Tratamiento del carcinoma in situ (CIS) en el tracto urinario superior

AUTORES

1. Miguel García-Foncillas Jiménez. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. España.
2. Jaime Monllau Espuis. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. España.
3. Elena Cirac Amorós. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. España.
4. Amaia Arrizabalaga Solano. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. España.
5. Elena Sánchez Izquierdo. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. España.
6. Enrique Ramos Laguna. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. España.
7. Clara Camprubí Polo. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. España.

RESUMEN

El carcinoma urotelial del tracto urinario superior (CUTS) es una neoplasia poco frecuente, pero clínicamente relevante por su diagnóstico complejo y su tendencia a presentarse en estadios avanzados. Dentro de este grupo, el carcinoma in situ (CIS) del tracto urinario superior constituye una entidad rara, habitualmente de alto grado, que puede aparecer de forma primaria o concomitante con tumores vesicales. Su identificación supone un reto. El diagnóstico se basa principalmente en la combinación de citología urinaria, tomografía computarizada urográfica, cistoscopia y ureteroscopia diagnóstica con toma de muestras, siendo frecuente que el CIS se sospeche por citologías persistentemente positivas sin hallazgos evidentes.

En cuanto al tratamiento, la nefroureterectomía radical continúa siendo el estándar en enfermedad de alto riesgo; sin embargo, en pacientes seleccionados puede considerarse la preservación renal mediante terapias conservadoras. La instilación endoluminal de BCG en el tracto urinario superior se presenta como una alternativa válida en escenarios específicos, con tasas de respuesta inicial variables y necesidad de seguimiento estricto por el riesgo de recurrencia y progresión. Finalmente, se enfatiza la importancia de un control estrecho a largo plazo, orientado a detectar recurrencias uroteliales y progresión de la enfermedad.

PALABRAS CLAVE

Carcinoma in situ, tracto urinario superior, carcinoma urotelial, BCG endoluminal, nefroureterectomía radical, ureteroscopia.

ABSTRACT

Upper tract urothelial carcinoma (UTUC) is an uncommon but clinically significant malignancy, mainly due to its diagnostic complexity and its tendency to present at advanced stages. Within this spectrum, upper urinary tract carcinoma in situ (UT-CIS) represents a rare entity, typically high-grade, which may occur as a primary lesion or concomitantly with bladder cancer. Its diagnosis remains challenging. Diagnosis relies on a combination of urinary cytology, computed tomography urography, cystoscopy, and diagnostic ureteroscopy with biopsy, and it is frequently suspected in patients with persistent positive cytology in the absence of visible lesions.

Regarding treatment, radical nephroureterectomy remains the standard approach for high-risk localized disease. However, kidney-sparing strategies may be considered in carefully selected patients. Endoluminal bacillus Calmette–Guérin (BCG) instillation has emerged as a potential conservative alternative in specific scenarios, showing variable complete response rates and requiring strict follow-up due to the risk of recurrence and progression. Finally, long-term surveillance is essential to detect urothelial recurrence and disease progression.

KEY WORDS

Carcinoma in situ, upper urinary tract, urothelial carcinoma, endoluminal BCG, radical nephroureterectomy, ureteroscopy.

DESARROLLO DEL TEMA

El carcinoma urotelial (CU) es la segunda neoplasia urológica más frecuente y la sexta más común de todos los tumores en los países desarrollados. Esta patología localizarse en el tracto urinario inferior (vejiga y uretra) y/o en el superior (cavidades pielocaliciales y uréter). El carcinoma urotelial del tracto superior (CUTS) representa solo entre el 5 y el 10% de los casos de CU, con una incidencia anual estimada en los países occidentales de casi dos casos por cada 100.000 habitantes¹. Respecto al carcinoma in situ (CIS), es una enfermedad poco frecuente (<3%)³. Se ha reportado la presencia de CIS en el tracto urinario (CIS-TU) de forma concomitante en 11-36% de los pacientes con CUTS y se sabe que el CIS primario es menos frecuente que el CIS-TU concomitante³.

Su incidencia ha aumentado en las últimas décadas, principalmente por la mejora en los métodos diagnósticos actuales. La incidencia máxima del CUTS se observa en el grupo de 70 a 90 años, y es el doble de frecuente en hombres. Aproximadamente dos tercios de los pacientes tienen enfermedad músculo-invasivo en el momento del diagnóstico, en comparación con el 15-25% de los pacientes diagnosticados con carcinoma vesical de novo. Aproximadamente el 9% de los pacientes presentan metástasis en el momento del diagnóstico¹.

El cáncer de vejiga concomitante está presente en el 17% de los casos de CUTS¹. La prevalencia de CUTS varía entre el 7,5% y el 25% en pacientes con cáncer de vejiga no músculo-invasivo de alto riesgo tratados con BCG intravesical y entre el 3-5% en pacientes con cáncer de vejiga músculo invasivo tratado con cistectomía radical³.

La recurrencia, tras el tratamiento del CUTS, ocurre en el 29% de los casos, dependiendo de las características específicas del paciente. En el tracto urinario superior contralateral es del 2,5%⁸.

De forma similar al cáncer de vejiga, la morfología puede ser papilar, sésil o plana (como en el caso del CIS)³. A pesar de dicha similitud histológica con el cáncer vesical, las capas musculares más delgadas de la pelvis renal y el uréter permiten una afectación más temprana de la capa muscular¹. Otras diferencias que se han identificado son que el CIS vesical progresa hasta en el 50% de los pacientes sin tratamiento y, por su parte, la tasa de progresión del CIS-TU es de un 5-10%².

Síntomas:

Los tumores del tracto urinario están asociados con síntomas comunes como hematuria (incidencia de 56-98%), disuria, dolor en el flanco, relacionado normalmente con enfermedad localizada. El dolor en el flanco, debido a la obstrucción por coágulos o tejidos tumoral puede representar el 20-32% de los casos⁶.

La presencia de síntomas preoperatorios en el momento del diagnóstico se asocia con un peor pronóstico¹³.

Técnicas diagnósticas:

El diagnóstico del CIS aislado en el tracto urinario superior supone un reto debido a la dificultad de evaluar el urotelio del tracto urinario superior con adecuadas muestras de tejido². En muchas ocasiones se trata de un diagnóstico de exclusión dentro del contexto de persistentes citologías positivas junto con ausencias de hallazgos mediante las pruebas de imagen o ureteroscopia (URS) y presencia de biopsias negativas de vejiga y uretra prostática^14,25.

En cuanto al arsenal diagnóstico disponemos de:

• Citología: una citología positiva suele indicar la presencia de carcinoma urotelial. La mayoría de los casos suelen ser de la superficie vesical; sin embargo, pueden darse localizaciones extravesicales, incluyendo las del tracto urinario superior y uretra prostática^14,25.
• TC: presenta la mayor precisión diagnóstica. Los estudios demuestran una sensibilidad agrupada del 92% (IC: 0.85-0.96) y una especificidad del 95% (IC: 0.88-0.98)^15,16.
• Urografía por RM: pacientes que NO pueden someterse a TC por el uso de radiación o el uso de medios de contraste yodados. Su sensibilidad para tumores de <2cm es del 75% tras la administración del contraste¹⁷.
• PET-TC: gran utilidad en la detección de metástasis ganglionares con una sensibilidad del 82% y una especificidad del 84%¹⁸.
• Cistoscopia: parte integral en la evaluación diagnóstico del CUTS para descartar cáncer de vejiga conconmitante^1,3.
• Ureteroscopia diagnóstica: confirma el diagnóstico gracias a la visualización y a la biopsia de las lesiones sospechosas. Permite estimar presencia, aspecto, multifocalidad y tamaño del tumor. Permiten determinar el grado tumoral en más del 90% de los casos, con una baja tasa de falsos negativos, independientemente del tamaño de la muestra ⁽⁵⁾. En un metananálisis que comparó la realización de URS frente a no realizarla antes de la NUR, encontraron un aumento del riesgo de recurrencia intravesical en los pacientes sometidos a URS. Además, realizar una biopsia durante la URS también se identificó como un factor de riesgo para recurrencia intravesical. La realización de URS + biopsia aumentó significativamente el riesgo de recurrencia intravesical posterior, aunque sin impacto en las recurrencias fuera del tracto urinario ni en la supervivencia global¹².
• Pruebas moleculares: debe utilizarse para analizar alteraciones en FGFR2/3 en el contexto metastásico^1,3.

Estratificación del riesgo:

El principal factor pronóstico en el carcinoma urotelial del tracto superior es el estadio patológico tumoral. Las tasas de supervivencia en enfermedad de alto riesgo tras el tratamiento con nefroureterectomías radicales a 5 años son:

• • 86% para T1N0.
  • 77% para T2N0.
  • 63% para T3N0.
  • 39% para T4N0 o cualquier T con N1-2¹³.

Las tasas de progresión del CIS-TU es del 5% con terapia tópica y la supervivencia específica a 5 años es del 95%².

Otros factores de riesgo a tener en cuenta en el CTUS son:

• Grado histológico: el grado histológico es uno de los marcadores indirectos más importantes del estadio patológico en el CUTS. Los tumores de alto grado tienen una probabilidad significativamente mayor de metástasis y son un predictor independiente de CSS y de supervivencia libre de recurrencia tras NUR.
• Subtipos histológicos.
• Invasión local en TC.
• Multifocalidad.
• Hidroureteronefrosis.
• Tamaño tumoral.
• Recurrencia vesical¹³.

Se identificó predictores significativos de recurrencia vesical tras la NUR^8,19. Se propusieron tres categorías de predictores de mayor riesgo de recurrencia vesical:

• Factores específicos del paciente:
  • Sexo masculino.
  • Antecedentes de cáncer de vejiga.
  • Tabaquismo.
  • Enfermedad renal crónica preoperatoria⁸.
• Factores específicos del tumor:
  • Citología urinaria preoperatoria positiva.
  • Grado tumoral.
  • Localización ureteral.
  • Multifocalidad.
  • Diámetro tumoral.
  • Estadio pT invasivo.
  • Necrosis tumoral¹⁴.
• Factores relacionados con el tratamiento:
  • Abordaje laparoscópico²³.
  • Resección extravescial del manguito vesical^1,24.
  • Márgenes quirúrgicos positivos¹³.

Tratamiento:

Todos los casos con sospecha de UTUC en base a radiología, cistoscopia y citología urinaria deben discutirse en un equipo multidisciplinario antes de realizar una URS e iniciar tratamiento. La enfermedad de alto riesgo incluye a pacientes con cáncer de alto grado histológico en la biopsia o citología (como en el caso de CIS-TS), o con otras perspectivas clínicas asociadas a cáncer invasivo localmente avanzado¹.

El tratamiento del CIS aislado en el tracto urinario superior no está bien establecido². La nefrouretectomía radical (NUR) con excisión del manguito vesical y disección de ganglios linfáticos se considera el tratamiento estándar para aquellos pacientes con anormalidades en la citología unilateral del tracto urinario superior¹.

La mayoría de los expertos no eligen la intervención quirúrgica como tratamiento inicial con la ausencia de confirmación histológica o endoscópica por las limitaciones de la propia citología y la presencia de resultados falsos positivos junto con el alto riesgo de enfermedad bilateral en el futuro²⁵.

Las guías de la AUA (American Urology Asociation) apoyan la opción de terapia pelvicalicial con inducción de BCG durante 6 semanas en los pacientes con diagnóstico de CIS-TS, aunque su papel es discutido ⁽³⁾. La mayor evidencia en el uso de la BCG es a través de un tubo de nefrostomía como tratamiento primario del CIS, donde existe una mayor experiencia de respuestas favorables^6,10. Sin embargo, consideran la nefroureterectomía sí que está indicada en aquellos pacientes con confirmación endoscópica en los que se ve enfermedad con afectación más allá de la mucosa¹.

Por otra parte, las guías europeas de urología del año 2025 refieren lo siguiente:

• Enfermedad de bajo riesgo:
  • Cirugía conservadora renal: reduce la morbilidad asociada a la nefroureterectomía radical sin comprometer los resultados oncológicos¹.
  • URS + ablación tumoral: debe considerarse en pacientes con UTUC de bajo riesgo. Para ello el paciente debe comprometerse a realizar una segunda URS temprana (<8 semanas), un programa de seguimiento estricto y la necesidad de resección o destrucción tumoral completa^21,22.
  • Manejo percutáneo: indicado en UTUC de bajo riesgo localizados en la pelvis renal.
  • Resección ureteral¹.
  • Instilaciones adyuvantes: en el tracto urinario superior se han investigado instilaciones de BCG o mitomicina C la tras erradicación completa del tumor en pacientes tratados de forma conservadora por CIS. Se puede administrar de forma anterógrada (nefrostomía percutánea) o retrógrada (a través de catéter ureteral de punta abierta). Previo a su administración se requiere un nefroureterograma para: descartar obstrucción o fuga ureteral, confirmar ausencia de infección, asegurar baja presión en el sistema y evitar reflujo pielovenoso. Existe la posibilidad de utilizar otros agentes intraluminales como mitomicina C, epirrubicina y tiotepa, sin embargo, ningún estudio ha demostrado superioridad frente a BCG^6,9.
• Enfermedad localizada de alto riesgo:
  • Nefroureterectomía radical (NUR): el enfoque abierto siempre se ha considerado el estándar para la NUR. Tanto el abordaje laparoscópico como el robótico son alternativas efectivas para UTUC de alto riesgo, proporcionando beneficios perioperatorios (menor riesgo de complicaciones o estancias hospitalarias más cortas, sin embargo, se asocia a un mayor riesgo de recurrencia intravesical tras NUR robótica)²³.
  • Disección de los ganglios linfáticos: no existe evidencia de alto nivel que respalde el uso de linfadenectomía en tumores del tracto urinario superior. Debe ofrecerse a todos los pacientes con enfermedad de alto riesgo programados para NUR, especialmente dado el bajo riesgo de complicaciones postoperatorias mayores.
  • Cirugía de preservación de riñón: debe considerarse en pacientes seleccionados (insuficiencia renal grave, riñón único, tumores bilaterales, pacientes de alto riesgo quirúrgico):
    • Ureterectomía distal seguida de ureteroneocistostomía para UTUC de alto riesgo localizado únicamente en el uréter distal. Solo debe usarse en casos altamente seleccionados en los que los beneficios puedan superar los riesgos potenciales.
    • URS/ureterectomía segmentaria: paciente con UTUS de alto riesgo, pero con enfermedad de bajo grado y sin características infiltrativas en la imagen, el tamaño tumoral, la multifocalidad o la hidronefrosis¹.

Seguimiento:

Los objetivos del seguimiento después del tratamiento del UTUC son satisfacer las necesidades de rehabilitación del paciente y detectar tumores recurrentes o nuevos primarios dentro del urotelio, así como metástasis regionales y/o a distancia.

Los esquemas de vigilancia se basan en urografía por TC, cistoscopia y citología urinaria^1,15,16.

Aunque la NUR sigue siendo el tratamiento de referencia para el CIS-TS, la terapia con BCG se ha utilizado ampliamente tanto en casos electivos como imperativos, obteniendo una tasa inicial de respuesta entre el 63-100%, considerando su uso casi completamente seguro^9,10.

Existen estudios que han comparado la eficacia del tratamiento considerado estándar (NUR) y la terapia con BCG, para observar si puede ser una alternativa real⁹. Uno de ellos realizado por la Fundación Puigvert reveló que no existieron diferencias estadísticamente significativas en supervivencia cáncer-específica, tiempo libre de recurrencia, tiempo libre de progresión y supervivencia global. Concluyendo que la BCG podría ser la primera opción en paciente con CIS-TS. Para ello analizaron un total de 29 unidades renales, en las que 17 de ellas recibieron tratamiento con BCG, con una respuesta completa en 10 casos (58,8%) y recurrencia en los 7 restantes (41,2%), siendo la NUR de rescate tras el tratamiento con BCG efectiva en 4 de 5 paciente. Por otra parte, 8 pacientes obtuvieron una respuesta completa inicial con NUR de entrada, desarrollando 4 de ellos recurrencia contralateral durante el seguimiento⁹.

Otros estudios que también han intentado analizar si existen diferencias entre ambos tratamientos concuerdan en sus resultados. Redrow et al. analizaron los resultados de 10 series de UT-CIS tratados con BCG, incluyendo 139 unidades renales. Con un seguimiento mediano entre 13,5 y 58 meses, la tasa de respuesta al BCG fue de 64%-100% y la tasa de recurrencia 8-50%. Otros autores han comparado BCG vs RNU en pacientes con UT-CIS: en un estudio retrospectivo, Horiguchi et al. trataron 20 pacientes con RNU y 38 con BCG. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la CSS a los 5 años (RNU 100% vs BCG 89%, p=0,39). Por su parte, Kojima et al. Encontraron resultados similares (CSS: RNU 80% vs BCG 91%, p=0,62) en pacientes tratados con RNU y BCG (n=17; 6 RNU, 11 BCG)⁹.

Los métodos de instilación d BCG incluyeron las tres técnicas descritas en la literatura (catéter simple J, doble J y nefrostomía). Algunos estudios compararon las complicaciones y los resultados oncológicos entre las distintas técnicas y encontraron resultados similares y aunque el doble J fue el enfoque más frecuente, el uso de nefrostomía parece otorgar los mayores beneficios⁶.

Respecto a las conclusiones todos concuerdan también en que el seguimiento tras BCG debe ser estricto, ya que algunas lesiones planas son indetectables en la tomografía hasta que progresan a un engrosamiento del TUS, y en esos casos el estadio suele ser avanzado. Por lo tanto, los resultados encontrados en los diversos estudios apoyan el uso de instilaciones de BCG para CIS-TS en pacientes no aptos o que no deseen someterse a NUR, siempre y cuando acepten un seguimiento estricto posterior^1,15.

Los resultados son alentadores; sin embargo, las recurrencias con posible progresión de la enfermedad hacen ser cautelosos respecto a una curación a largo plazo. Las complicaciones más comunes por la instilación de BCG son la sepsis bacteriana y el desarrollo de estenosis. Para minimizar infecciones, los pacientes deben ser evaluados de forma activa por el riesgo de infecciones previamente al tratamiento y el uso de sistema de baja presión en la administración de la BCG⁶.

Más allá de evaluar y comparar la NUR frente a BCG, existen otros estudios que plantean otras terapias intraluminales que puedan ser una alternativa frente a BCG. Un reciente estudió evaluó la posibilidad de utilizar la combinación de Docetaxel y Gemcitabina en paciente con CIS-TS. Dado el éxito creciente en el tratamiento del CU del tracto urinario inferior, se ha llevado a cabo dicho estudio en el que se comenzó a usar Gem/Doce como tratamiento para CUTS clínicamente no invasivo. Encontraron que las tasas de supervivencia libre de recurrencia fueron similares, independientemente de si fueron tratadas con BCG o con Gem/Doce, y que no hubo diferencias significativas en la toxicidad del tratamiento. La cohorte de este estudio respondió de la siguiente forma: los pacientes tratados con BCG endoluminal tuvieron una tasa de respuesta completa del 76% y una tasa de progresión estimada del 12% a los 2 años, tasas similares a las del grupo de Gem/Doce⁹.

Finalmente vieron que las estimaciones a 2 años para supervivencia libre de progresión, supervivencia cáncer-específica y supervivencia global fueron de:

• 88% en SLP para BCG y de 92% en el grupo de Gem/Doce.
• 93% en SCE para BCG y de 92% en el grupo de Gem/Doce.
• 93% en SG para BCG y de 88% en el grupo de Gem/Doce.

No se observaron, por tanto, diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos de tratamiento para ninguno de los desenlaces de supervivencia⁹.

CONCLUSIONES

• La nefroureterectomía se puede considerar a día de hoy como el tratamiento estándar teniendo en cuenta el contexto del paciente.
• Se debe ofrecer la posibilidad de tratamientos de conservación renal a los pacientes.
• Existen resultados contradictorios para el uso de BCG como tratamiento inicial del CIS en el tracto urinario superior.
• Los estudios que muestran resultados favorables en su uso cuentan con un tamaño muestral reducido y aportan amplios rangos en la eficacia del tratamiento.
• Se debe asegurar un seguimiento muy estricto en los pacientes que elijan BCG como tratamiento inicial por la posibilidad de recurrencia extra e intravesical.
• Existen nuevas alternativas de tratamiento a la BCG, que pueden aportar resultados similare, aún con falta de evidencia sólida.

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