Efectos pleiotrópicos de los agonistas del receptor GLP-1 más allá de la diabetes y la obesidad: reducción de eventos cardiovasculares mayores y aplicaciones emergentes en enfermedades neurológicas, respiratorias y adicciones

Nº de DOI: 10.34896/RSI.2026.66.70.001

AUTORES

1. Daniel Sebastian Salazar Benavides. Médico General Universidad de Nariño, Médico General Unidad Cardioquirurgica de Nariño, https:orcid.org/0009-0001-5908-4881, Pasto, Colombia.
2. Diana Camila Córdoba Acosta. Médica General de Universidad de Nariño, Médica General de Equipos Básicos en Salud de Centro Hospital La Florida, https:orcid.org/0009-0004-2307-750X, Pasto, Colombia.

RESUMEN

Introducción: Los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (arGLP-1) han revolucionado la terapéutica metabólica. Sin embargo, la amplia distribución de su receptor fundamenta efectos pleiotrópicos sistémicos independientes del control glucémico y ponderal, redefiniendo su utilidad clínica.

Objetivo: Sintetizar la evidencia sobre los efectos pleiotrópicos de los arGLP-1 en la reducción de eventos cardiovasculares mayores (MACE) y sus aplicaciones emergentes en patologías neurológicas, respiratorias, hepáticas, renales y adicciones.

Método: Se realizó una revisión narrativa estructurada conforme a los principios PRISMA 2020. Se consultaron PubMed, Embase, Cochrane y ClinicalTrials.gov (2016-2026). Se incluyeron ensayos clínicos aleatorizados (ECAs), metaanálisis y guías de práctica clínica, evaluando la calidad de la evidencia mediante herramientas validadas (RoB 2, GRADE).

Resultados: Los arGLP-1 confieren protección cardiovascular mediada por vías antiinflamatorias y antiateroescleróticas, demostrando una reducción significativa del MACE en ensayos como LEADER, SUSTAIN-6 y SELECT. Se evidenció beneficio en la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (ensayo STEP-HFpEF) y nefroprotección comprobada (ensayo FLOW). Adicionalmente, investigaciones recientes documentan neuroprotección prometedora en la enfermedad de Alzheimer (ensayos EVOKE) y Parkinson (LixiPark), resolución de la esteatohepatitis (MASH), mejoras sustanciales en la apnea obstructiva del sueño (SURMOUNT-OSA), e incluso potencial modulación del circuito de recompensa mesolímbico en trastornos por consumo de sustancias.

Conclusiones: Los arGLP-1 han trascendido su indicación original para consolidarse como agentes modificadores de múltiples enfermedades crónicas. La integración de estos fármacos demanda una perspectiva multidisciplinaria para maximizar sus beneficios multisistémicos mientras se monitoriza su perfil de seguridad a largo plazo.

PALABRAS CLAVE

Péptido 1 simil al glucagón, enfermedades cardiovasculares, enfermedad de Alzheimer, hígado graso, trastornos relacionados con sustancias.

ABSTRACT

Introduction: Glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP-1RAs) have revolutionized metabolic therapeutics. However, the wide distribution of their receptor supports systemic pleiotropic effects independent of glycemic and weight control, redefining their clinical utility.

Objective: To synthesize the evidence on the pleiotropic effects of GLP-1RAs in reducing major cardiovascular events (MACE) and their emerging applications in neurological, respiratory, hepatic, and renal diseases, as well as in addictions.

Method: A structured narrative review was conducted according to PRISMA 2020 principles. PubMed, Embase, Cochrane, and ClinicalTrials.gov were searched (2016-2026). Randomized controlled trials (RCTs), meta-analyses, and clinical practice guidelines were included, assessing evidence quality using validated tools (RoB 2, GRADE).

Results: GLP-1RAs confer cardiovascular protection mediated by anti-inflammatory and anti-atherosclerotic pathways, demonstrating a significant reduction in MACE in trials such as LEADER, SUSTAIN-6, and SELECT. Benefits were evidenced in heart failure with preserved ejection fraction (STEP-HFpEF trial) and proven nephroprotection (FLOW trial). Furthermore, recent research documents promising neuroprotection in Alzheimer’s disease (EVOKE trials) and Parkinson’s disease (LixiPark), steatohepatitis resolution (MASH), substantial improvements in obstructive sleep apnea (SURMOUNT-OSA), and potential modulation of the mesolimbic reward circuit in substance use disorders.

Conclusions: GLP-1RAs have transcended their original indication to establish themselves as modifying agents for multiple chronic diseases. The integration of these drugs demands a multidisciplinary perspective to maximize their multisystemic benefits while monitoring their long-term safety profile.

KEY WORDS

Glucagon-like peptide 1, cardiovascular diseases, Alzheimer disease, fatty liver, substance-related disorders.

INTRODUCCIÓN

El panorama farmacológico contemporáneo ha sido profundamente transformado por la irrupción de los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (arGLP-1). Desde la aprobación de exenatida en 2005, el desarrollo de estos agentes ha evolucionado hacia moléculas de acción prolongada como liraglutida y semaglutida, y más recientemente hacia agonistas duales como tirzepatida. Inicialmente concebidos como secretagogos de insulina dependientes de glucosa para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2), la observación clínica y los estudios preclínicos revelaron rápidamente que sus beneficios excedían el control glucémico y la inducción de saciedad central¹.

Estos beneficios adicionales se enmarcan en el concepto de «efectos pleiotrópicos», definidos como las acciones farmacológicas secundarias o adicionales que ejerce una molécula sobre dianas terapéuticas distintas a su indicación primigenia². La fundamentación biológica de este pleiotropismo radica en la distribución ubicua del receptor de GLP-1 (GLP-1R). Este receptor acoplado a proteínas G no solo se expresa en las células beta pancreáticas y el tracto gastrointestinal, sino que ha sido cartografiado extensamente en cardiomiocitos, endotelio vascular, sistema nervioso central (SNC), pulmones, riñones y tractos portales hepáticos³. Esta extensa red de señalización justifica por qué la comunidad médica integral, más allá de la endocrinología, debe estar familiarizada con los alcances terapéuticos de estas moléculas.

En consecuencia, el presente artículo de revisión fue concebido para sistematizar la abundante evidencia que posiciona a los arGLP-1 como fármacos modificadores del curso clínico de múltiples enfermedades sistémicas, justificando su transición de meros agentes antidiabéticos a herramientas terapéuticas de amplio espectro metabólico e inflamatorio.

OBJETIVO

El objetivo de esta revisión narrativa estructurada es sintetizar críticamente la evidencia científica actual sobre los efectos pleiotrópicos de los arGLP-1, focalizándose primordialmente en la reducción de eventos cardiovasculares mayores (MACE) y explorando sus aplicaciones clínicas emergentes en el ámbito de las enfermedades neurológicas (como las enfermedades de Alzheimer y Parkinson), respiratorias (enfermedad pulmonar obstructiva crónica [EPOC], apnea obstructiva del sueño [AOS]), hepáticas (enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica [MASH/EHGNA]), nefrológicas y en los trastornos por uso de sustancias (alcohol, opioides y nicotina).

METODOLOGÍA

Se diseñó una revisión narrativa estructurada rigiéndose bajo los principios de la declaración PRISMA 2020 para la extracción y síntesis de datos. Las bases de datos consultadas incluyeron PubMed/MEDLINE, Embase, Cochrane CENTRAL y ClinicalTrials.gov, ejecutando estrategias de búsqueda que combinaron descriptores MeSH/DeCS y texto libre relativos a las moléculas de la clase (exenatida, liraglutida, dulaglutida, semaglutida, tirzepatida) y las patologías diana extracelulares. Se aplicaron filtros para priorizar la literatura publicada en los últimos 10 años (2016-2026), admitiendo como excepciones los estudios fundacionales de la farmacología incretínica.

Los criterios de inclusión abarcaron ensayos clínicos aleatorizados (ECAs) de fases II y III, metaanálisis, y guías de práctica clínica internacionales publicadas por la American Diabetes Association (ADA), la European Society of Cardiology (ESC), la American Heart Association (AHA) y la European Association for the Study of the Liver (EASL). La calidad metodológica y el riesgo de sesgo de los estudios primarios se evaluaron mediante la herramienta RoB 2, mientras que las revisiones sistemáticas se sometieron al instrumento AMSTAR-2. El nivel de evidencia final se catalogó siguiendo la metodología GRADE.

RESULTADOS

a) Mecanismo de acción pleiotrópico a nivel molecular:

La estimulación del GLP-1R induce una cascada de señalización intracelular que trasciende la secreción de insulina. La activación de la adenilato ciclasa incrementa los niveles de AMPc, lo que activa la proteína quinasa A (PKA) y Epac2. A nivel vascular, esta vía fosforila y activa el óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) a través de la vía PI3K/Akt, induciendo vasodilatación y disfunción endotelial revertida⁴. Paralelamente, los arGLP-1 ejercen un potente efecto antiinflamatorio sistémico mediante la inhibición del factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa de las células B activadas (NF-κB), lo que suprime la transcripción de citoquinas proinflamatorias y reduce drásticamente el estrés oxidativo a nivel tisular⁵. Estos mecanismos antiapoptóticos y de modulación inflamatoria celular constituyen la base biológica de la cardioprotección y neuroprotección observada clínicamente.

b) Protección cardiovascular integral:

La evidencia sobre la protección cardiovascular otorgada por los arGLP-1 es la más robusta dentro de sus efectos extracelulares. Los ensayos de resultados cardiovasculares (CVOT) han demostrado sistemáticamente una disminución en la morbimortalidad en pacientes de alto riesgo. El ensayo fundacional LEADER evidenció que liraglutida redujo el MACE de tres componentes (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal o ictus no fatal) en un 13 % (HR 0,87; IC 95 % 0,78-0,97) frente a placebo⁶. Posteriormente, el estudio SUSTAIN-6 consolidó este beneficio con semaglutida subcutánea, mostrando una reducción del 26 % en el MACE (HR 0,74; IC 95 % 0,58-0,95)⁷.

Estos hallazgos fueron replicados por moléculas como dulaglutida en el ensayo REWIND (HR 0,88) y albiglutida en HARMONY Outcomes (HR 0,78)⁸^,⁹. De forma revolucionaria, el ensayo SELECT demostró que semaglutida (2,4 mg semanales) reduce el riesgo de MACE en un 20 % (HR 0,80; IC 95 % 0,72-0,90) en pacientes con sobrepeso u obesidad y enfermedad cardiovascular preexistente, sin diagnóstico de diabetes, lo que confirma un mecanismo antiateroesclerótico independiente del control glucémico¹⁰.

Asimismo, los beneficios se han extendido al espectro de la insuficiencia cardíaca. El ensayo STEP-HFpEF evidenció que semaglutida mejoró significativamente la sintomatología, las limitaciones físicas (puntuación KCCQ-CSS) y redujo los marcadores inflamatorios (proteína C reactiva, IL-6) en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada y obesidad¹¹. Actualmente, el programa SURPASS-CVOT y el ensayo SUMMIT con tirzepatida continúan perfilando el potencial superior de los agonistas duales en la estabilización de la placa de ateroma y la hemodinamia cardíaca¹². (Véase Tabla 1 en anexos).

c) Aplicaciones neurológicas: hacia la neuroprotección:

La expresión del GLP-1R en el hipocampo, el neocórtex y la sustancia negra ha posicionado a estas moléculas como candidatas para frenar la neurodegeneración. La base preclínica sugiere que los arGLP-1 mitigan la neuroinflamación mediada por la microglía, reducen el estrés del retículo endoplásmico y previenen el depósito tóxico de β-amiloide y tau hiperfosforilada, al tiempo que restauran la señalización insulínica cerebral, un déficit central en la fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer (EA)¹³.

Clínicamente, en la enfermedad de Parkinson, el ensayo Exenatide-PD3 estableció un precedente al demostrar una estabilización del deterioro motor (medido por la escala MDS-UPDRS) frente a placebo en un seguimiento a largo plazo¹⁴. Más recientemente, el ensayo fase II LixiPark constató que el tratamiento con lixisenatida atenuó significativamente la progresión de la discapacidad motora a los 12 meses en pacientes con Parkinson de inicio temprano¹⁵. Simultáneamente, el vasto programa clínico EVOKE y EVOKE Plus (fase III) investiga rigurosamente el impacto de semaglutida oral en la ralentización del deterioro cognitivo en pacientes con enfermedad de Alzheimer incipiente, representando una de las fronteras investigativas más expectantes de la década¹⁶.

d) Enfermedad hepática esteatósica (MASH/EHGNA):

La epidemia de esteatosis hepática metabólica (antes NAFLD/NASH) ha encontrado una respuesta terapéutica prometedora en la vía de las incretinas. El ensayo publicado por Newsome et al. en el New England Journal of Medicine demostró que la administración subcutánea de semaglutida (0,4 mg diarios) logró la resolución histológica de la esteatohepatitis en un 59 % de los pacientes frente a un 17 % del grupo placebo, sin progresión de la fibrosis¹⁷. Los resultados preliminares del ensayo ESSENCE con semaglutida y estudios paralelos con intervenciones como survodutida (agonista dual glucagón/GLP-1) han consolidado a esta clase farmacológica como pilar emergente para revertir la lipotoxicidad y el infiltrado macrofágico hepático¹⁸.

e) Nefroprotección y enfermedad renal crónica:

El efecto natriurético directo de los arGLP-1 mediado por la inhibición del intercambiador Na+/H+ tipo 3 (NHE3) en el túbulo proximal, sumado a la reducción de la hiperfiltración glomerular, subyace a sus beneficios renales¹⁹. Esta hipótesis fue ratificada categóricamente por el ensayo FLOW, el cual demostró que semaglutida redujo el riesgo de eventos renales mayores, progresión a enfermedad renal terminal o muerte de causa renal o cardiovascular en un 24 % (HR 0,76; IC 95 % 0,66-0,88) en pacientes con enfermedad renal crónica diabética, atenuando significativamente la caída de la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) y la progresión de la albuminuria²⁰.

f) Aplicaciones respiratorias: AOS y EPOC:

La pérdida masiva de tejido adiposo faríngeo e intratorácico facilitada por estos fármacos tiene un impacto biomecánico drástico en el sistema respiratorio. El ensayo histórico SURMOUNT-OSA concluyó que tirzepatida logró una reducción clínicamente transformadora del índice de apnea-hipopnea (IAH) en pacientes con apnea obstructiva del sueño (AOS) y obesidad, disminuyendo la gravedad del trastorno y reduciendo la inflamación sistémica asociada a la hipoxia intermitente²¹. Investigaciones preclínicas adicionales sugieren un efecto broncodilatador leve y antifibrótico que actualmente se explora en el contexto de la EPOC y la enfermedad pulmonar intersticial vinculada a fenotipos metabólicos²².

g) Trastornos por uso de sustancias y adicciones:

El descubrimiento de receptores GLP-1 en el área tegmental ventral (ATV) y el núcleo accumbens ha desvelado su capacidad para modular el sistema dopaminérgico de recompensa mesolímbico. Modelos preclínicos evidencian que los arGLP-1 suprimen el pico de liberación de dopamina inducido por el consumo compulsivo²³. Estudios de cohorte escandinavos liderados por Klausen et al. y Probst et al. han documentado una disminución significativa en las tasas de consumo de alcohol y visitas hospitalarias por intoxicación en pacientes psiquiátricos tratados retrospectivamente con arGLP-1²⁴^,²⁵. Ensayos clínicos en curso están evaluando prospectivamente a semaglutida y exenatida como adyuvantes en el trastorno por consumo de alcohol, nicotina y opioides, sugiriendo una aplicabilidad psiquiátrica revolucionaria²⁶.

h) Perfil de seguridad y efectos adversos:

A pesar de sus bondades, el perfil de seguridad debe monitorizarse estrictamente. Los eventos adversos gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea) siguen siendo los más prevalentes, habitualmente autolimitados durante la titulación de dosis. El riesgo de pancreatitis aguda se mantiene como una precaución, aunque los metaanálisis de ensayos CVOT no muestran un aumento estadísticamente significativo del riesgo absoluto²⁷. La señal de cáncer medular de tiroides, advertida mediante black box warning por la FDA, está fundamentada en modelos de roedores, sin que existan datos concluyentes que demuestren causalidad en humanos hasta la fecha²⁸.

De manera emergente, la pérdida acelerada de peso ha suscitado preocupaciones sobre la sarcopenia y pérdida de masa muscular magra, requiriendo intervención nutricional y entrenamiento de fuerza concomitante. En el ámbito psiquiátrico, revisiones exhaustivas recientes por parte de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y la FDA han desestimado una asociación causal entre el uso de arGLP-1 y el incremento de la ideación suicida, tras analizar extensos registros de farmacovigilancia²⁹.

DISCUSIÓN

El análisis crítico de la evidencia refleja un panorama de robustez asimétrica. Mientras que el dominio cardiovascular y nefroprotector ostenta un nivel de evidencia de máxima calidad (ECAs multicéntricos y metaanálisis confirmatorios), las indicaciones neurológicas y psiquiátricas transitan por una fase preclínica y de ensayos fase II que, si bien son promisorios, exigen cautela interpretativa. Existe heterogeneidad estructural entre las moléculas del grupo; no todos los arGLP-1 logran penetrar la barrera hematoencefálica con la misma eficacia, lo que determina variaciones en sus efectos centrales (neuroprotección y regulación de adicciones).

Es imperativo señalar la posibilidad de sesgo de indicación o prescripción en los estudios observacionales retrospectivos sobre adicciones, lo cual subraya la urgencia de finalizar los ensayos aleatorizados en curso. Además, existen limitaciones tangibles que la literatura actual no ha resuelto, como la falta de seguimiento a muy largo plazo (>10 años) en estas indicaciones no metabólicas y las barreras de coste-efectividad. El acceso equitativo a estas terapias en países de medianos y bajos ingresos (LMIC) constituye un desafío bioético insoslayable de la medicina contemporánea.

Finalmente, el debate académico se centra en la conceptualización de los arGLP-1 como una «polypill» (polipíldora) funcional. Su potencial para incidir simultáneamente en aterosclerosis, neuropatología e inflamación sistémica es innegable. No obstante, el entusiasmo científico no debe derivar en una sobreprescripción fuera de las indicaciones aprobadas (uso off-label), hasta que los organismos reguladores emitan veredictos basados en objetivos primarios consolidados de ensayos clínicos finalizados.

CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES

Los agonistas del receptor GLP-1 han trascendido su taxonomía original para posicionarse como herramientas terapéuticas de modificación de enfermedad a nivel sistémico. Su nivel de evidencia es de grado alto para la reducción de MACE y prevención del deterioro renal (FLOW). Para indicaciones respiratorias (AOS) y hepáticas (MASH), la evidencia es moderada a alta y de pronta aplicabilidad clínica. Por su parte, la neuroprotección y el manejo de adicciones representan horizontes con evidencia emergente, pero de enorme potencial disruptivo.

Para la práctica clínica cotidiana, se recomienda a los internistas y médicos de atención primaria adoptar un enfoque fenotípico centrado en el paciente: priorizar la formulación de arGLP-1 en individuos obesos o diabéticos que presenten comorbilidades cardiovasculares, renales o hepáticas concurrentes. Las líneas de investigación prioritarias deben enfocarse en estrategias para mitigar la sarcopenia, optimizar el acceso farmacoeconómico y dilucidar definitivamente la eficacia neurotrófica mediante los resultados de los programas EVOKE.

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ANEXOS

Tabla 1: Resumen de ensayos cardiovasculares con arGLP-1:

Tabla 2: Aplicaciones emergentes de arGLP-1 por sistema/órgano:

Tabla 3: Ensayos clínicos en curso seleccionados (ClinicalTrials.gov) en indicaciones no metabólicas: