Discapacidad intelectual autosómica recesiva asociada a FMN2 Por una nueva variante truncante en homocigosis: a propósito de un caso

AUTORES

1. Juan Pelegrín Sánchez Marín. Servicio de Bioquímica Clínica, Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
2. Tania Felipa Benitez Gareca. Servicio de Bioquímica Clínica, Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
3. Estrella Gutiérrez Romero. Servicio de Bioquímica Clínica, Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
4. Naiara Romero Sánchez. Servicio de Bioquímica Clínica, Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
5. Nuria Padilla Apuntate. Servicio de Bioquímica Clínica, Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.

RESUMEN

La discapacidad intelectual constituye un grupo clínica y genéticamente heterogéneo de trastornos del neurodesarrollo. Entre sus causas infrecuentes se encuentra el trastorno del desarrollo intelectual autosómico recesivo 47, asociado a variantes bialélicas con pérdida de función en FMN2, gen que codifica la formina 2, una proteína reguladora del citoesqueleto de actina implicada en el desarrollo neuronal y la plasticidad sináptica.

Presentamos el caso de un varón de 10 años y 10 meses, hijo de progenitores consanguíneos, con retraso global del desarrollo y discapacidad intelectual moderada-grave. La adquisición de la marcha autónoma se produjo entre los 2 y 3 años y el lenguaje expresivo permaneció profundamente afectado: a los 4 años y 8 meses pronunciaba aproximadamente tres palabras y, a los 10 años, su lenguaje continuaba limitado a 4-5 palabras aisladas, sin combinaciones de dos palabras y con comunicación predominantemente gestual. Presentaba dependencia parcial para diversas actividades básicas de la vida diaria. No mostraba rasgos dismórficos, microcefalia, alteraciones neurológicas focales ni antecedentes de epilepsia. El estudio auditivo había sido normal y un array-CGH realizado previamente no mostró alteraciones patogénicas.

El estudio mediante secuenciación del exoma identificó en homocigosis la variante FMN2 NM_020066.5:c.2637del, p.(Pro880LeufsTer7), que produce un cambio del marco de lectura y un codón de terminación prematuro. La variante no había sido descrita previamente en ClinVar y fue clasificada como probablemente patogénica de acuerdo con los criterios ACMG/AMP. El estudio familiar confirmó que ambos progenitores eran portadores heterocigotos.

El fenotipo del paciente presenta una estrecha concordancia con los escasos casos descritos de discapacidad intelectual autosómica recesiva asociada a FMN2, particularmente por la marcada afectación del lenguaje, el retraso del desarrollo motor y la ausencia de un fenotipo dismórfico reconocible. Este caso amplía el espectro mutacional conocido de FMN2 y aporta evidencia adicional sobre su asociación con discapacidad intelectual no sindrómica autosómica recesiva.

PALABRAS CLAVE

Discapacidad intelectual, FMN2, trastorno del neurodesarrollo, consanguinidad, exoma, variante truncante, herencia autosómica recesiva.

ABSTRACT

Intellectual disability comprises a clinically and genetically heterogeneous group of neurodevelopmental disorders. A rare cause is autosomal recessive intellectual developmental disorder 47, associated with biallelic loss-of-function variants in FMN2, which encodes Formin 2, an actin cytoskeleton-regulating protein involved in neuronal development and synaptic plasticity.

We report a 10-year-10-month-old boy born to consanguineous parents with global developmental delay and moderate-to-severe intellectual disability. Independent walking was achieved between 2 and 3 years of age, whereas expressive language was disproportionately impaired. At 4 years and 8 months he used approximately three words and, at 10 years of age, expressive language remained limited to 4-5 isolated words without two-word combinations, with communication relying predominantly on gestures. He was partially dependent for several activities of daily living. No dysmorphic features, microcephaly, focal neurological abnormalities or history of epilepsy were present. Previous hearing assessment was normal and chromosomal microarray analysis had revealed no pathogenic abnormalities.

Exome sequencing identified the homozygous FMN2 variant NM_020066.5:c.2637del, p.(Pro880LeufsTer7), resulting in a frameshift and premature termination codon. The variant had not previously been reported in ClinVar and was classified as likely pathogenic according to ACMG/AMP criteria. Familial segregation analysis confirmed that both parents were heterozygous carriers.

The patient’s phenotype closely resembles the limited number of previously reported individuals with autosomal recessive FMN2-related intellectual disability, particularly regarding severe speech impairment, developmental delay and the absence of a recognizable dysmorphic phenotype. This case expands the mutational spectrum of FMN2 and provides additional evidence supporting its association with autosomal recessive nonsyndromic intellectual disability.

KEY WORDS

Intellectual disability, FMN2, neurodevelopmental disorder, consanguinity, exome sequencing, truncating variant, autosomal recessive inheritance.

INTRODUCCIÓN

La discapacidad intelectual (DI) constituye un trastorno del neurodesarrollo caracterizado por limitaciones significativas del funcionamiento intelectual y de la conducta adaptativa, con inicio durante el periodo del desarrollo. Presenta una elevada heterogeneidad etiológica y genética y, en un porcentaje considerable de pacientes, especialmente en aquellos sin un síndrome clínicamente reconocible, el diagnóstico etiológico puede demorarse durante años.

Las formas autosómicas recesivas adquieren especial relevancia en familias con consanguinidad. Dentro de este grupo se encuentra el trastorno del desarrollo intelectual autosómico recesivo 47 (OMIM #616193), asociado a variantes bialélicas en FMN2. La asociación se describió inicialmente en 2014 en dos familias consanguíneas procedentes de Egipto y Pakistán, en las que cinco individuos afectados presentaban variantes truncantes homocigotas en FMN2 y un fenotipo caracterizado fundamentalmente por discapacidad intelectual, retraso del lenguaje y, en algunos pacientes, retraso motor, hipotonía o crisis epilépticas¹.

FMN2, localizado en 1q43, codifica la formina 2, miembro de una familia de proteínas reguladoras de la nucleación y polimerización de los filamentos de actina. La proteína se expresa de manera relevante en el sistema nervioso y participa en procesos fundamentales para el desarrollo neuronal. Estudios experimentales han demostrado su localización en las dendritas y su implicación en la densidad de espinas dendríticas, el desarrollo de conos de crecimiento y el guiado axonal^1-3.

El número de pacientes con variantes bialélicas claramente causales descritos en la literatura continúa siendo reducido. En 2021 se comunicó un nuevo paciente con discapacidad intelectual no sindrómica portador de una variante nonsense homocigota en FMN2, ampliándose el espectro alélico de esta entidad⁴.

Presentamos un paciente con discapacidad intelectual moderada-grave y afectación muy marcada del lenguaje en el que el estudio mediante exoma permitió identificar una nueva variante truncante homocigota en FMN2, con segregación familiar compatible con herencia autosómica recesiva.

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Varón de 10 años y 10 meses, originario de Marruecos y residente en España desde los 3 años, remitido para valoración por trastorno del neurodesarrollo y discapacidad intelectual. Se encontraba escolarizado en un aula de educación especial.

Era el segundo de cuatro hermanos. Sus hermanas de 13 y 7 años y un hermano de 18 meses se encontraban sanos. Ambos progenitores eran sanos, de origen marroquí, y existía consanguinidad familiar conocida. No se referían antecedentes familiares de discapacidad intelectual, epilepsia, abortos recurrentes ni muerte súbita de origen cardiaco.

El embarazo transcurrió en Marruecos y, según la información proporcionada por la familia, fue controlado y sin incidencias relevantes. El parto tuvo lugar a término mediante cesárea en el contexto de sangrado materno. No constaban peso, perímetro cefálico ni puntuación de Apgar al nacimiento, aunque no se referían necesidad de reanimación ni complicaciones durante el periodo neonatal inmediato.

Desde los primeros años se objetivó retraso del desarrollo. La sedestación se adquirió aproximadamente al año de vida. En diferentes valoraciones clínicas la adquisición de la marcha autónoma se situaba entre los 2 y 3 años. El control de esfínteres diurno se consiguió alrededor de los 3 años.

La afectación del lenguaje fue especialmente marcada. A los 4 años y 8 meses pronunciaba únicamente unas tres palabras en árabe —“mamá”, “papá” y “agua”—, aunque la familia refería una comprensión considerablemente superior a su capacidad expresiva. Había recibido atención temprana desde los 4 años.

A los 10 años y 10 meses comprendía instrucciones sencillas tanto en castellano como en árabe, aunque de forma variable, pero continuaba sin desarrollar un lenguaje propositivo. Emitía aproximadamente 4-5 palabras aisladas y no combinaba dos palabras, comunicando sus necesidades principalmente mediante gestos o conduciendo físicamente al adulto hacia aquello que deseaba.

Presentaba asimismo limitaciones de la conducta adaptativa. Era capaz de comer de manera autónoma utilizando cubiertos, quitarse la ropa y acudir solo al baño para orinar. Sin embargo, necesitaba ayuda para vestirse, para la higiene después de la deposición y para actividades como el cepillado dental o el lavado de manos.

Se encontraba escolarizado en un aula de educación especial. En una evaluación psicopedagógica previa mediante la escala Merrill-Palmer, realizada a una edad cronológica de 82 meses, se había estimado una edad de desarrollo equivalente a aproximadamente 45 meses, con una puntuación inferior a dos desviaciones estándar. No se consideró factible una evaluación mediante WISC-V debido a las limitaciones de colaboración. Clínicamente se consideró que presentaba una discapacidad intelectual de intensidad moderada-grave.

El estudio otorrinolaringológico realizado durante la infancia por sospecha inicial de hipoacusia no demostró alteraciones auditivas, con potenciales evocados auditivos de tronco cerebral normales. En la valoración oftalmológica realizada a los 5 años por sospecha de estrabismo divergente izquierdo no se objetivó estrabismo durante la exploración. Se encontraba asimismo en seguimiento rehabilitador por discreta dismetría de miembros inferiores.

A la exploración realizada a los 10 años y 10 meses presentaba un peso de 34,5 kg (p28; -0,6 DE), talla de 155,5 cm (p95; +1,74 DE), índice de masa corporal de 14,27 kg/m² (p9; -1,37 DE) y perímetro cefálico de 54 cm (p41; -0,23 DE). No presentaba rasgos dismórficos evidentes ni estigmas cutáneos.

El contacto era adecuado, aunque la comprensión y ejecución de instrucciones sencillas era variable. La exploración de pares craneales no mostró alteraciones. No presentaba temblor, dismetría, alteraciones del tono ni déficit de fuerza. Los reflejos osteotendinosos estaban conservados y simétricos, sin clonus. La marcha era estable, con apoyo talón-punta, y era capaz de caminar de puntillas, sobre los talones, a la pata coja y en tándem. En conjunto, la exploración neurológica fue normal. No había presentado crisis epilépticas.

Como parte del estudio etiológico se había realizado previamente un array-CGH, sin identificarse alteraciones clínicamente significativas.

Ante la persistencia de una discapacidad intelectual sin etiología establecida se realizó secuenciación masiva del exoma dirigida al estudio de trastornos del neurodesarrollo, incluyendo análisis bioinformático de variaciones en el número de copias. Se identificó en homocigosis la variante NM_020066.5:c.2637del, p.(Pro880LeufsTer7) en FMN2. La deleción de un nucleótido altera el marco de lectura a partir del residuo Pro880 y genera un codón de terminación prematuro siete aminoácidos después. La variante no había sido descrita previamente en ClinVar y fue clasificada como probablemente patogénica de acuerdo con los criterios ACMG/AMP PVS1 y PM2.

El estudio de segregación familiar confirmó la presencia de la variante en heterocigosis en ambos progenitores, estableciendo un patrón de herencia autosómico recesivo y confirmando el diagnóstico molecular de trastorno del desarrollo intelectual asociado a FMN2.

Adicionalmente se identificó una variante de significado incierto en heterocigosis en PIGO, NM_032634.4:c.1132C>T, p.(Leu378Phe). Dado que las alteraciones asociadas a PIGO presentan herencia autosómica recesiva y no se identificó una segunda variante potencialmente patogénica, este hallazgo no se consideró explicativo del fenotipo.

DISCUSIÓN

Las variantes bialélicas con pérdida de función en FMN2 constituyen una causa infrecuente de discapacidad intelectual autosómica recesiva. La primera evidencia convincente de esta asociación fue aportada por Law et al. en 2014 mediante el estudio de dos familias consanguíneas independientes con cinco individuos afectados. En ambas familias se identificaron variantes frameshift homocigotas que segregaban con la enfermedad según un modelo autosómico recesivo¹.

El fenotipo descrito en aquellas familias presenta una notable similitud con el de nuestro paciente. En la familia egipcia, los dos hermanos afectados presentaban discapacidad intelectual de intensidad moderada, con cocientes intelectuales entre 50 y 60, lenguaje limitado a frases de una o dos palabras y adquisición de la marcha alrededor de los 2 años. Ambos desarrollaron crisis parciales complejas alrededor de los 10 años y presentaban hipotonía. En la familia pakistaní existía mayor variabilidad: uno de los afectados desarrolló lenguaje en frases completas y mayor autonomía, mientras que los otros permanecieron limitados a palabras aisladas o combinaciones de dos o tres palabras y requirieron asistencia para las actividades básicas de la vida diaria. Ninguno presentaba rasgos dismórficos, microcefalia o alteraciones visuales significativas¹.

Nuestro paciente comparte precisamente los elementos más constantes de este fenotipo: discapacidad intelectual, retraso motor de aparición precoz, afectación particularmente intensa del lenguaje expresivo, dependencia parcial para las actividades de la vida diaria, perímetro cefálico normal, ausencia de rasgos dismórficos reconocibles y exploración neurológica esencialmente normal.

La evolución del lenguaje resulta especialmente llamativa. Entre los 4 años y 8 meses y los 10 años de edad, el repertorio expresivo pasó únicamente de unas tres a aproximadamente 4-5 palabras aisladas, sin alcanzar combinaciones de dos palabras. Esta evolución sugiere una afectación del lenguaje expresivo desproporcionadamente intensa y prolongada, concordante con varios de los pacientes inicialmente descritos con pérdida bialélica de función de FMN2¹.

La epilepsia, por el contrario, no parece constituir una manifestación obligada. Solo los dos pacientes de una de las familias originales desarrollaron crisis parciales complejas, mientras que los tres individuos de la segunda familia no presentaron epilepsia¹. Nuestro paciente tampoco había presentado crisis a los 10 años y 10 meses, lo que apoya la consideración de la epilepsia como una manifestación variable y no nuclear del trastorno.

Desde el punto de vista molecular, FMN2 codifica la formina 2, una proteína reguladora del citoesqueleto de actina. Las forminas intervienen en la nucleación y elongación de filamentos de actina y participan en diferentes procesos relacionados con la morfología, polaridad y migración celular. En el sistema nervioso, la dinámica del citoesqueleto de actina es esencial para el desarrollo axonal, la morfogénesis de las espinas dendríticas y la plasticidad sináptica.

Law et al. demostraron que FMN2 se localiza en estructuras puntiformes a lo largo de las dendritas y que los ratones deficientes en Fmn2 presentan una reducción aproximada del 32% en la densidad de espinas dendríticas hipocampales. Asimismo, las células neuronales derivadas de células pluripotentes inducidas de un paciente con una variante bialélica mostraron una reducción de la densidad de sinapsis excitadoras¹. Estos resultados proporcionan un mecanismo biológico plausible para la asociación entre la pérdida de función de FMN2 y el deterioro cognitivo.

Otros estudios experimentales han ampliado las funciones neuronales de esta proteína. Sahasrabudhe et al. demostraron que Fmn2 participa en la estabilización de las adhesiones de los filopodios del cono de crecimiento y en la generación de fuerzas de tracción necesarias para el crecimiento y guiado axonal; su disminución experimental altera la motilidad del cono de crecimiento y el recorrido de neuronas comisurales durante el desarrollo³. Asimismo, modelos murinos deficientes en Fmn2 han mostrado alteraciones de determinadas formas de aprendizaje y plasticidad neuronal⁵.

La variante identificada en nuestro paciente, c.2637del, p.(Pro880LeufsTer7), produce un cambio del marco de lectura con terminación prematura de la traducción. El mecanismo patogénico establecido para la discapacidad intelectual autosómica recesiva asociada a FMN2 es precisamente la pérdida de función. En la familia egipcia descrita por Law et al., la variante truncante c.1394dup ocasionaba ausencia detectable del transcrito y de la proteína completa en fibroblastos del paciente, compatible con degradación del ARN mensajero mediada por codones de terminación prematuros¹.

Existe, además, una interesante proximidad entre nuestra variante y una de las variantes fundacionales de la enfermedad. Tres individuos de la familia pakistaní descrita por Law et al. eran homocigotos para c.2515del, p.(Thr839ArgfsTer10), mientras que la alteración identificada en nuestro paciente se localiza sólo 122 nucleótidos más distalmente, c.2637del, p.(Pro880LeufsTer7), dentro del mismo exón. Ambas producen una truncación precoz de la proteína, muy anterior a su dominio funcional FH2 C-terminal, fundamental para la actividad reguladora de los filamentos de actina.

Posteriormente, Görükmez et al. describieron otro niño con discapacidad intelectual no sindrómica portador en homocigosis de una variante nonsense de FMN2, ampliando la evidencia de que diferentes variantes truncantes bialélicas pueden originar un fenotipo similar⁴. En este contexto, la identificación de p.(Pro880LeufsTer7), no descrita previamente en las bases de datos consultadas en el momento del estudio, amplía el reducido espectro de variantes causales publicado hasta la fecha.

La consanguinidad parental y la segregación familiar aportan coherencia adicional al hallazgo. Ambos progenitores, clínicamente sanos, eran portadores heterocigotos de la variante, mientras que el paciente la presentaba en homocigosis, en concordancia con el mecanismo autosómico recesivo previamente descrito. Este resultado permite además proporcionar un asesoramiento genético específico a la familia, con un riesgo de recurrencia del 25% para cada nueva gestación.

El hallazgo de una variante de significado incierto heterocigota en PIGO no modifica esta interpretación. Las variantes bialélicas patogénicas de PIGO se asocian a un trastorno autosómico recesivo caracterizado habitualmente por un fenotipo neurodesarrollativo más complejo. La ausencia de una segunda variante relevante y la elevada concordancia entre el fenotipo del paciente y la pérdida bialélica de función de FMN2 hacen improbable que este hallazgo contribuya de manera principal a la presentación clínica.

El diagnóstico molecular se alcanzó tras varios años de seguimiento y después de un array-CGH previo sin alteraciones relevantes. El caso ilustra la utilidad de la secuenciación del exoma en pacientes con discapacidad intelectual no sindrómica, especialmente cuando la exploración clínica no orienta hacia una entidad específica y existe consanguinidad parental.

La identificación etiológica tiene implicaciones más allá del diagnóstico. Permite finalizar el proceso diagnóstico, orientar el seguimiento hacia las manifestaciones descritas en otros pacientes —entre ellas la posible aparición de epilepsia—, ofrecer asesoramiento reproductivo a la familia y evitar exploraciones etiológicas repetidas. Además, la comunicación de nuevos pacientes correctamente caracterizados resulta especialmente relevante en enfermedades ultrarraras como la discapacidad intelectual asociada a FMN2, en las que el conocimiento del espectro clínico y mutacional continúa sustentándose en un número reducido de familias.

CONCLUSIONES

Presentamos un paciente con discapacidad intelectual moderada-grave, retraso del desarrollo y afectación especialmente intensa y persistente del lenguaje expresivo asociado a una nueva variante truncante homocigota en FMN2, NM_020066.5:c.2637del, p.(Pro880LeufsTer7).

La segregación de la variante en heterocigosis en ambos progenitores consanguíneos, su mecanismo previsto de pérdida de función y la estrecha concordancia del fenotipo con los escasos pacientes previamente descritos permiten establecer el diagnóstico molecular de trastorno del desarrollo intelectual autosómico recesivo asociado a FMN2.

La ausencia de microcefalia, dismorfias o alteraciones neurológicas estructurales aparentes, junto con la marcada afectación cognitiva y del lenguaje, refuerza la caracterización de esta entidad como una forma predominantemente no sindrómica de discapacidad intelectual. La ausencia de epilepsia en nuestro paciente confirma asimismo que las crisis epilépticas constituyen una manifestación variable.

Este caso amplía el espectro mutacional conocido de FMN2 y aporta nueva evidencia clínica a una enfermedad genética excepcionalmente infrecuente, resaltando el valor del exoma en el diagnóstico etiológico de la discapacidad intelectual, particularmente en familias consanguíneas.

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