Ductus arterioso persistente hemodinámicamente significativo: factores de riesgo de fracaso terapéutico y necesidad de cierre quirúrgico

 

AUTORES

1. Martina Marrero Afonso. Facultativo Especialista de Área en Pediatría, Hospital Universitario Miguel Servet (Zaragoza). España.
2. José Javier Jaulín Pueyo. Facultativo Especialista de Área en Pediatría, Hospital de Barbastro. Huesca, España.
3. Silvia Jade Cáceres Barrera. Médico Interno Residente en Pediatría, Hospital Universitario Miguel Servet (Zaragoza). España.
4. Alicia Frías Herrero. Médico Interno Residente en Pediatría, Hospital Universitario Miguel Servet (Zaragoza). España.
5. José Andrés Martínez García. Médico Interno Residente en Pediatría, Hospital Universitario Miguel Servet (Zaragoza). España.
6. Álvaro Abad Mur. Médico de Atención Primaria en Centro de Salud de La Almunia de Doña Godina. Zaragoza, España.

 

RESUMEN

Introducción. El ductus arterioso persistente (DAP) supone una de las anomalías cardiacas más diagnosticadas en neonatos, especialmente en recién nacidos (RN) prematuros y de muy bajo peso (MBPN). Su repercusión clínica tiene un espectro variable, asociando un aumento de morbi-mortalidad. El manejo terapéutico óptimo del DAP es incierto dada la falta de evidencia de los beneficios o complicaciones de los tratamientos a largo plazo.

Objetivos. Evaluar diferencias entre un grupo de RN prematuros que recibió tratamiento farmacológico (GTF) y otro que requirió tratamiento quirúrgico (GTQ) para el cierre de DAP.

Material y métodos. Estudio observacional retrospectivo con 100 RN de MBPN, que recibieron tratamiento para cierre ductal en la Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales del Hospital Universitario Miguel Servet entre 2015 y 2019. Se recogieron datos epidemiológicos y clínicos relacionados con el DAP de las historias clínicas de los pacientes. Posteriormente, se realizó un estudio descriptivo y analítico.

Resultados. El 25% de pacientes pertenecía al GTQ. Se observaron diferencias significativas en la distribución por edad gestacional (p<0.001) y peso al nacer (p=0.01), en la necesidad de intubación (p=0.004), administración de inotropos (p=0,002) e hidrocortisona (p=0.01) en la primera semana. Se observó un aumento de riesgo de desarrollar displasia broncopulmonar (OR 8,1) y retinopatía del prematuro (OR 5,98) en el GTQ, no confirmado por el análisis multivariante.

Conclusiones. La menor EG es el único factor independiente que predispone a terminar en cierre quirúrgico del DAP. No se identificó el haber recibido tratamiento quirúrgico como factor independiente para el desarrollo de complicaciones.

PALABRAS CLAVE

Ductus arterioso persistente, prematuridad, bajo peso al nacer, cierre quirúrgico.

ABSTRACT

Background. Patent ductus arteriosus (PDA) is one of the most diagnosed cardiac anomalies in neonates, particularly in pre-term and very low birth weight (VLBW) infants. Its clinical repercussion has a variable spectrum, but it is associated with an increase in morbidity and mortality. The optimal therapeutic management of PDA remains uncertain given the lack of evidence for long-term benefits and complications of different treatment alternatives.

Objectives. To evaluate differences between two groups of pre-term infants who received PDA closure treatment depending on whether they had received medical (MTG) or surgical treatment (STG).

Material and methods. A retrospective observational study was developed with VLBW infants who received treatment for ductal closure in the Neonatal Intensive Care Unit of Hospital Universitario Miguel Servet between 2015 and 2019. Epidemiological and clinical data related to PDA were collected from the patients’ clinical records. Subsequently, a descriptive and analytical study was performed.

Results. 25% of patients belonged to the STG. Significant differences were observed in the distribution by gestational age (p<0.001) and birth weight (p=0.01), in the need for intubation (p=0.004), administration of inotropic therapy (p=0.002) or hydrocortisone (p=0.01) during the first week. An increased risk of developing bronchopulmonary dysplasia (OR 8,1) and retinopathy of prematurity (OR 5,98) was observed in STG, but was not confirmed in multivariate analysis.

Conclusions. Lower gestational age was the only independent factor found to predispose the need for surgical closure of PDA. Having undergone surgical treatment was not identified as an independent factor for the development of complications.

KEY WORDS

Patent ductus arteriosus, prematurity, low birth weight, surgical closure technique.

INTRODUCCIÓN

Las cardiopatías congénitas (CC) son las anomalías congénitas con riesgo vital más frecuentemente diagnosticadas en pacientes que requieren ingreso en una unidad de cuidados intensivos neonatales (UCIN)¹.

La cardiopatía congénita más frecuente es la comunicación interventricular (CIV), seguida de la comunicación interauricular (CIA) y del ductus arterioso persistente (DAP) del recién nacido prematuro². Los avances en el diagnóstico y las intervenciones quirúrgicas han reducido la tasa de mortalidad.

Ductus arterioso

En el desarrollo cardiovascular fisiológico, las porciones proximales del sexto arco aórtico persisten como rama proximal de las arterias pulmonares, mientras que las porciones distales del sexto arco aórtico izquierdo persisten como conducto arterioso (conectando la arteria pulmonar izquierda con la aorta descendente). Normalmente, el sexto arco aórtico distal derecho se degenera. Esta transformación se completa sobre las 8 semanas de la vida fetal. La mayor parte del gasto cardíaco fetal evita el paso por los pulmones a través de una derivación derecha-izquierda por el DA. Esto es posible gracias a las bajas resistencias vasculares sistémicas (RVS) de la placenta y a las altas resistencias vasculares pulmonares (RVP).

Durante la transición a la vida extrauterina en los primeros días tras el nacimiento, el DA se cierra y se convierte en un remanente fibroso. El cierre fisiológico del DA es un proceso de múltiples pasos que comienza con la primera ventilación, en la que el aumento de la presión parcial de oxígeno inicia una contracción brusca de la pared muscular. De esta forma, comienzan a descender las RVP, lo que conlleva una disminución de la presión de la arteria pulmonar y un aumento en flujo sanguíneo pumonar. Con el pinzamiento del cordón umbilical y la interrupción del flujo sanguíneo placentario se produce un descenso rápido de las prostaglandinas (PGE2) circulantes, que constituyen un potente relajante muscular.

Con la eliminación de la placenta de la circulación, la presión arterial sistémica aumenta y el flujo a través del DA se hace reverso (de izquierda a derecha). El cierre funcional del DA comienza en el extremo pulmonar y en RN a término sanos, se produce en los primeros cuatro días de vida. El tiempo hasta el cierre espontáneo y la proporción de RN con DAP es inversamente proporcional a las semanas de EG al nacimiento.

Ductus arterioso persistente:

El DAP es la cardiopatía estructural más frecuentemente diagnosticada en el periodo neonatal y su incidencia está inversamente relacionada con la edad gestacional (EG). Puede definirse como el fallo de cierre del DA a las 72 horas tras el nacimiento. La presentación más habitual de DAP comienza con un soplo sistólico de eyección, que se ausculta sobre toda la región precordial, pero es especialmente intenso en la parte superior del borde esternal izquierdo y la zona infraclavicular izquierda. A medida que disminuyen las RVP, la intensidad del soplo aumenta hasta hacerse continuo. Los pulsos aumentan su amplitud y la presión diferencial se amplía por encima de 25mmHg³.

Se estima que aproximadamente el 46% de los RN menores de 32 semanas de EG y más del 70% de los RN menores de 28 semanas de EG desarrollan un DAP⁴. La tasa de cierre espontáneo entre los RN prematuros es del 86%, aunque las probabilidades del mismo son más bajas a menor EG y PRN. Se han relacionado como factores de riesgo para el desarrollo de DAP la menor edad gestacional, la menor puntuación en el test de Apgar a los 5 minutos de vida, el bajo peso extremo al nacer (menores de 1.000 gr) y el sexo varón.

El incremento en la incidencia del DAP en RN pretérmino se debe a una combinación de inmadurez pulmonar y a diferentes niveles de hipoxemia. Tras el nacimiento, las PGE2 son metabolizadas en los pulmones, y su concentración desciende de forma drástica en las primeras horas de vida. En comparación con los RN a término, los prematuros producen mayor cantidad de PGE2 y son peor metabolizadas por los pulmones inmaduros. Además, en este grupo de neonatos, el DA es estructuralmente diferente, con un menor número de capas de músculo liso y ausencia de vasa vasorum.

El gradiente de presión entre la aorta y la arteria pulmonar, además del tamaño y la resistencia del DA determinan los efectos hemodinámicos del DAP. Mientras que un DAP de pequeño tamaño puede dejarse sin tratamiento, un DAP de gran tamaño puede ocasionar el desarrollo de hipertensión pulmonar (HTP) a largo plazo.

Riesgos y beneficios del cierre ductal:

A pesar de ser la cardiopatía más diagnosticada en el RN prematuro, el manejo del DAP continúa siendo objeto de debate entre los neonatólogos y cardiólogos pediátricos. De forma general, pueden diferenciarse cuatro tipos de tratamiento²: el cierre profiláctico en las primeras 24-72 horas de vida, el tratamiento en la fase presintomática en la primera semana de vida, el tratamiento tardío en la fase sintomática o la actitud expectante sin intención activa de cerrar el DAP.

Dada la gran asociación entre el desarrollo de DAP y los resultados adversos en RN prematuros, se iban implantando nuevos tratamientos, médicos y quirúrgicos, a medida que iban desarrollándose. Sin embargo, no existe una evidencia clara que indique que el cierre del DAP disminuye las tasas de morbimortalidad, por lo que, tanto el momento ideal como el tipo de intervención terapéutica más adecuada para esta entidad son aún inciertos, y el manejo de estos pacientes queda relegado a opiniones de expertos o guías locales.

Diagnóstico del ductus arterioso persistente

La ecocardiografía es la prueba gold standard para el diagnóstico y evaluación de la repercusión hemodinámica del DAP. En la evaluación del DAP deben valorarse diferentes parámetros ecocardiográficos, como la dirección del shunt, el diámetro del ductus, la función cardiaca, el tamaño de la aurícula izquierda (AI) y su relación con la raíz aórtica (Ao), así como los efectos en la circulación periférica. La proyección ecográfica más adecuada para el diagnóstico del ductus, la dirección del shunt y el diámetro del mismo es la visión paraesternal eje corto; y para valorar la función cardiaca y la relación AI/Ao es el paraesternal eje largo.

Una gran proporción de neonatos prematuros consiguen el cierre espontáneo tardío sin ningún tipo de intervención, por lo que el tratamiento conservador se considera habitualmente la estrategia más adecuada en pacientes con alto riesgo de desarrollar efectos secundarios. El tratamiento activo suele reservarse para RN prematuros con repercusión hemodinámica o efectos deletéreos a nivel sistémico. En estos casos, debería prestarse especial atención a la sobrecarga de fluidos y las infecciones bacterianas, que pueden retrasar el cierre del ductus.

Por otra parte, el tratamiento médico precoz presenta tasas más elevadas de éxito de cierre, en comparación con la administración tardía.

Técnicas de cierre: tratamiento farmacológico y cierre quirúrgico:

Cuando se decide realizar un tratamiento con el objetivo de cerrar el ductus, ya sea de forma profiláctica o por criterios clínicos o ecocardiográficos, la primera línea terapéutica suele ser el tratamiento médico. Los dos fármacos más conocidos en esta materia son la indometacina y el ibuprofeno, aunque el paracetamol está comenzando a utilizarse. La indometacina se administra habitualmente por vía intravenosa (una primera dosis de 0.2 mg/kg y posteriormente 0.1 mg/kg dos dosis separadas 12h o 0.2mg/kg cuatro dosis separadas 12h). El ibuprofeno se administraba tradicionalmente por vía oral, pero desde hace unos años existe una solución inyectable (Pedea®) ideada específicamente para el tratamiento de esta patología y su uso está ampliamente extendido. Se da una primera dosis a 10mg/kg y dos dosis a 5mg/kg en intervalos de 24h. Algunos estudios recientes han propuesto que el uso de dosis más altas de ibuprofeno podría resultar más eficaz (una dosis a 15-20mg/kg seguida de dos dosis a 7,5-10 mg/kg cada 12 o 24h). El paracetamol por vía oral o intravenosa se utiliza como alternativa en aquellos pacientes en los que los inhibidores de la ciclooxigenasa (COX) están contraindicados (hemorragia intraventricular reciente, fallo renal, trombopenia o enterocolitis necrosante). Se administra a 15mg/kg/día cada 6 horas, durante 3-7 días.

Aunque no existe un consenso internacional, si no se consigue el cierre del ductus tras la primera tanda de tratamiento médico, en la mayoría de casos se intenta una segunda tanda de tratamiento farmacológico previo a considerar opciones de cierre quirúrgico.

La ligadura quirúrgica supone un tratamiento inmediato y definitivo del flujo alterado, pero con mayor tasa de riesgo potencial de complicaciones. Dicha ligadura puede llevarse a cabo a través de toracotomía o de forma mínimamente invasiva mediante toracoscopia video-asistida.

En los últimos años se ha reducido la tasa de mortalidad asociada a este tipo de procedimientos, aunque se documentan complicaciones postquirúrgicas en casi la mitad de los casos. Las complicaciones más frecuentes incluyen al síndrome post ligadura cardiaca, el fallo renal agudo, la parálisis de cuerdas vocales y las complicaciones respiratorias, como la necesidad de ventilación mecánica prolongada o la displasia broncopulmonar (DBP).

Complicaciones:

Algunos estudios recientes han mostrado asociación entre la ligadura quirúrgica del DAP y el aumento de mortalidad neonatal, el desarrollo de retinopatía asociada a la prematuridad (ROP), de DBP y alteración del neurodesarrollo en la primera infancia. Sin embargo, otros estudios han indicado que estos resultados podrían estar favorecidos por el sesgo de que los pacientes que presentan cuadros más graves requieren intervención quirúrgica.

Algunas de las entidades con las que se ha asociado de forma clásica el tratamiento de cierre ductal son: la DBP, la ROP y la hemorragia intraventricular (HIV). Como puede observarse resulta complicado determinar si el desarrollo de estas complicaciones se debe al propio tratamiento del DAP o está determinado por la prematuridad y el bajo peso de los pacientes.

 

OBJETIVOS

Evaluar las diferencias existentes entre dos grupos de neonatos prematuros con bajo peso al nacer (menores de 1.500 gramos) que precisaron tratamiento para cierre de DAP, los que recibieron tratamiento médico exclusivo y aquellos que por fracaso del mismo o contraindicación, requirieron tratamiento quirúrgico, en una UCIN de tercer nivel.

Describir las características perinatales y clínicas relacionadas con el DAP en la muestra de pacientes incluidos en el estudio.

Determinar qué factores se asocian con un mayor riesgo de necesidad de cierre quirúrgico.

 

METODOLOGÍA

Se diseñó un estudio descriptivo y analítico, longitudinal y retrospectivo, observacional de tipo casos y controles, en neonatos prematuros de muy bajo peso al nacer (inferior a 1500 gramos) que recibieron tratamiento para cierre de DAP hemodinámicamente significativo entre 2015 y 2019 en una UCIN de nivel III.

Los criterios de inclusión fueron: recién nacidos prematuros con un peso al nacer inferior a 1.500 gramos, haber recibido tratamiento para cierre de DAP hemodinámicamente significativo entre enero de 2015 y diciembre de 2019.

La búsqueda de los pacientes se realizó a través del programa Neosoft® de la Sociedad Española de Neonatología (SENeo), que se utiliza como base de datos y contiene información de todos los pacientes que han sido dados de alta en la Unidad de Neonatología de nuestro hospital. Se utilizaron como criterios de búsqueda “ductus arterioso persistente”, “recién nacidos <1500gr” y “años 2015-2019”. Se obtuvo una muestra de 100 pacientes, 75 pertenecían al grupo de tratamiento médico exclusivo y 25 al grupo de intervención quirúrgica. No tuvo que excluirse a ningún paciente del estudio.

Para cada uno de los pacientes se revisó la historia clínica electrónica o en papel para recoger datos correspondientes al ingreso en UCIN en el que precisaron tratamiento para cierre de DAP. Dada la naturaleza del estudio retrospectivo no se entregó consentimiento informado a los pacientes. La recogida de información se llevó a cabo en una hoja de cálculo de Microsoft® Excel, versión 16.16-27 (201012) para Mac.

Se recogieron variables epidemiológicas, características perinatales, procedimientos, factores relacionados con el DAP y complicaciones a largo plazo.

Análisis estadístico:

El análisis estadístico de los datos se llevó a cabo a través del programa estadístico IBM® SPSS® Statistics, versión 28.0.1.0 (142) para Mac. Se realizó un estudio estadístico descriptivo de los datos recogidos para todas las variables. Se calcularon medidas centrales y de dispersión (media, mediana y desviación estándar) para las variables cuantitativas. Las variables cualitativas se expresaron como proporciones (porcentajes). Posteriormente se realizó un análisis por subgrupos en función de la necesidad de intervención quirúrgica del ductus o no.

Para las variables cuantitativas, se comprobó si seguían una distribución normal mediante el test de Kolmogorov-Smirnov y Shapiro-Wilk. Además, se utilizó el test de Levene para determinar la igualdad de varianzas de las variables estudiadas. En aquellos casos en los que se presuponía la igualdad de varianzas, se aplicó la prueba “t” de Student para muestras independientes o apareadas (en aquellos casos en que las variables estaban relacionadas); si no se podía asumir igualdad de varianzas se utilizaba la “t” de Welch. Se utilizaron pruebas paramétricas para la comparación de medias a pesar de que las variables no seguían una distribución normal, dado el suficiente tamaño muestral. Para las variables cualitativas, se realizó la comparación cruzada de proporciones mediante la prueba Chi-cuadrado de Pearson. Además, se calcularon medidas de riesgo (mediante Odds ratio) para las diferencias observadas.

Por último, con el objetivo de analizar qué factores de riesgo eran independientes para terminar en intervención quirúrgica de DAP, se realizó un análisis multivariante mediante regresión logística de aquellos factores que favorecían dicho desenlace de forma estadísticamente significativa en el análisis bivariante. Utilizamos el test de bondad de ajuste de Hosmer y Lemeshow para comprobar si el modelo propuesto podría explicar lo observado y la R-cuadrado de Nagelkerke para determinar cuánto de la variable independiente podría ser explicado por la variable dependiente dentro del modelo⁵ Los valores de B y Exp(B) se utilizaron para analizar la dirección y fortaleza de la relación entre la variable dependiente y la independiente.

Para alcanzar la significación estadística se fijó el valor p en contraste de hipótesis en inferior a 0.05.

 

RESULTADOS

ESTUDIO DESCRIPTIVO:

La muestra de este estudio está compuesta de 100 RN prematuros que recibieron tratamiento para cierre ductal, ya fuese médico exclusivo o quirúrgico.

En la tabla 1 se recogen las medidas de centrales y de dispersión de las variables cuantitativas recogidas. En la tabla 2 se recogen las proporciones de las variables cualitativas.

Variables epidemiológicas:

La distribución de casos por años se muestra en la figura 1. Como se puede observar, 2016 fue el año en el hubo más casos de pacientes que recibieron tratamiento para cierre ductal (29%), seguido del 2015 (25%); en los últimos años se ha producido un descenso en el número de pacientes que precisan tratamiento para cierre de DAP.

La EG media de la muestra fue de 27,28 ± 2,36 SEG, siendo la EG mínima 24,00 SEG y la máxima 36,14 SEG. En cuanto al PRN, la media fue de 903,94 ± 247,3 gr, con una mediana de 835 gramos, siendo el PRN mínimo 400 gr y el máximo 1.490 gr. Un 68% de los pacientes del estudio eran recién nacidos menores de 28 semanas de EG y un 71% habían presentado un PRN inferior a 1000gr.

Características perinatales:

En relación al tipo de parto, 72 de los pacientes habían nacido mediante cesárea (72%), y 28 mediante parto vaginal (28%).

En 11 de los casos existía un antecedente de preeclampsia materna (11,11%) y 11 de los RN eran hijos de madre con diabetes gestacional (DG) (11,11%). En 27 de los casos se había producido una rotura prematura de membranas (superior a 18 horas) (RPM) (27,27%) y en 23 existía sospecha de coriamnionitis en el momento del parto (23,23%). No se pudieron recoger estos antecedentes de uno de los pacientes de la muestra.

La temperatura mediana al ingreso fue de 36,4ºC, el hematocrito medio al ingreso fue de 45,94±6,96% y la glucemia mediana al ingreso fue de 62 mg/dL.

Procedimientos:

Un 55% de los pacientes requirió intubación orotraqueal (IOT), mientras que solo un 4% de los pacientes precisaron administración de adrenalina durante la reanimación postnatal. En un 29% de los pacientes se procedió a la administración de surfactante en la sala de partos, elevándose esta cifra hasta el 75% si tenemos en cuenta la administración de surfactante al llegar a la UCIN. El número máximo de dosis de surfactante administradas fue 3 (recibidas por un 5% de los pacientes de la muestra)

La media de horas de ventilación fue de 288,2 ±423,39 horas, con una mediana de 120 horas. Por otro lado, la media de horas de oxigenoterapia fue de 1.173,37±911,35 horas, con una mediana de 1.104 horas.

La duración media de la vía central fue de 31,7 días (±22,37ds) y la mediana de 27 días, siendo la duración máxima dentro de nuestra muestra de 125 días en uno de los casos.

Factores relacionados con el DAP

De los pacientes incluidos en el estudio, 75 (75%) recibieron tratamiento farmacológico exclusivo y 25 (25%) requirieron intervención quirúrgica para el cierre ductal por fracaso del tratamiento médico o contraindicación del mismo. No se realizó ninguna intervención quirúrgica de DAP en RN con EG superior a 29 semanas.

El 57% de los pacientes precisó administración de inotrópicos en la primera semana de vida y un 25% administración de hidrocortisona por persistencia de inestabilidad hemodinámica a pesar de administración de soporte con drogas vasoactivas. Cinco de los pacientes que se sometieron a cierre quirúrgico precisaron inicio de tratamiento con inotrópicos o aumento de los mismos tras la intervención (20%).

El valor de péptido natriurético atrial tipo B (proBNP) previo al inicio de tratamiento farmacológico constaba en 94 de las historias revisadas, el valor medio era de 31.559,78 ±40.465,97 pg/mL y la mediana era de 19.534,5 pg/mL [2.037-247.986 pg/mL]. La determinación de proBNP tras el primer ciclo de tratamiento, se pudo recoger en 66 de los pacientes, siendo el valor medio de 14.374,96 ± 37.342,52 pg/mL y la mediana de 5.771 pg/mL [2.037-247.986 pg/mL].

Se recogió el tamaño del DAP en 94 de los pacientes. El tamaño medio de DA medido por ecocardiografía previo al inicio de tratamiento era de 2,14 ± 0,64 mm, con una mediana de 2 mm [1,0-4,0mm].

En cuanto a los fármacos utilizados para el tratamiento de cierre, en un 51% de los pacientes se utilizó ibuprofeno, en un 32% paracetamol (generalmente por presencia de trombopenia o signos de sangrado ventricular) y en un 17% de los casos se utilizaron ambos tratamientos, ya fuera en distintos ciclos de tratamiento o por cambio de fármaco durante el mismo ciclo. El número de ciclos de tratamiento farmacológico recibidos oscilaba entre 1 y 3 en todos los pacientes del estudio (69% un ciclo, 22% dos ciclos, 9% tres ciclos).

La media de edad al inicio del tratamiento fue de 4,04 ± 2,88 días, con una mediana de 3 días [2-16 días]. El paciente en el que se inició tratamiento de forma más tardía (a los 16 días de vida) pertenecía al grupo de tratamiento médico exclusivo, y solo precisó un ciclo de tratamiento con paracetamol para el cierre ductal.

Complicaciones y resultados:

Un 54% de los pacientes estudiados presentó hemorragia intraventricular (HIV) durante el ingreso, siendo de ellas un 42.6% de grado III o IV (23% del total de pacientes). Un 12% de los pacientes presentaron hemorragia pulmonar durante el ingreso. Por otra parte, un 67% de los pacientes desarrollaron displasia broncopulmonar (DBP), siendo un 62,24% de ellos moderada-grave (35% del total de pacientes). Un 18% de los pacientes desarrollaron retinopatía del prematuro (ROP) que precisó tratamiento con láser o inyección intravítrea de antiVEGF. Un 50% del total de los pacientes desarrollaron sepsis tardía durante el ingreso. La tasa de exitus de nuestra muestra es del 14% del total

La estancia media en UCIN fue de 53,5 ± 33,78 días, con una mediana de 51,5 días [4-175 días] y la estancia media total en la unidad de Neonatología fue de 73,09 ±38,37 días, con una mediana de 74,5 días [4-184 días].

ANÁLISIS BIVARIANTE:

Con el objetivo de analizar aquellos factores que podían ser predictores de requerir tratamiento quirúrgico para el cierre ductal, así como las posibles complicaciones derivadas del mismo, se realizó un análisis por subgrupos.

Variables epidemiológicas:

No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos de tratamiento en relación al sexo de los pacientes (p=0.41).

Se realizó una prueba t para comparar las medias independientes de EG y PRN entre ambos grupos. Se realizó un test de Levene para igualdad de varianzas, siendo en ambos casos significativo (p= 0.001 y 0.002, respectivamente). Por esto, que se utilizó la t de Welch para varianzas desiguales, siendo ambos resultados significativos con un valor p<0.001. Existe una diferencia estadísticamente significativa en cuanto a la media de EG y PRN entre ambos grupos de tratamiento.

Al realizar un análisis por subgrupos de edad, observamos que, en el grupo de ductus quirúrgico, el 76% de los pacientes eran menores de 26 semanas de EG y el 60% eran menores de 600 gramos; mientras que en el grupo de tratamiento farmacológico hasta el 62,7% eran menores de 28 SEG y el 65,3% eran menores de 1000 gramos. Los RN menores de 28 semanas de EG presentaban 7,67 veces más riesgo de precisar intervención quirúrgica de DAP (p<0,01, OR 7,67) y los menores de 1.000 gramos 4,12 veces más riesgo (p=0,03, OR 4,12).

Al analizar el lugar de nacimiento encontramos que hasta un 64,3% de los pacientes que provenían de centros externos recibían tratamiento quirúrgico, frente a un 35,7% de estos pacientes que solo recibió tratamiento médico. Esta diferencia entre ambos grupos es estadísticamente significativa (p<0.001). Los pacientes que nacían en otros centros tenían 7,88 veces más riesgo de terminar en intervención quirúrgica para cierre de ductus (OR 7,88; IC95% 2,32-26,69).

Características perinatales:

No se observaron diferencias estadísticamente significativas en cuanto al tipo de parto, los antecedentes de preeclampsia materna ni de diabetes gestacional entre ambos grupos. Tampoco observamos diferencias significativas entre grupos para la rotura prematura de membranas ni la tasa de corioamnionitis.

No se observaron diferencias significativas en la puntuación del test de Apgar al minuto ni a los 5 minutos de vida entre ambos grupos (p=0,4 y p=0,76).

Dada la igualdad de varianzas, se realizó una prueba t de Student para las variables temperatura al ingreso, hematocrito al ingreso y glucemia al ingreso (test de Levene no significativo, con valores p 0,09, 0,31 y 0,75, respectivamente). La diferencia de medias entre ambos grupos fue estadísticamente significativa para la temperatura al ingreso (p=0.02); no así para el hematocrito al ingreso (p=0,25) ni para la glucemia al ingreso (p=0,1).

Procedimientos:

El 80% de los pacientes del grupo de tratamiento quirúrgico había precisado IOT, frente al 46,7% de los pacientes del grupo de tratamiento farmacológico, siendo esta diferencia estadísticamente significativa (p=0.004). Observamos que los pacientes que habían requerido IOT tenían hasta 4,57 veces más riesgo de precisar intervención quirúrgica de forma significativa (OR = 4,57; IC95% 1,55-13,46). No se observaron diferencias significativas entre ambos grupos para las variables administración de adrenalina ni surfactante (p=0,24 y 0,83, respectivamente).

La variable horas de ventilación no presentaba igualdad de varianzas (test de Levene significativo, p<0.001), por lo que se realizó una prueba t de Welch para comparar la diferencia de medias. Los pacientes del grupo quirúrgico recibían una mayor cantidad de horas de ventilación respecto al grupo de tratamiento médico de forma estadísticamente significativa (p<0.001). Por su parte, asumiendo la homocedasticidad de la muestra en relación a las horas de oxigenoterapia (test de Levene no significativo, p=0.06), se realizó una prueba t de Student. En este caso, también observamos diferencias estadísticamente significativas en cuanto al haber recibido más horas de oxigenoterapia en el grupo de tratamiento quirúrgico (p<0.001).

Nuevamente, utilizamos la prueba t de Student, asumiendo igualdad de varianzas para la duración de la vía central (test de Levene no significativo, p=0.13). Observamos que existen diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos (p<0.001), con una duración de la vía central superior en el grupo de pacientes quirúrgicos.

Factores relacionados con el DAP:

En el grupo de ductus quirúrgico, el 80% de los RN requirió la administración de inotropos en la primera semana de vida y un 44% la administración de hidrocortisona; en comparación, en el grupo de tratamiento farmacológico solo el 48% requirió inotrópicos en la primera semana de vida y únicamente el 18,7% de ellos precisó hidrocortisona. Estas diferencias observadas entre ambos grupos resultan estadísticamente significativas (p=0,002 y 0.01, respectivamente), presentando hasta 5,69 veces más riesgo de precisar intervención quirúrgica aquellos pacientes que habían recibido inotrópicos en la primera semana de vida (OR 5,69, IC95% 1,78-18,17) y hasta 3,42 veces más riesgo en aquellos pacientes que habían recibido tratamiento con hidrocortisona (OR 3,42, IC95% 1,28-9,12). Además, los pacientes que habían recibido inotropos en la primera semana de vida presentaban 12,4 veces más riesgo de exitus que los que no lo habían recibido, de forma significativa (p<0.003) (OR 12,40; IC95% 1,554-99,07).

No se obtienen diferencias estadísticamente significativas al comparar la diferencia de medias entre ambos grupos para la variable proBNP previo al inicio de tratamiento (p=0.63).

Para analizar si tras la administración del primer ciclo de tratamiento se había producido un descenso de la media de proBNP, realizamos una t de Student para muestras apareadas y se obtienen diferencias significativas entre ambas variables (p=0.003). Por otro lado, no encontramos diferencias entre ambos grupos al comparar el tamaño de DAP previo al inicio de tratamiento (p=0.07).

De los pacientes del grupo de tratamiento farmacológico, hasta el 86,7% solo precisaron un ciclo de tratamiento (65 pacientes), un 12% dos ciclos (9 pacientes) y un 1,3% hasta 3 ciclos (1 paciente). En cambio, dentro del grupo de pacientes que recibieron tratamiento quirúrgico para cierre ductal, hasta un 32% de los casos recibieron 3 tandas de tratamiento (8 pacientes), un 52% dos ciclos (13 pacientes) y solo en un 16% de los casos se decidió tratamiento quirúrgico tras el fracaso terapéutico de un único ciclo (4 pacientes). Estas diferencias entre ambos grupos resultan estadísticamente significativas (Chi-Cuadrado 46,8, p<0.001).

En el grupo de tratamiento farmacológico, el 62,7% recibió ibuprofeno (47 pacientes), el 29,3% paracetamol (22 pacientes) y solo el 8% ambos (6 pacientes); mientras que, en el grupo de ductus quirúrgico, hasta el 44% recibieron ambos tratamientos (11 pacientes), el 40% recibieron paracetamol (10 pacientes) y solo el 16% recibió únicamente ibuprofeno (4 pacientes). Estas diferencias entre ambos grupos resultan estadísticamente significativas (Chi-Cuadrado 22,97, p<0.001).

No se observaron diferencias estadísticamente significativas en cuanto a la media de días de vida al inicio del tratamiento médico entre ambos grupos (p=0.19).

Complicaciones y resultados:

Dentro del grupo de tratamiento quirúrgico, un 64% desarrollaron HIV (siendo un 43,7% de grado III-IV). La diferencia observada entre ambos grupos no es significativa para el desarrollo de HIV (p=0,25) ni para el desarrollo de HIV grave (p=0,49).

El desarrollo de HIV de cualquier grado (p=0.01) y de HIV de alto grado (p<0.001) se relacionó con un 6,29 y 9,26 veces más riesgo de exitus (OR 6,29, IC95% 1,33-29,78 y OR 9,26, IC95% 2,70-31,80, respectivamente). Además, los varones presentaban 0,35 veces más riesgo de desarrollar HIV de forma significativa respecto a las mujeres (p=0,01) (OR 0,35 IC95% 0,16-0,79), aunque esto no influía significativamente en el riesgo de presentar HIV grados III-IV (p=0,18).

Dentro del grupo de ductus quirúrgico hasta el 92% de los pacientes desarrollaron DBP y en un 56% de ellos era DBP moderada grave. Se observaron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos (p=0,002 y 0.01, respectivamente), con un riesgo de 8,10 y 3,27 veces más de desarrollar DBP o DBP moderada-grave, respectivamente, en pacientes intervenidos quirúrgicamente.

El desarrollo de DBP se asoció con un riesgo mayor de exitus de forma significativa (p=0,007) (OR 0,22, IC95% 0,065-0,70), no así el desarrollo de DBP moderada-grave (p=0,08). Los varones presentaban 0,37 veces más riesgo de desarrollar DBP moderada-grave que las mujeres (p=0.02) (OR 0,37 IC95% 0,16-0,89).

El 9,3% de los pacientes del grupo de tratamiento médico presentaron una hemorragia pulmonar frente a un 20% dentro del grupo de ductus quirúrgico. La diferencia entre grupos no es estadísticamente significativa (p=0,16). El desarrollo de hemorragia pulmonar se asoció con 6,27 veces más probabilidad de exitus de forma significativa (p=0.003) (OR 6,27 IC95% 1,64-23,92).

Observamos diferencias estadísticamente significativas entre el grupo de tratamiento médico y quirúrgico para el desarrollo de retinopatía (10,7% frente a 41,7%, p<0.001). Se observó 5,98 veces más riesgo de desarrollar ROP (que precisaba tratamiento) en el grupo de ductus quirúrgico.

No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en el riesgo de desarrollar una sepsis tardía entre ambos grupos (p=0,1), tampoco se encontró asociación entre el desarrollo de sepsis tardía y el riesgo de exitus.

Para comparar la diferencia de medias entre los días de estancia en UCIN se realizó una prueba t de Student, asumiendo la igualdad de varianzas (test de Levene no significativo, p=0,54). Se obtuvo que la diferencia de estancia en UCIN para ambos grupos era estadísticamente significativa (p=0.02).

En cuanto a la comparación de medias de la estancia total entre los pacientes del grupo que recibe tratamiento farmacológico y el grupo que recibe tratamiento quirúrgico, se realizó una prueba t de Student para muestras independientes, asumiendo la homocedasticidad de la muestra (test de Levene no significativo, p=0.66). Se obtuvo que la estancia total media de los pacientes que requieren tratamiento quirúrgico para el cierre ductal es superior al grupo de tratamiento farmacológico de forma significativa (p=0.01).

Por último, el 12% de los pacientes que se sometieron a intervención quirúrgica fueron exitus, frente a un 14,7% en el grupo de pacientes que recibió tratamiento médico exclusivo. Esta diferencia entre grupos no resulta estadísticamente significativa (p=0.74).

ANÁLISIS MULTIVARIANTE:

Realizamos una regresión logística binaria para determinar cuáles de los factores de riesgo para intervención quirúrgica que habíamos obtenido en el análisis bivariante eran factores independientes (tabla 3).

Solo la menor edad gestacional y el lugar de nacimiento resultaron factores independientes para terminar en tratamiento quirúrgico de DAP (p<0.001 y 0.001, respectivamente). Obtuvimos un resultado en el test de Hosmer y Lemeshow no significativo (p=0.49) y una R-Cuadrado de Nagelkerke de 0,426 para este modelo.

 

DISCUSIÓN

Cribado ecocardiográfico del DAP:

En nuestro hospital se realiza cribado ecocardiográfico en las primeras 48-72 horas de vida en todos los RN prematuros menores de 28 SEG y PRN inferior a 1.000 gramos, así como aquellos con mayor edad gestacional y peso con clínica sugestiva de PDA o necesidad de ventilación asistida.

Rozé et al.⁶ desarrollaron un estudio prospectivo basado en una cohorte de pacientes prematuros menores de 29 SEG que habían estado hospitalizados en 68 UCIN de Francia entre abril y diciembre de 2011, con el objetivo de evaluar si existía asociación entre el cribado ecocardiográfico precoz del DAP y la mortalidad intrahospitalaria. Demostraron que dicho cribado se asociaba con una disminución de la mortalidad intrahospitalaria, así como de la hemorragia pulmonar, pero no hallaron diferencias en el desarrollo de enterocolitis necrosante, DBP grave ni alteraciones cerebrales importantes.

Complicaciones del DAP:

Históricamente, se ha considerado al DAP como un factor contribuyente a varias morbilidades típicas del periodo neonatal. El aumento del flujo sanguíneo pulmonar conlleva a una pérdida de la compensación fisiológica que resulta en edema pulmonar y daño endotelial. La presencia de DAP se ha asociado a un aumento de riesgo de hemorragia pulmonar. En nuestro estudio, tenemos una prevalencia del 12% de esta complicación, muy superior a la tasa que se observa en la población de menores de 1500 gr sin DAP en nuestro centro. Estas alteraciones favorecen la necesidad de una ventilación asistida prolongada y más agresiva, y en última instancia el desarrollo de DBP. El DAP también se ha asociado con el desarrollo de insuficiencia renal y enterocolitis necrosante secundaria a la disminución de la perfusión sistémica. La mayoría de evidencia que señala al DAP como relacionado con el desarrollo de estas complicaciones se basa en estudios antiguos y con una muestra de pequeño tamaño^7,8,9.

Nuevos estudios con tamaños muestrales superiores parecen indicar otros resultados. Por ejemplo, un estudio aleatorizado realizado por Schmidt et al.¹⁰ con una muestra de 1202 pacientes de extremo bajo peso al nacimiento encontró una incidencia de DBP similar entre el grupo control y el que había recibido tratamiento profiláctico con indometacina, a pesar de que la incidencia de DAP era el doble (24% frente a 50% en el grupo control), aunque sí que encontraron disminución de la tasa de HIV en el grupo tratado.

La elevada necesidad de IOT en nuestra muestra (55% de los casos) señala la mayor gravedad previa de los pacientes que desarrollan DAP. Esto también puede inferirse de la alta tasa de desarrollo de DBP moderada-grave (35%), sepsis tardía (50%), ROP (18%) y tasa de exitus (14%), encontrándose dicha tasas entorno al 18%, 20%, 5% y 6-9%, respectivamente, en la población de RN menores de 1.500gr atendidos en nuestra UCIN.

Tratamiento farmacológico:

Como se puede observar por la distribución anual de casos, en los últimos años se ha tendido a realizar un manejo más conservador de los pacientes, reduciendo tanto el número de DAP tratados como el número de intervenciones quirúrgicas.

En nuestro hospital, la primera línea de tratamiento del DAP hemodinámicamente significativo es la terapia con tres dosis de ibuprofeno (administrando la primera dosis a 10mg/kg y otras dos a 5mg/kg). Algunos estudios sugieren que las dosis más altas de ibuprofeno podrían asociarse con una mayor incidencia de perforación intestinal espontánea y enterocolitis necrosante; sin embargo, un metaanálisis realizado por Mitra et al¹¹ indicaba que no solo las dosis elevadas de ibuprofeno reducían el riesgo de desarrollar enterocolitis necrosante, sino que, además, presentaban mejores tasas de cierre del DAP que las dosis estándar de ibuprofeno oral o indometacina intravenosa. En este estudio, además, no encontraron diferencias entre la administración de tratamiento para cierre de DAP o placebo en riesgo de mortalidad o de desarrollar enterocolitis necrosante o HIV.

En otro ensayo aleatorizado de no inferioridad¹² realizado entre 2014 y 2018 y que incluía a 142 RN prematuros de entre 23 y 30 SEG, encontraron que la actitud expectante no fue inferior a la administración de ibuprofeno oral (administrado a dosis estándar) en la reducción de DBP o mortalidad.

Cuando existen contraindicaciones para la administración de inhibidores de la enzima COX (como el riesgo aumentado de sangrado, el fallo renal, la trombocitopenia o la enterocolitis necrosante), en nuestro centro se utiliza como alternativa el tratamiento con Paracetamol (a 15mg/kg/día cada 6 horas, durante 5 días).

Un estudio aleatorizado¹³ realizado en 90 prematuros con una EG inferior o igual a 30 semanas y con un PRN inferior o igual a 1250 gramos no demostró diferencias en las tasas de cierre ductal entre ibuprofeno oral (77,5%) frente a paracetamol oral (72,5%). De los pacientes incluidos en este estudio, sólo un 7,5% de los pacientes precisaron ligadura quirúrgica (2,5% habían sido tratados con paracetamol y un 5% con ibuprofeno).

En una revisión sistemática Cochrane, que comparaba el uso de ibuprofeno con paracetamol en el cierre de DAP, se encontró asociación con una menor incidencia de hemorragia gastrointestinal, niveles más bajos de creatinina, una mayor producción diaria de orina y recuentos de plaquetas¹⁴.

Dado que no observamos diferencias en la edad al inicio de tratamiento médico, no podemos afirmar que el retraso en el inicio de tratamiento farmacológico condiciona una peor evolución de los pacientes y que por ello requieran someterse a intervención de cierre quirúrgico.

Factores de riesgo perinatales para precisar cierre quirúrgico:

Lee et al.¹⁵ realizaron un estudio de cohortes que incluía a 2.961 RN prematuros de entre 22-29 SEG y analizaron de forma retrospectiva el riesgo perinatal independiente para el desarrollo de DAP sintomático mediante análisis multivariante, así como las características de los pacientes que habían requerido ligadura quirúrgica del DAP tras fracaso del tratamiento médico. En total se incluyeron en el estudio 1.451 neonatos con un DAP sintomático, 73,3% de los cuales recibieron tratamiento farmacológico y 31,3% requirieron cierre quirúrgico. Esta tasa de tratamiento quirúrgico resulta similar a la de nuestro trabajo.

Al igual que en nuestro estudio, encontraron diferencias en cuanto a la distribución de EG y PRN, siendo inferior en el grupo de pacientes que se sometió a ligadura quirúrgica del DAP.

Al realizar un análisis multivariante encontraron que sólo la menor EG y el haber nacido por cesárea incrementaban el riesgo de precisar intervención quirúrgica de forma independiente. En nuestro caso, tras realizar el análisis multivariante solo la EG y el lugar del nacimiento permanecían como factores de riesgo independiente. La diferencia observada entre ambos grupos en función del lugar de nacimiento puede atribuirse a que nuestra UCIN recibe pacientes que requieren intervención quirúrgica tras fracaso terapéutico del tratamiento farmacológico de otros hospitales de la Comunidad Autónoma.

Complicaciones postquirúrgicas:

La prevalencia de DAP es mayor a más temprana es la EG y más bajo el PRN. Estos RN a menudo son resistentes al tratamiento con inhibidores de COX (indometacina o ibuprofeno) y pueden desarrollar complicaciones graves (como fallo renal, hipoglucemia o perforación intestinal). En estos casos en los que no es posible realizar un cierre farmacológico, está indicada la ligadura quirúrgica. Sin embargo, no existe un consenso de criterios quirúrgicos claros para el DAP hemodinámicamente significativo.

Con el objetivo de clarificar las indicaciones y complicaciones de este tipo de cirugía, Ishida et al.¹⁶ diseñaron un estudio retrospectivo sobre 37 pacientes de extremo bajo peso al nacer que habían recibido tratamiento quirúrgico para el cierre de DAP en un periodo de 7 años en un hospital de Japón. Utilizaron la toracoscopia video-asistida para intervenir a 36 de los neonatos, dada sus características de mínima invasividad y corta duración, y sólo uno precisó cirugía abierta mediante toracotomía. Algunas de las complicaciones que reportaron fueron: neumotórax, hemorragia pulmonar, síndrome post-ligadura y quilotórax, entre otras. Encontraron un aumento significativo en el desarrollo de complicaciones postquirúrgicas cuando se había administrado más de cuatro ciclos de Indometacina.

El DAP hemodinámicamente significativo puede causar congestión pulmonar, por lo que es importante realizar la intervención quirúrgica antes de que se produzca una exacerbación del edema, ya que este puede complicar el procedimiento quirúrgico.

Limitaciones del estudio:

Las principales limitaciones de nuestra investigación son derivadas de que se trata de un estudio retrospectivo. La informatización de las historias clínicas en nuestra UCIN es reciente, por lo que, si los datos de interés a recoger no constaban en el informe de alta de los pacientes o base de datos Neosoft®, había que revisar las historias clínicas en papel. En algunos casos esto suponía un incremento del tiempo que se empleaba para la recogida de datos.

La información que no se había reflejado en los informes ni en los evolutivos de los pacientes no estaba disponible, lo que supuso la pérdida de entradas de algunas variables (por ejemplo, el tamaño del DAP previo al inicio de tratamiento). Además, varias de las historias clínicas de pacientes que fueron exitus no estaban disponibles para revisar, lo que supuso una pérdida de datos más destacada en este grupo de pacientes. En cuanto al valor de proBNP tras el primer ciclo de tratamiento solo constaba en 66 de los pacientes porque no se solicitó control del mismo.

Por otro lado, el tamaño de la muestra estaba limitado al número de pacientes que habían recibido tratamiento en el periodo de tiempo escogido. Por este motivo, el número de pacientes pertenecientes al GTQ era bastante reducido y puede haber influido en la falta de significación estadística para la comparación de algunas variables.

Los pacientes que requieren intervención quirúrgica para el cierre ductal presentan una menor edad gestacional y peso al nacimiento, de forma significativa. Los RN que habían requerido IOT, administración de inotrópicos o de hidrocortisona en la primera semana de vida asocian un mayor riesgo de requerir cierre quirúrgico del DAP. Los pacientes con ductus quirúrgico recibían más horas de ventilación y oxigenoterapia de forma significativa.

 

CONCLUSIONES

Solo la menor edad gestacional y el lugar de nacimiento (fuera del HUMS) resultaron factores independientes para necesidad de cierre quirúrgico del DAP. Las diferencias observadas en relación al lugar de nacimiento se deben a que nuestro hospital es el centro de referencia de la Comunidad Autónoma y se reciben pacientes para realización de cierre quirúrgico desde otros hospitales, tras el fracaso del tratamiento médico en el centro de origen.

Se observó un aumento de la tasa de DBP y de ROP en los pacientes del grupo de tratamiento quirúrgico, pero el ductus quirúrgico no se presentaba como un factor de riesgo independiente para el desarrollo de dichas complicaciones.

 

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ANEXOS

Tabla 1. Medidas centrales y de dispersión de las variables cuantitativas.

 

Tabla 2. Proporciones de variables cualitativas.

 

Tabla 3. Resultados regresión logística binaria para factores de riesgo de intervención quirúrgica.