Eficacia y limitaciones del trasplante de microbiota fecal en el manejo de infecciones recurrentes por Clostridioides difficile. Revisión

 

AUTORES

1. Daniel Rodrigálvarez Utrilla. Enfermero del Servicio de Dermatología, Nefrología y Digestivo del Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza. España.
2. María Pilar Legido Román. Enfermera del Servicio de Cardiología del Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza. España.
3. Javier Cabrejas Cabrejas. Enfermero del Servicio de Hemodiálisis del Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza. España.
4. Ariadna Lancis García. Enfermera del Servicio de Resonancia Magnética-Scanner del Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza. España.
5. Laura Cañada Osma. Enfermera Especialista en Salud Mental. Unidad de Hospitalización de Psiquiatría de Adultos del Hospital Clínico Lozano Blesa, Zaragoza. España.
6. Miguel Ángel Tonello Gallego. Enfermero del Servicio de Urología del Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza. España.

 

RESUMEN

Introducción: La microbiota humana es el conjunto de microorganismos que se desarrollan y conviven en nuestro organismo de manera simbiótica. Esta cumple diversas funciones en el cuerpo humano. En las últimas décadas, la infección por Clostridioides difficile han aumentado a nivel mundial, siendo en la actualidad una de las infecciones nosocomiales más comunes. La escasa antibioterapia disponible para el tratamiento y su gran prevalencia hace necesaria una nueva aproximación para combatir esta problemática.

Objetivo: Evaluar tanto la eficacia como las limitaciones del trasplante de microbiota fecal (TMF) como terapia para combatir las infecciones recurrentes de C. difficile en pacientes hospitalizados o institucionalizados.

Método: Se realizó una búsqueda utilizando distintas herramientas y bases de datos como PubMed, Scopus, Web Of Science y CINAHL. Además, se utilizaron distintos términos MeSH y DeCS relacionados con el TMF. También se utilizaron los operadores booleanos AND y OR para realizar una búsqueda más exhaustiva.

Resultados y conclusiones: El uso del Trasplante de Microbiota Fecal está poco extendido y por el momento, su uso está indicado solamente en casos de 2 o más episodios recurrentes de infección o episodios refractarios al tratamiento antibiótico. El TMF ha demostrado una alta eficacia en el tratamiento de las infecciones recurrentes por C. difficile, con tasas de curación por encima del 80%. Se considera un procedimiento seguro en el corto plazo. Sin embargo, la evidencia sobre su seguridad a largo plazo es limitada y la metodología de su uso no está estandarizada. Esta heterogeneidad en los protocolos y el reducido tamaño muestral de los estudios analizados, hacen necesarios tomar con precaución los datos obtenidos siendo necesarios estudios con mayores tamaños muestrales y más prolongados en el tiempo.

PALABRAS CLAVE

Trasplante microbiota fecal, Clostridioides difficile, Clostridium difficile, Tratamiento. Colonoscopia.

ABSTRACT

Introduction: The human microbiota is the set of microorganisms that develop and coexist in our organism in a symbiotic way. It fulfills various functions in the human body. In recent decades, Clostridioides difficile infection has increased worldwide, and is currently one of the most common nosocomial infections. The scarce antibiotherapy available for treatment and its high prevalence, makes necessary a new approach to combat this problem.

Objective: To evaluate both the efficacy and limitations of fecal microbiota transplantation (FMT) as a therapy to combat recurrent C.difficile infections in hospitalized or institutionalized patients.

Method: A search was performed using different tools and databases such as PubMed, Scopus, Web Of Science and CINAHL. In addition, different MeSH and DeCS terms related to FMT were used. Boolean operators AND and OR were also used to perform a more exhaustive search.

Results and conclusions: The use of Fecal Microbiota Transplantation is not widespread and at the moment, its use is only indicated in cases of 2 or more recurrent episodes of infection or episodes refractory to antibiotic treatment. Fecal microbiota transplantation has demonstrated high efficacy in the treatment of recurrent C. difficile infections, with cure rates above 80%. It is considered a safe procedure in the short term. However, evidence on its long-term safety is limited and the methodology of its use is not standardized. This heterogeneity in the protocols and the small sample size of the studies analyzed make it necessary to take the data obtained with caution, as studies with larger sample sizes and longer periods of time are needed.

KEY WORDS

Faecal microbiota transplantation, Clostridioides difficile, Clostridium difficile, treatment. colonoscopy.

INTRODUCCIÓN

La microbiota humana es el conjunto de microorganismos que se desarrollan y conviven en nuestro organismo de manera simbiótica. Algunos autores estiman que estamos compuestos por un número aproximado de 10¹⁴ bacterias, hongos y virus entre otros. Para poner este dato en perspectiva, supone que existen más células procariotas que eucariotas en nuestro propio cuerpo, pudiendo conformar todas juntas alrededor de 1 kilogramo del peso total de un adulto promedio¹.

A medida que avanzamos por nuestro tracto gastrointestinal, la densidad bacteriana aumenta. De esta manera, es menor en el duodeno y va aumentando progresivamente hasta llegar al colon. También difieren los géneros y especies concretas que allí conviven. Por ejemplo, en el duodeno las bacterias más comunes son Streptococcus, Lactobacillus, Escherichia y Corynebacterium; mientras que en el colon ascendente las más comunes son Bacteriodetes y Firmicutes. Los taxones bacterianos que se asocian a una mayor salud y un mejor funcionamiento del tracto digestivo son Bacteroides y Bifidobacterium^1,2.

Entre las principales funciones de la microbiota intestinal, se encuentran las siguientes^1,2:

• Metabolismo:

 

Las bacterias que conviven en nuestro intestino, son un reservorio de funciones metabólicas adicionales que serían inaccesibles de otra manera al huésped. Algunos de los ejemplos son la digestión de algunos hidratos de carbono complejos o la metabolización de oxalato que realizan algunas bacterias, las cuales pueden proporcionar en algunas ocasiones cierta protección frente a la litiasis renal^1,2.

• Desarrollo inmunológico e inmunotolerancia:

 

Ciertos estudios con animales criados en condiciones libres de microorganismos, han mostrado alteraciones tanto en la función inmunológica, como en el epitelio intestinal. Asimismo, la microbiota intestinal también es modulada por el sistema inmunitario del huésped. Un desequilibrio en esta interacción, podría propiciar ciertas patologías. La más relevante de este punto, sería la enfermedad inflamatoria intestinal^1,2.

• Regulación del sistema nervioso:

 

Entre la literatura científica se repite en los últimos años que la microbiota intestinal es “un segundo cerebro” o “un órgano adicional humano”. Estas afirmaciones provienen de estudios “in vivo” que resaltan la importancia de las bacterias como moduladoras de diversas funciones del sistema nervioso tanto a nivel central como entérico. Algunos autores destacan que son fundamentales para el desarrollo del cerebro, influyendo en el desarrollo del lenguaje, la movilidad, el aprendizaje y la memoria humana. También son claves para la síntesis de algunos neurotransmisores como como la 5-hidroxitriptamina (serotonina) y el ácido γ-aminobutírico (GABA). Todos estos hallazgos, destacan que la microbiota intestinal es fundamental en la comunicación bidireccional del eje intestino-cerebro^1,2.

• Balance energético:

 

Diversos estudios concluyen que los diferentes tipos de bacterias que forman los llamados microbiomas, pueden estar detrás de una predisposición al desarrollo de determinadas enfermedades metabólicas tales como obesidad y diabetes^1,2.

• Síntesis de vitaminas:

 

La microbiota sintetiza entre otros compuestos la vitamina K, la cual es indispensable en los mecanismos de coagulación sanguínea^1,2.

• Defensa del intestino:

 

La microbiota intestinal representa a la vez una interesante e imprescindible defensa primaria, impidiendo el establecimiento de diversos patógenos. Su mayor proporción y su mejor adaptación al ambiente intestinal, pueden impedir o dificultar el avance de los agentes virulentos. Además, la microbiota cuenta con diversos recursos con el fin de frenar el crecimientos de diversos patógenos. Uno de ellos es la producción de antimicrobianos que afectan a otras especies. La defensa del intestino por parte de la microbiota intestinal también incluye a los ácidos grasos de cadena corta producidos a partir de la fermentación de las fibras vegetales; por ejemplo, el acetato sintetizado por algunos Bifidobacterium, pueden inhibir el desarrollo de Pseudomonas aeruginosas. Otros compuestos como el propionato y el butirato pueden también llegar a impedir el crecimiento de bacterias patógenas como Proteus mirabilis, Salmonella o E. coli^1,2.

En el caso concreto del burirato (o ácido butírico), diversos estudios han constatado su importancia y su papel prometedor en el tratamiento de diversas patologías relacionadas con la inflamación intestinal³.

El concepto de Trasplante de Microbiota Fecal (TMF) no es un concepto nuevo. Existen pruebas literarias que muestran que, en el siglo IV Ge Hong, un conocido médico de la medicina tradicional china describió el uso de una suspensión fecal humana por vía oral para pacientes que sufrían intoxicaciones alimentarias o diarrea severa. Este hecho se recogió en el primer libro chino de medicina de urgencias, «Zhou Hou Bei Ji Fang». Más tarde, en la dinastía Ming del siglo XVI, Li Shizhen describió una serie de recetas que utilizaban solución fecal fermentada, suspensión fecal fresca, heces secas o incluso heces infantiles para el tratamiento eficaz de enfermedades abdominales con diarrea grave, fiebre, dolor, vómitos y estreñimiento en el libro más conocido de medicina tradicional china, «Ben Cao Gang Mu»⁴.

En la medicina occidental, destaca por sus estudios el anatomista italiano Girolamo Fabrizi d’Acquapendente el cual, en el siglo XVII, utilizó el trasplante fecal para tratar animales con patologías gastrointestinales⁴.

El Clostridioides difficile (C. difficile), es un bacilo Gram-positivo, anaerobio, formador de esporas y productor de toxinas. Anteriormente conocido como Clostridium difficile, fue rebautizado oficialmente en 2016 con su actual nombre. Este nuevo nombre refleja mejor las diferencias taxonómicas entre esta especie y otros miembros del género Clostridium⁵.

Las esporas de C. difficile se transmiten por vía fecal-oral y el patógeno está ampliamente presente en el medio ambiente. Entre los posibles reservorios de C. difficile se incluyen los portadores asintomáticos, los pacientes infectados, el ambiente contaminado y el tracto intestinal de animales (cánidos, felinos, aves). Aproximadamente el 5 % de los adultos y entre el 15 % y el 70 % de los bebés están colonizados por C. difficile. Según diversos estudios, la prevalencia de colonización de esta bacteria es muy superior tanto en pacientes hospitalizados como aquellos institucionalizados en residencias respecto a población sana no hospitalizada⁵.

En las últimas décadas, la frecuencia y la gravedad de la infección por C. difficile han aumentado a nivel mundial, siendo en la actualidad una de las infecciones nosocomiales más comunes. Los factores de riesgo predisponentes más importantes son edad avanzada, estancias hospitalarias de larga evolución, institucionalización en una residencia de ancianos o tratamientos antibióticos prolongados. El cuadro clínico es diverso, pudiendo abarcar desde ser un portador asintomático, pasando por diversos grados de diarrea, hasta casos graves de colitis pseudomembranosa o megacolon tóxico, pudiendo desembocar en estos dos últimos casos incluso en la muerte del paciente. El diagnóstico de la infección, se basa en la detección directa de toxinas de C. difficile en heces. Los antibióticos de elección para su tratamiento son la Vancomicina, la Fidaxomicina y el Metronidazol, aunque la efectividad de este último se considera inferior^5,6.

La escasa antibioterapia disponible para el tratamiento de infección por C. difficile y su gran prevalencia en pacientes vulnerables, hace necesaria una nueva aproximación para combatir esta problemática. Por ello, la siguiente revisión nace con el objetivo de evaluar tanto la eficacia como las limitaciones del Trasplante de Microbiota Fecal (TMF) como terapia para combatir las infecciones recurrentes de este patógeno.

OBJETIVO

Evaluar tanto la eficacia como las limitaciones del trasplante de microbiota fecal como terapia para combatir las infecciones recurrentes de C. difficile en pacientes hospitalizados o institucionalizados.

MATERIAL Y MÉTODO

Se realizó una búsqueda sistemática utilizando distintas herramientas y bases de datos. Los principales recursos bibliográficos utilizados fueron PubMed, Web Of Science y CINAHL.

En las búsquedas, se utilizaron distintos términos MeSH y DeCS como Faecal microbiota transplantation, Clostridioides difficile, Clostridium difficile y Colonoscopy. También se utilizaron los operadores booleanos AND y OR para realizar una búsqueda más exhaustiva.

Los estudios incluidos en la revisión fueron aquellos publicados entre 2012 y la actualidad. El estudio de Zhang et al se introdujo ya que a pesar de ser del año 2012 presenta una aproximación histórica en el uso de la microbiota fecal tanto en China como en Europa, explicando su uso en la medicina tradicional China desde el siglo IV.

RESULTADOS

La infección por C. difficile, es un problema significativo dentro de la práctica clínica debido, en primer lugar, porque puede desembocar en enfermedades graves y potencialmente mortales como la colitis pseudomembranosa o el megacolon tóxico y segundo, por su alta tasa de recurrencia. Aunque los ancianos presentan tasas desproporcionalmente mayores de infección por C. difficile que los pacientes jóvenes, esta puede afectar a cualquier grupo de edad. Esta alta recurrencia es preocupante especialmente entre aquellos pacientes con enfermedades subyacentes o aquellos que han precisado un tratamiento antibiótico prolongado o recurrente en el tiempo los cuales presentan una mayor vulnerabilidad^6,7.

Tradicionalmente, los antibióticos de elección para abordar esta infección han sido la Vancomicina, la Fidaxomicina y el Metronidazol, aunque la efectividad de este último se considera inferior a los dos primeros. Aunque algunos autores indican que la tasa de respuesta al tratamiento antibiótico convencional es de un 90% aproximadamente, otros indican que las tasas de recurrencia varían entre el 20% e incluso llegando al 65% en el caso de que se hayan presentado dos o más recurrencias^5–7.

Además, y aunque la esta enfermedad se ha considerado durante años predominantemente nosocomial, autores como Ferre-Aracil et al destacan que los casos adquiridos en la comunidad cada vez van en aumento ya que, aunque algunos autores marcan el porcentaje en el 30% de los infectados, en su estudio el 73.3% de los pacientes se encontraban en el domicilio en el momento en el que aparecieron los primeros síntomas⁶.

A pesar de estar avalado por las principales sociedades científicas, el uso del trasplante de microbiota fecal está poco extendido tanto en nuestro país como en los principales países europeos. Esto podría cambiar en un futuro cercano, ya que poco a poco su uso como herramienta terapéutica, principalmente contra la lucha de infecciones recurrentes por C. difficile está aumentando. Por el momento, está indicada en casos de 2 o más episodios recurrentes de infección o episodios refractarios al tratamiento antibiótico⁶. En este contexto, algunos autores marcan que las tasas de curación se sitúan entre el 85 al 94%.

El trasplante de microbiota fecal, tiene como objetivo restaurar la composición normal de la microbiota del paciente afectado, aumentando la resistencia a la colonización. De esta manera, la restauración de la microbiota autóctona mediante el trasplante de microbiota fecal, puede permitir la competencia por nutrientes limitantes, la acción directa de bacteriocinas o fagos sobre el C. difficile, la activación de los mecanismos inmunitarios del huésped, y por último la alteración de la composición de ácidos biliares en el colon creando un entorno inhibidor para la germinación de esporas de C. difficile⁷.

Según la elección de la muestra de microbiota fecal a trasplantar, existen dos tipos principales: el alogénico, el cual proviene de un donante y el autólogo o autotrasplante, el cual proviene del mismo individuo en un momento en el que existe ausencia de infección. Respecto a la eficacia de ambos, algunos metaanálisis como los de Pomares Bascuñana et al y Rokkas et al, parecen indicar que el trasplante de microbiota fecal alogénico (de donante) fue significativamente más efectivo que el trasplante de microbiota fecal autólogo^8,9. Una de las posibles claves de esta eficacia, podrían ser los estrictos criterios en la selección de un donante, realizando en todos los casos un cribado exhaustivo para patógenos en sangre y heces⁶.

Respecto a los métodos utilizados, diversos estudios y metaanálisis indican que a nivel global, el trasplante fecal mediante colonoscopia es claramente superior al resto de formas de administración entre las que se encuentran la endoscopia digestiva alta, los enemas o la ingesta de cápsulas orales⁶.

Respecto al uso de heces frescas o congeladas, no se han apreciado diferencias en las tasas de curación, siendo en este caso más importante la forma de administración del trasplante. Este hecho es relevante, ya que el uso de heces congeladas tiene ciertas ventajas como el almacenamiento de las heces de un donante sano ya procesadas, mejorando la disponibilidad en caso de necesidad clínica⁶.

En 2017, la Conferencia de Consenso Europea sobre Trasplante de Microbiota Fecal en la práctica clínica también abordó la estandarización y la importancia de los bancos de heces⁶. De hecho, algunos países, han llegado a crear bancos de donantes de heces. Un ejemplo es Países Bajos, en el cual el tratamiento de trasplante de microbiota fecal está organizado a nivel nacional por el «Netherlands Donor Feces Bank» (NDFB) en el Centro Médico de la Universidad de Leiden. Desde 2016, este banco ha recibido más de 120 solicitudes para pacientes con infecciones recurrentes por C. Difficile⁵.

DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES

La principal indicación actual del trasplante de microbiota fecal, respaldada por amplia evidencia, es la infección recurrente por Clostridioides difficile⁶. Esta es definida por un episodio que cumple los criterios de infección por C. difficile incluyendo la clínica de diarrea y una prueba de laboratorio positiva que ocurre entre 2 y 8 semanas después de un episodio previo que se había resuelto. La tasa de recurrencia tras el tratamiento antibiótico convencional es significativa y aumenta tras cada episodio ^6,10.

El trasplante de microbiota fecal ha demostrado una alta eficacia en el tratamiento de las infecciones recurrentes por C. difficile, con tasas de curación reportadas consistentemente por encima del 80%, a menudo entre el 85-94% con un primer procedimiento. Esta eficacia, al contrario que con la administración convencional de tratamiento antibiótico, aumenta según algunos autores con la repetición del procedimiento en pacientes que no responden inicialmente, alcanzando tasas de curación global de hasta el 90-100%^1,6,7.

Respecto a la seguridad de su uso, el trasplante de microbiota fecal se considera un procedimiento seguro en el corto plazo. Además, suele ser bien tolerado, siendo sus efectos adversos más comunes transitorios y leves. Estos son principalmente gastrointestinales, como dolor o distensión abdominal, flatulencia, diarrea (especialmente al inicio), náuseas, vómitos y en algunos casos fiebre¹⁰. Además, y a pesar de su naturaleza, la aceptación por parte de los pacientes es generalmente buena, especialmente aquellos que han sufrido múltiples recaídas con terapias convencionales. García-García-de-Paredes et al, constatan que el 97% de los pacientes que recibieron este tratamiento estarían dispuestos a tratarse de nuevo con un trasplante de microbiota fecal en el futuro en caso de ser necesario y algo más de la mitad, elegiría este tratamiento como primera opción por delante del tratamiento antibiótico tradicional¹.

LIMITACIONES

Aunque en el corto plazo se ha demostrado la seguridad del uso del trasplante de microbiota fecal, la evidencia sobre su seguridad a largo plazo es limitada y se necesitan estudios con seguimientos extensos y grandes bases de datos de registro para evaluar completamente los posibles riesgos potenciales a largo plazo, incluyendo posibles asociaciones con patologías inflamatorias, autoinmunes o neoplásicas. Esto es explicado por Ferre Aracil et al, los cuales observaron que la mayoría de estudios realizados hasta el momento tenían seguimientos inferiores a un mes, siendo este uno de los pocos estudios que realizaron un seguimiento prolongado a los pacientes de entre 25,66 y 17,5 meses⁶. También fue observado por el metaanálisis realizado por Fang Cheng et al, en el cual solo uno de los estudios analizados, había realizado un seguimiento mayor de un mes a los pacientes que habían recibido un trasplante de microbiota fecal^6,7.

A pesar de su creciente uso, la metodología tanto en el trasplante como en los estudios no está estandarizada. Hecho que apuntan varios de los artículos revisados como el de Ferre Aracil et al, García-García-de-Paredes et al y Limas Solano et al^1,6,10.

La heterogeneidad en los protocolos de trasplante de microbiota y el reducido tamaño muestral de los estudios analizados, además de los cortos periodos de seguimiento ya mencionados, hacen necesarios tomar con precaución los datos obtenidos en los distintos estudios publicados en revistas científicas. Además, muestran la necesidad de estandarizar los procedimientos dadas las múltiples variables que la metodología de un trasplante de microbiota fecal puede presentar.

BIBLIOGRAFÍA

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