Hipotiroidismo congénito por dishormonogénesis asociado a variantes bialélicas en DUOX2: discordancia entre el cribado neonatal y la confirmación bioquímica

AUTORES

1. Juan Pelegrín Sánchez Marín. Servicio de Bioquímica Clínica, Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
2. Naiara Romero Sánchez. Servicio de Bioquímica Clínica, Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
3. Nuria Padilla Apuntate. Servicio de Bioquímica Clínica, Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
4. Tania Felipa Benitez Gareca. Servicio de Bioquímica Clínica, Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
5. Estrella Gutiérrez Romero. Servicio de Bioquímica Clínica, Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.

RESUMEN

El hipotiroidismo congénito constituye una de las principales causas prevenibles de alteración del neurodesarrollo y su detección precoz mediante cribado neonatal permite instaurar tratamiento antes de la aparición de manifestaciones clínicas. Las variantes bialélicas en DUOX2 se asocian a defectos de hormonogénesis tiroidea con una considerable variabilidad fenotípica.

Se presenta el caso de un recién nacido varón con dos determinaciones consecutivas de hormona estimulante del tiroides (TSH) discretamente elevadas en el cribado neonatal (10,5 y 11,3 mUI/L). A los 11 días de vida se encontraba clínicamente asintomático; sin embargo, el estudio sérico confirmó un hipotiroidismo primario manifiesto, con TSH de 100,65 µUI/mL y T4 libre de 0,54 ng/dL. La gammagrafía mostró una glándula tiroidea eutópica con captación global y difusamente aumentada, compatible con dishormonogénesis. Se inició tratamiento con levotiroxina, consiguiéndose posteriormente la normalización del perfil tiroideo tras ajustes periódicos de dosis.

El estudio mediante secuenciación del exoma identificó dos variantes patogénicas truncantes en DUOX2: NM_001363711.2:c.2895_2898del, p.(Phe966SerfsTer29), y NM_001363711.2:c.3901C>T, p.(Gln1301Ter). El estudio de segregación parental confirmó que ambas variantes se encontraban en trans, estableciéndose el diagnóstico molecular de dishormonogénesis tiroidea asociada a DUOX2.

La descripción previa de esta misma combinación de variantes en un paciente con una elevación mucho más marcada de la TSH neonatal pone de manifiesto la amplia variabilidad fenotípica de los defectos de DUOX2. Este caso destaca que una elevación discreta de TSH en el cribado neonatal no implica necesariamente una disfunción tiroidea leve y subraya la importancia de la confirmación sérica precoz de los resultados limítrofes.

PALABRAS CLAVE

Hipotiroidismo congénito, DUOX2, dishormonogénesis tiroidea, cribado neonatal, TSH, heterocigosis compuesta.

ABSTRACT

Congenital hypothyroidism is one of the main preventable causes of neurodevelopmental impairment, and early detection through newborn screening enables treatment before clinical manifestations develop. Biallelic DUOX2 variants are associated with thyroid dyshormonogenesis and show considerable phenotypic variability.

We report a male newborn with two consecutive mildly elevated thyroid-stimulating hormone (TSH) values on newborn screening (10.5 and 11.3 mIU/L). At 11 days of age, the patient was clinically asymptomatic; however, serum thyroid function testing revealed overt primary hypothyroidism, with a TSH concentration of 100.65 µIU/mL and free thyroxine of 0.54 ng/dL. Thyroid scintigraphy showed an orthotopic gland with globally and diffusely increased tracer uptake, consistent with dyshormonogenesis. Levothyroxine treatment was initiated, achieving subsequent normalization of thyroid function after periodic dose adjustments.

Exome sequencing identified two pathogenic truncating variants in DUOX2: NM_001363711.2:c.2895_2898del, p.(Phe966SerfsTer29), and NM_001363711.2:c.3901C>T, p.(Gln1301Ter). Parental segregation analysis confirmed that the variants were in trans, establishing the molecular diagnosis of DUOX2-related thyroid dyshormonogenesis.

The same combination of variants has previously been reported in a patient with a markedly greater neonatal TSH elevation, illustrating the broad phenotypic variability associated with DUOX2 defects. This case highlights that mildly elevated TSH concentrations on newborn screening do not necessarily indicate mild thyroid dysfunction and emphasizes the importance of prompt serum confirmation of borderline screening results.

KEY WORDS

Congenital hypothyroidism, DUOX2, thyroid dyshormonogenesis, newborn screening, TSH, compound heterozygosity.

INTRODUCCIÓN

El hipotiroidismo congénito (HC) constituye una de las endocrinopatías más relevantes del periodo neonatal y una de las principales causas prevenibles de alteración del neurodesarrollo. La implantación de los programas de cribado neonatal mediante determinación de hormona estimulante del tiroides (TSH) en sangre seca permite identificar precozmente a la mayoría de los recién nacidos afectados e iniciar el tratamiento sustitutivo antes de la aparición de manifestaciones clínicas¹.

Desde el punto de vista etiológico, el HC primario puede deberse a alteraciones del desarrollo de la glándula tiroidea o disgenesias tiroideas, que constituyen su causa más frecuente, o a defectos de la síntesis de hormonas tiroideas, denominados globalmente dishormonogénesis. Estos últimos afectan a diferentes etapas de la biosíntesis hormonal y se caracterizan habitualmente por la presencia de una glándula tiroidea eutópica, de tamaño normal o aumentado¹.

Entre los genes implicados en la dishormonogénesis se encuentra DUOX2, que codifica la dual oxidasa 2, una flavoproteína transmembrana expresada en la membrana apical del tirocito. DUOX2 constituye una fuente fundamental de peróxido de hidrógeno (H₂O₂), necesario como sustrato para la actividad de la tiroperoxidasa durante la oxidación y organificación del yoduro y el acoplamiento de las yodotirosinas en la síntesis de hormonas tiroideas².

Inicialmente, las variantes bialélicas en DUOX2 se relacionaron fundamentalmente con formas permanentes de HC, mientras que las alteraciones monoalélicas se asociaron a fenotipos más leves o transitorios. Sin embargo, estudios posteriores han demostrado una considerable heterogeneidad clínica, de forma que los defectos bialélicos pueden asociarse tanto a HC permanente como transitorio y presentar una marcada variabilidad incluso entre individuos con genotipos semejantes o idénticos^3-6.

Asimismo, se ha observado que algunos pacientes con alteraciones en DUOX2 presentan valores de TSH únicamente discretos o limítrofes en el cribado neonatal, pese a desarrollar posteriormente un hipotiroidismo bioquímicamente significativo en la determinación sérica confirmatoria^4,7.

Presentamos el caso de un recién nacido con dos determinaciones consecutivas de TSH discretamente elevadas en el cribado neonatal, en el que la valoración posterior demostró un HC primario manifiesto por dishormonogénesis y cuyo estudio molecular identificó dos variantes patogénicas truncantes en DUOX2 en heterocigosis compuesta.

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Recién nacido varón remitido a los 11 días de vida para estudio de una elevación persistente de TSH detectada mediante cribado neonatal. La primera muestra de sangre seca, obtenida el 12 de enero de 2026, mostró una concentración de TSH de 10,5 mUI/L. Ante este resultado se realizó una segunda determinación el 16 de enero, persistiendo una elevación discreta de TSH, con un valor de 11,3 mUI/L.

Como antecedentes familiares destacaba hipotiroidismo gestacional materno durante el embarazo actual, tratado con levotiroxina, sin antecedente de disfunción tiroidea en una gestación previa. La madre tenía 24 años y una hermana del paciente, de 5 años de edad, se encontraba sana.

El embarazo había sido adecuadamente controlado, con ecografías prenatales normales. El parto fue eutócico a las 41 semanas y un día de gestación. El peso al nacimiento fue de 3.805 g (p75), la longitud de 51 cm y el perímetro cefálico de 36 cm, correspondiendo a un recién nacido a término con peso adecuado para la edad gestacional. La puntuación de Apgar fue de 9/10. Recibió lactancia artificial desde el nacimiento, con adecuada ingesta, diuresis y tránsito intestinal.

A los 11 días de vida presentaba buen estado general. El peso era de 3,87 kg (p66; +0,42 DE), la talla de 54,7 cm (p95; +1,7 DE), el índice de masa corporal de 12,93 kg/m² (p30; −0,55 DE) y el perímetro cefálico de 36,5 cm (p82; +0,95 DE). No presentaba ictericia, alteraciones cutáneas ni bocio. La fontanela anterior medía 2 × 2 cm y la posterior era puntiforme. El índice clínico de Letarte fue de 0, sin signos clínicos sugestivos de hipotiroidismo.

Ante la persistencia de la elevación de TSH en el cribado se realizó una determinación urgente de función tiroidea sérica, objetivándose una TSH de 100,65 µUI/mL (valor de referencia: 0,38-5,33 µUI/mL) y una T4 libre de 0,54 ng/dL (valor de referencia: 0,58-1,64 ng/dL), confirmándose un hipotiroidismo primario. La concentración sérica de tiroglobulina fue de 300,32 ng/mL, mientras que los anticuerpos antitiroglobulina y antitiroperoxidasa fueron negativos (<0,2 UI/mL).

La radiografía de ambas rodillas mostró presencia de los núcleos de osificación.

La gammagrafía tiroidea evidenció una glándula tiroidea en situación anatómica normal, con captación global y difusamente aumentada del radiotrazador, descartándose agenesia o ectopia tiroidea. Como hallazgo adicional se observó un foco redondeado de captación en la línea media cervical anterior, sugestivo de un quiste del conducto tirogloso con tejido tiroideo funcionante.

Ante el diagnóstico de HC primario con tiroides in situ y patrón sugestivo de dishormonogénesis se inició tratamiento sustitutivo con levotiroxina a dosis de 44 µg/día, equivalente aproximadamente a 11 µg/kg/día.

Durante el seguimiento se realizó un estudio genético mediante secuenciación masiva del exoma dirigido a genes asociados a HC, incluyendo análisis bioinformático de variaciones en el número de copias. Se identificaron dos variantes patogénicas en heterocigosis en el gen DUOX2: NM_001363711.2:c.2895_2898del, p.(Phe966SerfsTer29) y NM_001363711.2:c.3901C>T, p.(Gln1301Ter).

La variante c.2895_2898del produce un cambio en el marco de lectura con generación de un codón de terminación prematuro 29 aminoácidos después del residuo afectado, mientras que la variante c.3901C>T introduce directamente un codón de parada prematuro en la posición 1301. Ambas alteraciones son variantes truncantes compatibles con un mecanismo de pérdida de función.

El estudio de segregación familiar demostró que cada uno de los progenitores era portador heterocigoto de una de las variantes, confirmándose su disposición en trans en el paciente. Se estableció así el diagnóstico molecular de hipotiroidismo congénito por dishormonogénesis asociado a variantes bialélicas patogénicas en DUOX2.

Durante el seguimiento endocrinológico se realizaron controles seriados de función tiroidea y ajustes de la dosis de levotiroxina de acuerdo con la evolución clínica y bioquímica. El tratamiento permitió normalizar el perfil tiroideo, manteniéndose actualmente el paciente en seguimiento y precisando reajustes periódicos de la dosis sustitutiva.

DISCUSIÓN

El presente caso muestra una característica especialmente relevante del HC asociado a DUOX2: la escasa correspondencia que puede existir entre la magnitud de la elevación inicial de TSH en sangre seca y la alteración tiroidea objetivada posteriormente en la determinación sérica. Nuestro paciente presentó dos valores consecutivos de TSH en el cribado neonatal de tan solo 10,5 y 11,3 mUI/L y, sin embargo, a los 11 días de vida mostraba una TSH sérica de 100,65 µUI/mL acompañada de una disminución de T4 libre.

Aunque las concentraciones obtenidas en sangre seca y en suero no son directamente intercambiables debido a las diferencias de matriz, metodología y momento de obtención, este patrón ha sido descrito en pacientes con alteraciones del sistema DUOX2/DUOXA2. Muzza et al. observaron que determinados pacientes con variantes en DUOX2 podían presentar una alteración considerable de la función tiroidea sérica pese a elevaciones relativamente discretas de TSH en el cribado neonatal⁴.

Posteriormente, Peters et al. estudiaron pacientes con HC, elevación limítrofe de TSH en sangre seca y glándula tiroidea eutópica. Aproximadamente la mitad presentaba variantes probablemente causales en DUOX2 o DUOXA2. Entre los pacientes con diagnóstico molecular, una proporción relevante había mostrado valores de TSH inferiores a 10 mUI/L en sangre seca pese a presentar posteriormente un hipotiroidismo suficientemente significativo como para requerir tratamiento⁷. Estos resultados ponen de manifiesto que determinados defectos de hormonogénesis pueden resultar especialmente sensibles a los puntos de corte establecidos por los diferentes programas de cribado neonatal.

El fenotipo bioquímico y gammagráfico de nuestro paciente presenta una elevada concordancia con un defecto de hormonogénesis. La glándula se encontraba en posición eutópica y mostraba una captación global y difusamente aumentada del radiotrazador. Esta situación difiere de las principales formas de disgenesia tiroidea y es compatible con una glándula estructuralmente presente y sometida a una intensa estimulación por TSH, pero incapaz de sintetizar una cantidad suficiente de hormona tiroidea. La elevación de tiroglobulina constituye igualmente un dato compatible con la presencia de tejido tiroideo funcionalmente estimulado.

DUOX2 desempeña un papel fundamental en este proceso. La proteína genera H₂O₂ en la membrana apical del tirocito, proporcionando el sustrato oxidante necesario para la actividad de la tiroperoxidasa. La disminución de la actividad de DUOX2 compromete la oxidación y organificación del yoduro y, por tanto, la síntesis de T4 y T3, desencadenando un aumento compensador de TSH².

En nuestro paciente se identificaron dos variantes patogénicas truncantes en DUOX2 en heterocigosis compuesta. La variante c.2895_2898del, p.(Phe966SerfsTer29), ha sido descrita repetidamente en pacientes con HC y constituye una variante recurrente del gen. Baz-Redón et al., en una cohorte de pacientes con dishormonogénesis y variantes en DUOX2, la identificaron en varios individuos, siendo una de las variantes más frecuentes de su serie⁶.

La segunda variante, c.3901C>T, p.(Gln1301Ter), genera una proteína truncada en la región C-terminal. Ambas variantes afectan de forma grave a la estructura de DUOX2 y son compatibles con pérdida de función. La segregación familiar, con identificación de una variante en cada progenitor, confirmó su disposición en trans y permitió establecer definitivamente el diagnóstico molecular de dishormonogénesis autosómica recesiva asociada a DUOX2.

Un aspecto de particular interés es que la misma combinación de variantes fue identificada previamente por Baz-Redón et al. en uno de los pacientes de su cohorte⁶. Dicho paciente era igualmente heterocigoto compuesto para c.2895_2898del, p.(Phe966SerfsTer29), y c.3901C>T, p.(Gln1301Ter), heredadas de ambos progenitores. Sin embargo, su presentación neonatal fue considerablemente diferente: presentó una TSH de 108 mUI/L en el cribado neonatal, una TSH confirmatoria de 295 mUI/L y una T4 libre de 0,4 ng/dL. Asimismo, presentaba bocio y un defecto parcial de organificación del yodo.

La comparación con nuestro paciente resulta especialmente ilustrativa. A pesar de compartir las mismas dos variantes patogénicas en heterocigosis compuesta, nuestro caso presentó concentraciones de TSH en el cribado aproximadamente diez veces inferiores, ausencia de bocio y una glándula difusamente hipercaptante. No obstante, pocos días después había desarrollado una elevación sérica de TSH superior a 100 µUI/mL. La existencia de fenotipos neonatales tan diferentes en pacientes con el mismo genotipo constituye un ejemplo especialmente representativo de la limitada correlación genotipo-fenotipo de los defectos de DUOX2.

Esta variabilidad ha sido descrita repetidamente. Maruo et al. demostraron que las variantes bialélicas de DUOX2 no determinan necesariamente un HC permanente, al identificar pacientes con dos variantes que recuperaron posteriormente una función tiroidea suficiente para retirar el tratamiento³. Otras series han confirmado la existencia tanto de formas transitorias como permanentes entre pacientes con defectos bialélicos y la dificultad para predecir la evolución únicamente a partir del genotipo^5,6.

La expresión clínica de los defectos de DUOX2 parece depender de múltiples factores. Entre los mecanismos propuestos se encuentran la actividad residual de las variantes, mecanismos compensadores de generación de H₂O₂ —incluida la posible participación de DUOX1—, las necesidades variables de hormona tiroidea durante el crecimiento y factores ambientales, entre ellos la disponibilidad de yodo. Esta complejidad puede explicar que incluso individuos portadores de un mismo genotipo presenten diferente gravedad bioquímica y evolución clínica.

En nuestro paciente, la evolución durante los primeros meses ha sido favorable bajo tratamiento con levotiroxina, con normalización del perfil tiroideo tras sucesivos ajustes de dosis. Este hecho debe interpretarse como una adecuada respuesta al tratamiento sustitutivo y no como evidencia de recuperación de la función tiroidea endógena. La necesidad de ajustar periódicamente la dosis durante el crecimiento forma parte del manejo habitual del HC.

Por este motivo, aunque el diagnóstico etiológico y molecular está establecido, en el momento actual no es posible clasificar definitivamente la enfermedad como transitoria o permanente. Las recomendaciones internacionales contemplan la reevaluación del eje tiroideo en aquellos pacientes en los que no puede afirmarse inequívocamente la necesidad de tratamiento permanente, habitualmente alrededor de los 2-3 años de edad y siempre bajo supervisión especializada¹. Esta reevaluación adquiere especial importancia en los defectos de DUOX2, dada su conocida heterogeneidad evolutiva.

El antecedente de hipotiroidismo gestacional materno constituye un elemento adicional a considerar. Determinados factores maternos o ambientales pueden contribuir a alteraciones tiroideas neonatales transitorias. Sin embargo, la demostración de dos variantes patogénicas de DUOX2 en trans, junto con el patrón bioquímico y gammagráfico observado, establece una explicación molecular sólida para el fenotipo del paciente. No puede descartarse, no obstante, que factores adicionales puedan actuar como modificadores de la expresión clínica.

Asimismo, el foco de tejido tiroideo funcionante localizado en la línea media cervical y sugestivo de quiste del conducto tirogloso constituye un hallazgo llamativo. En ausencia de evidencia que establezca una relación específica entre los defectos de DUOX2 y las anomalías de involución del conducto tirogloso, debe considerarse un hallazgo concomitante y no atribuirse, por el momento, un papel etiopatogénico en el HC.

CONCLUSIONES

El presente caso describe un hipotiroidismo congénito por dishormonogénesis molecularmente confirmado mediante la identificación de dos variantes patogénicas truncantes en DUOX2 en heterocigosis compuesta.

Destaca la marcada discordancia entre la discreta elevación de TSH observada en dos determinaciones consecutivas del cribado neonatal y el hipotiroidismo primario manifiesto documentado pocos días después, con una TSH sérica superior a 100 µUI/mL. Este hallazgo subraya que una alteración aparentemente leve del cribado neonatal no implica necesariamente una disfunción tiroidea leve y pone de manifiesto la importancia de la confirmación sérica precoz de los resultados limítrofes.

La descripción previa de la misma combinación de variantes en un paciente con una presentación neonatal considerablemente más grave constituye un ejemplo especialmente ilustrativo de la amplia variabilidad fenotípica asociada a los defectos bialélicos de DUOX2 y de la limitada capacidad del genotipo para predecir la gravedad inicial de la enfermedad.

La evolución favorable bajo tratamiento, con normalización del perfil tiroideo tras ajustes sucesivos de levotiroxina, pone de manifiesto la eficacia del diagnóstico y tratamiento precoces. No obstante, el carácter transitorio o permanente del hipotiroidismo deberá establecerse mediante seguimiento longitudinal y eventual reevaluación de la función tiroidea.

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