: El dolor crónico es una característica prominente. Se requiere un enfoque multimodal que puede incluir farmacoterapia, terapia física y apoyo psicológico.
• Vigilancia Cardiovascular: Es crucial en subtipos como el SEDv (ecocardiogramas y angio-RM regulares para detectar aneurismas) y el SEDcv (seguimiento de la función valvular).
• Salud Gastrointestinal y Autonómica: Muchos pacientes, sobre todo con SEDh, presentan dismotilidad gastrointestinal y disautonomía (ej. síndrome de taquicardia postural ortostática – POTS), que requieren una evaluación y manejo específicos.

DISCUSIÓN-CONCLUSIONES

La clasificación de los Síndromes de Ehlers-Danlos de 2017 ha supuesto un avance monumental, aportando claridad y estandarización a un campo previamente confuso. Ha facilitado el diagnóstico preciso de los tipos raros mediante pruebas genéticas y ha permitido un manejo más proactivo de las complicaciones graves, como en el SED vascular.

Sin embargo, el campo se enfrenta a un desafío mayúsculo con el SED hiperlaxo. Al carecer de un biomarcador o una prueba genética, el SEDh a menudo se diagnostica tarde o de forma incorrecta, y los pacientes pueden enfrentarse al escepticismo en el sistema sanitario. La falta de una base genética conocida dificulta la investigación sobre su patofisiología y el desarrollo de tratamientos dirigidos. La prioridad de la investigación futura debe ser la identificación de las bases moleculares del SEDh.

Además, existe una necesidad urgente de desarrollar y validar guías de práctica clínica basadas en la evidencia para el manejo de las múltiples comorbilidades asociadas al SED, especialmente el dolor crónico, la fatiga y la disautonomía. La educación de los profesionales de la salud es igualmente crucial para mejorar el reconocimiento temprano de estos síndromes y garantizar que los pacientes reciban una atención coordinada y compasiva.

En conclusión, el SED ya no se considera una única entidad, sino un espectro de trastornos con bases genéticas y presentaciones clínicas distintas. Si bien el futuro es prometedor gracias a los avances en la genética, la mejora de la calidad de vida de la mayoría de los pacientes dependerá de un enfoque clínico integrado y de un esfuerzo de investigación concertado para desentrañar los misterios del tipo hiperlaxo.

BIBLIOGRAFÍA

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