Diagnóstico del mieloma múltiple desde el laboratorio

AUTORES

1. Lidia Abellán Tejada. Facultativo Especialista en Análisis Clínicos y Bioquímica Clínica. Hospital San Jorge-Jaca, Huesca. España.

RESUMEN

El mieloma múltiple es un tipo de neoplasia hematológica producida por un clon maligno de células plasmáticas que producen una proteína monoclonal. El diagnóstico, seguimiento de la enfermedad mediante la identificación y cuantificación del componente monoclonal han sido muy estudiados por el laboratorio. Diferentes técnicas analíticas como la electroforesis, inmunofijación, cuantificación de inmunoglobulinas y cadenas ligeras libres se siguen utilizando y siguen proporcionando información útil. Pero el laboratorio continúa en constante actualización y se están incorporando técnicas citogenéticas, antígeno soluble BCMA (sBCMA) o la espectrometría de masas que permiten además conocer el pronóstico del paciente y permiten un mejor manejo del paciente.

PALABRAS CLAVE

Mieloma múltiple, gammapatía monoconal de significado incierto, técnicas de laboratorio clínico.

ABSTRACT

Multiple myeloma is a type of hematologic neoplasm caused by a malignant clone of plasma cells that produce a monoclonal protein. The diagnosis and monitoring of the disease through the identification and quantification of the monoclonal component have been extensively studied in the laboratory. Various analytical techniques such as electrophoresis, immunofixation, quantification of immunoglobulins, and free light chains continue to be used and still provide very useful information. However, the laboratory is constantly evolving, and new techniques such as cytogenetics, Soluble BCMA antigen (sBCMA) and mass spectrometry are being incorporated. These not only help determine the patient’s prognosis but also allow for improved patient management.

KEY WORDS

multiple myeloma, monoclonal gammopathy of undetermined significance, clinical laboratory techniques.

INTRODUCCIÓN

El mieloma múltiple (MM) es una neoplasia hematológica con alta incidencia en la población. Consiste en la proliferación clonal en la médula ósea de un grupo de células plasmáticas aberrantes y la secreción de inmunoglobulinas monoclonales (proteína M), con consecuencias clínicas como anemia, lesiones óseas, insuficiencia renal e hipercalcemia que implican a un grupo interdisciplinar de profesionales en el diagnóstico y seguimiento. El MM pertenece al grupo de las entidades conocidas como gammapatías monoclonales y en los últimos años, el papel del laboratorio clínico ha ganado protagonismo no solo en el diagnóstico y estadificación, sino también en la monitorización de la respuesta al tratamiento y la detección de enfermedad mínima residual (MRD). La actualización de los criterios del International Myeloma Working Group (IMWG) y la incorporación de nuevas tecnologías, como la espectrometría de masas o el antígeno soluble BCMA, han revolucionado la forma en la que el laboratorio contribuye a la atención de estos pacientes.

MATERIAL Y MÉTODO

Se realizó una revisión sistemática de la literatura científica indexada en PubMed, incluyendo revisiones sistemáticas, metaanálisis y estudios de artículos relevantes hasta 2025. Se seleccionaron publicaciones que abordarán aspectos diagnósticos, pronósticos y de seguimiento del MM desde la óptica del laboratorio. Se priorizaron documentos que reflejaran la implementación clínica de las recomendaciones del IMWG, estudios de validación de nuevas técnicas diagnósticas y de monitorización, y artículos que analizarán interferencias analíticas.

RESULTADOS

El diagnóstico actual del mieloma múltiple (MM) se basa en los criterios SLiM-CRAB establecidos por el International Myeloma Working Group (IMWG), que combinan signos clásicos de daño orgánico¹ (hipercalcemia, insuficiencia renal, anemia y lesiones óseas) con nuevos biomarcadores: infiltración clonal ≥60 % de células plasmáticas en médula ósea, ratio de cadenas ligeras libres (FLC) ≥100, y lesiones focales ≥5 mm en resonancia magnética (MRI)². Estos biomarcadores permiten la identificación precoz del mieloma activo en ausencia de síntomas y se anticipan a una progresión inminente².

En cuanto a la clínica la manifestación inicial más frecuente en el momento del diagnóstico es el dolor óseo, normalmente en la columna vertebral, y también en esternón, costillas o zona proximal de las extremidades. Comúnmente, los dolores óseos van asociados a lesiones osteolíticas. Si estas son grandes pueden producir fracturas patológicas. Otra manifestación típica es astenia y debilidad con anemia (hemoglobina <10 g/dL) en el 50% de los pacientes. La causa de anemia puede ser debida a disminución de la concentración de eritropoyetina debido a la lesión renal concomitante, por la activación de la apoptosis en los progenitores eritroides por parte de las células plasmáticas, y por el desplazamiento de la eritropoyesis debido a la invasión de la médula ósea. La insuficiencia renal también se presenta en alrededor del 50% de los pacientes. Puede derivar en un fracaso renal y producir la muerte. La causa también es multifactorial. Entre ellas se encuentra la liberación de las cadenas ligeras libres que precipitan en los túbulos dando lugar a tubulopatía por extravasación, inflamación y fibrosis intersticial. Otras causas podrían ser la hipercalcemia, hiperuricemia, hiperviscosidad, depósito amiloide, infiltración por células plasmáticas, deshidratación e infecciones urinarias de repetición.

Durante el desarrollo de la enfermedad, el desplazamiento de la hematopoyesis normal y de la producción de citoquinas produce un trastorno de la inmunidad celular e hipogammaglobulinemia que favorece la aparición de infecciones de repetición, causa frecuente de muerte en estos pacientes. El síndrome de hiperviscosidad se produce cuando hay altos niveles de paraproteína en sangre dificultando el tránsito de esta en la microcirculación por un aumento de la resistencia al flujo sanguíneo, sobre todo en mielomas IgA e IgM ya que las inmunoglobulinas forman polímeros.

Desde el punto de vista analítico, estos pacientes presentan alteraciones de la función renal con valores elevados de creatinina. La hipercalcemia también es frecuente, no tanto la hiperuricemia producida por el recambio celular e insuficiencia renal. La beta2-microglobulina es un importante marcador pronóstico e informa de la carga tumoral. Las proteínas totales suelen estar aumentadas en función de la producción excesiva de la inmunoglobulina monoclonal. La anemia normocítica normocrómica es la alteración más frecuente. En el frotis puede observarse el fenómeno de Rouleaux o hematíes en pilas de monedas que consiste en la acumulación de hematíes causado por el aumento de proteínas plasmáticas. Si la enfermedad progresa puede observarse pancitopenia por la infiltración del clon maligno en la médula ósea. En algunas ocasiones pueden observarse células plasmáticas en sangre periférica. La infiltración a líquido ascítico o pleural también puede producirse.

Las pruebas de imagen pueden informar de las lesiones osteolíticas típicas de esta patología, conocidas como sacabocados. Se incluyen la radiografía convencional o resonancia magnética, tomografía computarizada o tomografía por emisión de positrones.

A nivel de laboratorio, el primer paso en el estudio del paciente con MM es la detección y cuantificación de la proteína monoclonal. Para ello se utiliza la electroforesis de proteínas séricas (SPEP) y la inmunofijación (IFE), que permiten identificar el tipo de inmunoglobulina producida y estimar su concentración relativa. En la electroforesis de proteínas, estas migran en función de su masa y carga al ser sometidas a un campo eléctrico. La electroforesis capilar es la técnica más utilizada. El componente monoclonal aparece como pico en la región beta o gamma, o puede no ser detectable en bajas concentraciones o compuestos por cadenas ligeras libres. La inmunofijación permite caracterizar de forma cualitativa la banda monoclonal observada en la electroforesis. Debe usarse en el diagnóstico, en aparición de nuevas bandas o determinar respuesta completa al tratamiento. No obstante, estas técnicas pueden no ser suficientes en pacientes con mieloma no secretor u oligosecretor³, por lo que es necesario complementar con la medición sérica de cadenas ligeras libres (sFLC), cuyo valor diagnóstico y pronóstico ha sido ampliamente validado³. Consiste en que ratios anormales de cadenas ligeras libres κ/λ sugieren presencia de un plasma aberrante o un clon de células B. Es útil sobre todo en discrasia de células plasmáticas que producen cadenas ligeras, principalmente si hay síntesis únicamente de CLL. Es útil para detección de amiloidosis, MM y monitorizar respuesta al tratamiento después de normalizar el ratio κ/λ.

Existe otra prueba el par cadena pesada/cadena ligera que permite cuantificar los diferentes isotipos cadena pesada-cadena ligera⁴. Permite detectar inmunoparesia del par no involucrado en un mismo isotipo de inmunoglobulinas, que a su vez es un factor de riesgo de progresión tanto en gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI) como en smoldering MM⁵.

La evaluación urinaria con electroforesis e inmunofijación de proteínas (UPEP y uIFE) permite detectar la proteína de Bence Jones (cadenas ligeras libres en orina), aunque su uso ha disminuido debido a la mayor sensibilidad de los ensayos de FLC en suero. Aun así, sigue teniendo valor en contextos donde se requiere una evaluación completa de la excreción de proteínas, especialmente en pacientes con daño renal.

La médula ósea sigue siendo el tejido de referencia para el diagnóstico definitivo. La revisión de su morfología es fundamental en el diagnóstico. En este contexto, la citometría de flujo multiparamétrica permite no solo cuantificar las células plasmáticas, sino diferenciar entre poblaciones clonales y policlonales mediante marcadores como CD38, CD138, CD45 y CD56⁶. Además, técnicas avanzadas como el “Next-Generation Flow” (NGF) han incrementado la sensibilidad para detectar enfermedad mínima residual (MRD) hasta niveles de^5-10, superando la capacidad de la morfología convencional y de la inmunohistoquímica⁷.

En cuanto a la estratificación pronóstica, las alteraciones citogenéticas son fundamentales para predecir el riesgo de estos pacientes. El estudio citogenético por FISH sobre células plasmáticas CD138+ permite identificar alteraciones genéticas de mal pronóstico como t(4;14), t(14;16), deleción 17p y ganancia de 1q⁸, las cuales definen un subtipo de mieloma de alto riesgo con implicaciones terapéuticas relevantes. Estos hallazgos, junto con otros factores bioquímicos como la β2-microglobulina y la LDH², se integran en modelos pronósticos como el Revised International Staging System (R-ISS).

La espectrometría de masas (EM) ha emergido como una técnica altamente sensible para detectar y cuantificar proteínas monoclonales. Actualmente tenemos tres métodos basados en EM, la técnica del péptido clonotípico, miRNAMM (método de medición rápida y precisa de la masa de inmunoglobulina monoclonal) y el MALDI-TOF. A diferencia de la electroforesis convencional, permite identificar con precisión la estructura específica de la inmunoglobulina clonal, incluso en concentraciones mínimas⁹. Según el IMWG, la espectrometría supera a la inmunofijación en la detección de MRD en sangre periférica, y se correlaciona mejor con la recaída clínica¹⁰. Además, se ha convertido en una herramienta útil para diferenciar anticuerpos monoclonales endógenos de anticuerpos terapéuticos como daratumumab¹¹.

Otro avance relevante ha sido la introducción del antígeno de maduración de células B (BCMA) como biomarcador. En su forma soluble (sBCMA), su concentración en suero se correlaciona con la carga tumoral y permite una monitorización eficiente incluso en pacientes con mieloma no secretor¹² o con muy baja producción de proteína M. Además, el sBCMA no se ve afectado por la función renal, a diferencia del ratio FLC, lo cual lo hace útil en pacientes con insuficiencia renal.

La introducción de terapias dirigidas, como los anticuerpos monoclonales y los CAR-T dirigidos contra BCMA¹³, ha planteado nuevos desafíos analíticos. Algunos anticuerpos terapéuticos, como el daratumumab, pueden generar interferencias en los ensayos de inmunofijación, produciendo falsos positivos que pueden ser confundidos con recaída o enfermedad persistente¹¹. Por esta razón, se han desarrollado inmunofijaciones modificadas y técnicas como la espectrometría de masas para distinguir anticuerpos exógenos de paraproteínas endógenas.

La MRD ha ganado un papel central como indicador pronóstico. El IMWG considera que alcanzar MRD negativa es el principal objetivo terapéutico, ya que se ha demostrado que los pacientes con MRD sostenidamente negativa tienen una supervivencia significativamente superior¹⁴. Esta puede evaluarse mediante citometría de flujo o secuenciación de nueva generación (NGS), y su sensibilidad puede aumentarse si se complementa con imagenología (PET/CT o RMN). Además, la espectrometría de masas y el sBCMA ofrecen alternativas no invasivas para el seguimiento de MRD desde sangre periférica¹⁴.

La investigación metabolómica ha mostrado que existen perfiles de metabolitos plasmáticos que distinguen entre MGSI, SMM y MM activo. Estas herramientas, aún en validación, podrían permitir diagnósticos más precisos y una mejor predicción del riesgo de progresión en fases precursoras¹⁵.

DISCUSIÓN-CONCLUSIONES

El manejo del mieloma múltiple (MM) ha experimentado una transformación significativa en los últimos años, debido a la investigación en la fisiopatología de la enfermedad como en la capacidad del laboratorio clínico para ofrecer un diagnóstico más preciso, seguimiento y predicción pronóstica efectiva. El papel del laboratorio, tradicionalmente limitado a la caracterización de la proteína monoclonal mediante SPEP e IFE, se ha expandido a áreas como al estudio citogenético y molecular, la cuantificación de la enfermedad mínima residual, y la monitorización terapéutica en el contexto de tratamientos innovadores como los CAR-T y los anticuerpos biespecíficos^8,13,14.

Uno de los cambios más relevantes ha sido la incorporación de los criterios SLiM-CRAB por parte del International Myeloma Working Group (IMWG), los cuales permiten diagnosticar mieloma activo antes de que aparezca daño orgánico manifiesto². Estos biomarcadores (≥60 % de células plasmáticas clonales en médula ósea, ratio FLC ≥100, y ≥1 lesión focal ≥5 mm en MRI) anticipan con alta certeza la progresión de entidades premalignas, y su inclusión ha permitido una intervención terapéutica más rápida y precoz.

En este sentido, las cadenas ligeras libres (FLC) y su ratio se han convertido en un marcador indispensable, especialmente en casos de mieloma no secretor u oligosecretor³. La medición de FLC séricas es además un criterio diagnóstico SLiM, pero debe interpretarse cuidadosamente en pacientes con insuficiencia renal o estados inflamatorios, donde su concentración puede estar elevada de forma inespecífica. Así, el laboratorio debe evaluar en conjunto los niveles absolutos y la relación κ/λ, tomando en cuenta el contexto clínico.

La citometría de flujo multiparamétrica de nueva generación (Next Generation Flow, NGF) ha demostrado ser una herramienta de altísima sensibilidad para la detección de MRD, con umbrales de detección de hasta 10⁻⁵ ⁷. Su aplicación está ampliamente validada por el IMWG como criterio de respuesta completa. En combinación con la secuenciación de nueva generación (NGS), ambas técnicas permiten la estratificación de pacientes en función de la persistencia de enfermedad subclínica, lo cual tiene un valor pronóstico superior al de la respuesta bioquímica tradicional¹⁶.

En el plano genético, el estudio por FISH de células plasmáticas CD138+ sigue siendo la técnica de referencia para la identificación de alteraciones citogenéticas de mal pronóstico como t(4;14), t(14;16), del(17p) y ganancia 1q⁸. Estas alteraciones están integradas en el sistema R-ISS revisado, junto con marcadores bioquímicos como la β2-microglobulina, albúmina y LDH, y son clave para decidir la terapia y evaluar elegibilidad para trasplante.

No obstante, el seguimiento a través de biopsias óseas repetidas plantea limitaciones éticas y clínicas. En este contexto, tecnologías como la espectrometría de masas (MALDI-TOF y LC-MS/MS) se posicionan como una alternativa prometedora para detectar proteína monoclonal con mayor sensibilidad y especificidad que la inmunofijación convencional⁹. Estudios recientes demuestran que la MRD negativa por espectrometría en sangre periférica predice supervivencia prolongada, incluso sin necesidad de procedimientos invasivos¹⁰.

La cuantificación sérica del antígeno BCMA en su forma soluble (sBCMA) representa otro avance crucial. Este biomarcador ha demostrado correlacionarse estrechamente con la carga tumoral, y es especialmente útil en pacientes con mieloma no secretor, así como para monitorizar respuesta temprana al tratamiento, con cambios significativos observables incluso tras el primer ciclo¹². Su independencia de la función renal lo convierte en una herramienta más confiable que las FLC en ciertos pacientes.

Con la llegada de terapias dirigidas como los anticuerpos anti-BCMA y los CAR-T, el laboratorio debe adaptarse a nuevos retos. Por ejemplo, terapias como el daratumumab pueden interferir con la inmunofijación sérica, produciendo falsas bandas monoclonales¹¹. En estos casos, se han desarrollado técnicas específicas de inmunofijación modificada (DiraFix) y el uso de espectrometría de masas ha demostrado ser efectivo para distinguir anticuerpos terapéuticos de paraproteínas endógenas.

Por otro lado, se ha propuesto el concepto de “gammapatía monoclonal de significado clínico”, que incluye entidades como la amiloidosis AL y la nefropatía por inmunoglobulina monoclonal¹⁷. En estos casos, la detección precoz de paraproteínas por espectrometría y el uso de biomarcadores como sBCMA podrían evitar el progreso hacia daño orgánico irreversible¹⁸.

La integración de estos métodos avanzados permite una aproximación más completa al paciente con MM. Desde el punto de vista práctico, se recomienda un protocolo de laboratorio que incluya: electroforesis sérica, inmunofijación, FLC, β2-microglobulina, estudio citogenético por FISH, citometría de flujo para MRD, y, cuando sea posible, espectrometría de masas y sBCMA. La incorporación de técnicas avanzadas no debe reemplazar, sino complementar las pruebas tradicionales, optimizando su interpretación y reduciendo el riesgo de error clínico.

Finalmente, la educación continua del personal de laboratorio y la colaboración multidisciplinaria entre hematólogos, inmunólogos y bioquímicos clínicos son esenciales para asegurar una interpretación adecuada de los resultados, especialmente frente a las nuevas terapias que implican interacciones complejas con los métodos analíticos.

En conclusión, el laboratorio clínico en el mieloma múltiple se ha convertido en una pieza clave del manejo integral del paciente. La combinación de herramientas clásicas con tecnologías de alta sensibilidad como la espectrometría de masas, el sBCMA y la citometría de nueva generación permite alcanzar una medicina verdaderamente personalizada. El futuro apunta hacia modelos analíticos más sensibles, menos invasivos y más predictivos, que permitirán mejorar la calidad de vida y la supervivencia de los pacientes con mieloma múltiple.

BIBLIOGRAFÍA

1. Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Palumbo A, et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol. 2014;15(12):e538-e548.
2. Rajkumar SV. Multiple myeloma: 2022 update on diagnosis, risk stratification, and management. American journal of hematology 2022;97:1086-1107.
3. Dispenzieri A, Kyle RA, Merlini G, et al. International Myeloma Working Group guidelines for serum-free light chain analysis in multiple myeloma and related disorders. Leukemia. 2009;23(2):215–224.
4. Isola I, Moreno DF, Moga E, Mena MP, Tovar N, Rodríguez-Lobato LG, Oliver-Caldés A, Salgado MC, Brasó-Maristany F, Yagüe J, Cibeira MT, Prat A, Rosiñol L, Bladé J, Fernández de Larrea C. Immunoparesis defined by heavy/light chain pair suppression in smoldering multiple myeloma shows initial isotype specificity and involves other isotypes in advanced disease. Ann Hematol 2021;100:2997-3005.
5. Mateos MV, Kumar S, Dimopoulos MA, González-Calle V, Kastritis E, Hajek R, San- Miguel J. International Myeloma Working Group risk stratification model for smoldering multiple myeloma (SMM). Blood cancer journal 2020;10:1-11.
6. Durie BGM. Concise review of the disease and treatment options. International Myeloma Foundation. 2018.
7. Flores-Montero J, Sanoja-Flores L, Paiva B, et al. Next Generation Flow for highly sensitive and standardized detection of minimal residual disease in multiple myeloma. Leukemia. 2017;31(10):2094–2103.
8. Avet-Loiseau H, Attal M, Moreau P. Genetic abnormalities in multiple myeloma: prognosis and therapeutic implications. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2007: 311–316.
9. Mills JR, Kohlhagen MC, Dasari S, et al. Mass spectrometry for the clinical diagnosis and monitoring of multiple myeloma. Clin Chem. 2016;62(10):1288–1296.
10. Murray DL. Bringing mass spectrometry into the care of patients with multiple myeloma. Int J Hematol. 2022 Jun;115(6):790-798.
11. Millar M, Kotecha R, Patel S, et al. Detection of therapeutic monoclonal antibodies by serum protein electrophoresis and immunofixation electrophoresis: strategies to mitigate interference. Br J Haematol. 2018;180(4):582–585.
12. Cho SF, Lin L, Xing L, et al. BCMA-targeting therapy: driving a new era of immunotherapy in multiple myeloma. Blood Cancer J. 2020;10(8):84.
13. Martino M, Canale FA, Alati C, Vincelli ID, Moscato T, Porto G, Cerchione C. CART-cell therapy: recent advances and new evidence in multiple myeloma. Cancers 2021;13:2639.
14. Kumar S, Paiva B, Anderson KC, et al. International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma. Lancet Oncol. 2016;17(8):e328–e346.
15. Peixoto R, Catarino TA, Barros AS, et al. Metabolomic profiling of monoclonal gammopathies reveals potential biomarkers for multiple myeloma progression. Metabolomics. 2019;15(11):149.
16. Paiva B, Puig N, Cedena MT, et al. Measurable residual disease by next-generation flow cytometry in multiple myeloma. J Clin Oncol. 2020;38(8):784–792.
17. Leung N, Bridoux F, Hutchison CA, et al. Monoclonal gammopathy of renal significance: when MGUS is no longer undetermined or insignificant. Blood. 2012;120(22):4292–4295.
18. Fermand JP, Bridoux F, Dispenzieri A, et al. Monoclonal gammopathy of clinical significance: a novel concept with therapeutic implications. Blood. 2018;132(14):1479–1485.