El papel de la radioterapia en el tratamiento del neuroblastoma de alto riesgo: enfoques y retos actuales

AUTORES

1. Claudia Colom Pla. Médico Residente en Oncología Radioterápica. Hospital Universitario Miguel Servet. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza (España).
2. Gemma Liria Fernández Facultativo Especialista de Área en Oncología Radioterápica. Hospital Universitario Miguel Servet. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza (España).
3. Ana Galán García. Médico Residente en Oncología Radioterápica. Hospital Universitario Miguel Servet. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza (España).
4. Claudia Laborda Díaz. Médico Residente en Oncología Radioterápica. Hospital Universitario Miguel Servet. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza (España).
5. Ana Aliaga Chueca. Facultativo Especialista de Área en Oncología Radioterápica. Hospital Universitario Miguel Servet. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza (España).
6. Arancha Ayete Andreu. Facultativo Especialista de Área en Oncología Radioterápica. Hospital Universitario Miguel Servet. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza (España).

RESUMEN

El neuroblastoma (NBL) es el tumor sólido extracraneal más frecuente en la infancia, con una alta incidencia en el primer año de vida. Se clasifica en función de factores como la edad al diagnóstico, la localización, y las alteraciones genéticas, determinando así el pronóstico y tratamiento. En los casos de alto riesgo, el tratamiento involucra quimioterapia, cirugía y radioterapia (RT), con un papel crucial de la RT en la fase de consolidación. La RT se utiliza principalmente para controlar la enfermedad residual y metastásica, reduciendo el riesgo de recaída local. A pesar de los efectos secundarios como la toxicidad medular y la disfunción endocrina, la radioterapia sigue siendo esencial para el tratamiento de pacientes con NBL de alto riesgo. Este artículo revisa el papel de la RT en el manejo del neuroblastoma, sus indicaciones, efectos secundarios y las estrategias de seguimiento.

PALABRAS CLAVE

Neuroblastoma, alto riesgo, radioterapia.

ABSTRACT

Neuroblastoma (NBL) is the most common extracranial solid tumor in childhood, with a high incidence in the first year of life. Its prognosis and treatment are determined by factors such as age at diagnosis, tumor location, and genetic alterations. In high-risk cases, treatment includes chemotherapy, surgery, and radiotherapy (RT), with RT playing a crucial role during the consolidation phase. RT is mainly used to control residual and metastatic disease, reducing the risk of local recurrence. Despite side effects like bone marrow toxicity and endocrine dysfunction, radiotherapy remains essential for managing high-risk NBL patients. This article reviews the role of RT in neuroblastoma management, its indications, side effects, and follow-up strategies.

KEY WORDS

Neuroblastoma, high risk, radiation terapy.

INTRODUCCIÓN

El neuroblastoma (NBL) es el tumor maligno más frecuente en el primer año de vida, así como el tumor sólido extracraneal más frecuente en la infancia. Representa alrededor del 8% de todos los cánceres infantiles en EEUU, 10 casos por millón de niños (datops de SEER). Se caracteriza por ser una enfermedad compleja y heterogénea donde diversos factores como: la edad al diagnóstico, el estadio, la localización del tumor primario y sus características histológicas y moleculares, determinan el pronóstico y condicionan el tratamiento. Para el NBL de alto riesgo, la supervivencia global a 5 años está entorno al 40-50%¹.

La mediana de edad de presentación son los 2 años. Aproximadamente, el 30-40% de los casos se diagnostican durante el primer año de vida, el 90% antes de los 5 años de edad y el 98% antes de los 10 años^1,2.

Etiología y etiopatogenia:

La etiología del NBL es desconocida, no habiéndose relacionado claramente con la exposición a ningún factor ambiental pre o postnatal. La mayoría de los casos (>98%) son esporádicos debido a mutaciones fortuitas. Sin embargo, en el 1-2% de los casos el NBL se desarrolla debido a una mutación hereditaria en los genes ALK o PHOX2B. En estos pacientes, el patrón de herencia es autosómico dominante y de penetrancia variable, y puede presentarse en forma de tumores tanto benignos como malignos dentro de la misma familia, generalmente multifocales y en edades tempranas^1,2.

El NBL es un tumor embrionario que se origina a partir de progenitores simpaticoadrenales de la cresta neural, un grupo de precursores multipotenciales ubicado bajo el ectodermo en la región dorsal del tubo neural durante su cierre. De la cresta neural se derivan estructuras como el sistema nervioso periférico, el sistema nervioso entérico y la médula adrenal, entre otros tejidos. En particular, las células del linaje simpaticoadrenal generan los ganglios simpáticos y la médula adrenal, y se sospecha que estas podrían constituir la estirpe celular responsable del desarrollo del NBL².

Durante el desarrollo embrionario normal, las células de la cresta neural atraviesan un proceso conocido como “transición epitelio-mesenquimal” (EMT), que les confiere la capacidad de migrar y desplazarse. Los precursores simpático-adrenales migran ventralmente hacia la aorta dorsal, donde posteriormente se diferencian en células cromafines adrenales, células catecolaminérgicas adrenales o ganglios simpáticos. A lo largo del desarrollo del sistema nervioso periférico, se mantiene un delicado equilibrio entre proliferación, migración, diferenciación y muerte celular. Una disrupción en cualquiera de estos procesos puede dar lugar a transformación tumoral y contribuir a la génesis de células responsables del NBL.

Según el tipo de alteración genómica se distinguen dos tipos de NBL, cada uno con un comportamiento clínico diferente².

• Tipo 1 o perfil NCA: triploides o casi-triploides con ganancia o pérdida de cromosomas enteros, sin alteraciones estructurales, expresan TrkA. En presencia de agentes diferenciadores (+NGF), maduran a tejido ganglionar y, en su ausencia (-NGF), entran en apoptosis. Son tumores localizados de buen pronóstico en < 1 año de edad, sensibles a 13-cis retinoico y con tendencia a madurar o a regresar espontáneamente.
• Tipo 2 o perfil SCA: diploides o cuatriploides con cambios estructurales (ganancia de 17q, deleciones de 1p o 11q y/o NMYC-amp). Expresan TrkB y su ligando, BDNF, que favorecen la supervivencia de las células tumorales. Se asocian a enfermedad avanzada y de mal pronóstico en > 1 año de edad.

Manifestaciones clínicas:

Los tumores neuroblásticos pueden originarse en cualquier lugar del SNS, por lo que los signos y síntomas de presentación dependen de la localización del tumor primario, de su extensión y de la presencia o no de enfermedad diseminada. Un 65% se originan en la glándula suprarrenal. Con respecto a las localizaciones extra-abdominales, la torácica y la cervical, son las más frecuentes después de la abdominal^3-4.

Los síntomas van a depender de la localización y el tamaño tumoral. La presentación más típica es la de masa asintomática, aunque también puede asociarse a dolor abdominal. Los tumores de gran tamaño pueden causar: importante distensión abdominal, estreñimiento, dolor subagudo o agudo secundario a hemorragia intratumoral y/o hipertensión arterial (HTA) por compresión o por producción de catecolaminas. Muy rara vez se puede manifestar como un síndrome de Horner cuando se afecta al ganglio estrellado del lado ipsilateral^3,4.

Los pacientes que debutan con enfermedad metastásica pueden presentar dolores óseos, fiebre, anemia, púrpura (metástasis a médula ósea y hueso).

Aunque por regla general, se presenta como diagnóstico aislado, en raras ocasiones se asocia a otras neurocristopatías neurocristopatías, como la enfermedad de Hirschsprung, el síndrome de Ondine, la enfermedad de von Recklinghausen y la hipomelanosis de Ito⁴.

Diagnóstico:

El primer paso consiste en llevar a cabo una historia clínica detallada y un examen físico exhaustivo. En cuanto a las pruebas complementarias, se recomienda realizar una analítica completa que incluya evaluación de iones, coagulación, niveles de LDH, ferritina y enolasa neuroespecífica (ENE). Además, aproximadamente el 85 % de estos tumores secretan catecolaminas que pueden ser detectadas en la orina.

En cuanto a las pruebas de imagen, la prueba diagnóstica inicial de elección es la ecografía, por su accesibilidad e inocuidad. Mediante tomografía computerizada (TC) puede evaluarse la extensión locorregional y la presencia de calcificaciones (hallazgo típico). La resonancia magnética nuclear (RMN) es especialmente útil para tumores paravertebrales y detección de invasión espinal.

Debido a su actividad secretora, el NBL capta precursores de las aminas y la meta-yodo-bencil-guanidina (MIBG) marcada con isótopos es una prueba muy sensible y específica que puede ayudar a determinar la presencia de metástasis, así como para evaluar la respuesta al tratamiento, aunque puede haber un 10-20% de falsos negativos (NBL no captantes de MIBG). La tomografía por emisión de positrones de 18 fluorodeoxiglucosa combinada con TC (18FdG-PET-TC) se ha propuesto como alternativa a la MIBG, con buenos resultados.

Por último, la biopsia del tumor primario o de una lesión metastásica de partes blandas es necesaria para el diagnóstico. A nivel anatomopatológico, el NBL es un tumor de células pequeñas, redondas y azules (como el sarcoma de Ewing, medolublastoma, rabdomiosarcoma…). Clásicamente, presenta tinción positiva para sinaptofisina, cromogranina A y neurofilamentos. La clasificación patológica de Shimada depende del grado de diferenciación, el índice de mitosis-cariorrexis, el componente estromal y la nodularidad, de forma que establece categorías: indiferenciado, pobremente diferenciado y diferenciado.

Alteraciones genéticas:

El NBL tiene marcadores que permiten un pronóstico más preciso y un tratamiento adaptado a cada caso. La amplificación de oncogenes, pérdidas y ganancias parciales o completas de cromosomas, alteraciones en el índice de ADN y mutaciones son ejemplos de alteraciones citogenéticas identificadas en el NBL⁵.

La ganancia del cromosoma 17q es la más frecuente en el NBL. Se trata de un gen inhibidor de la apoptosis celular, y su expresión se correlaciona de forma negativa con el pronóstico de la enfermedad⁵.

El oncogen N-myc es un factor de transcripción que se une al ADN, el cual puede causar una transformación maligna debido a efectos secuencia abajo. La presencia de más de una copia de N-myc localizado en el brazo largo del cromosoma 2 determina un comportamiento tumoral más agresivo y se asocia significativamente con mal pronóstico, independientemente de la edad, localización y características clínicas del tumor. Esto es así en aproximadamente un 20-25% de los NBL, y se encuentra con mayor frecuencia en los casos de enfermedad avanzada. En estos pacientes la progresión de la enfermedad es rápida, con una alta mortalidad independientemente del tratamiento recibido⁵.

Otras alteraciones como mutaciones en ARX se han identificado recientemente en adolescentes y adultos jóvenes y están asociadas con un curso de enfermedad indolente.

Clasificación por grupos de riesgo:

Entre los diversos sistemas de estadiaje, el más utilizado era del INSS (International Neuroblastoma Staging System). Se te trata de una clasificación quirúrgica basada en hallazgos postoperatorios, sin tener en cuenta factores moleculares o de imagen preoperatoria. Se definen 4 estadios^6-8:

• Estadio 1: Tumor localizado, completamente extirpado. Ganglios linfáticos no afectados.
• Estadio 2A: Tumor localizado, pero no completamente extirpado. Sin afectación ganglionar.
• Estadio 2B: Tumor localizado, con ganglios linfáticos regionales afectados.
• Estadio 3: Tumor que cruza la línea media o afecta ganglios linfáticos del lado opuesto.
• Estadio 4: Tumor con metástasis a órganos distantes (huesos, hígado, médula ósea, etc.).
• Estadio 4S: Tumor localizado con metástasis limitadas (hígado, piel, médula ósea) en niños <1 año.

En 2009, el grupo de trabajo del INRGSS (International Neuroblastoma Risk Group Staging System) diseñó un nuevo sistema de estadiaje y de clasificación del riesgo, tras analizar los datos de más de 8.800 pacientes diagnosticados entre 1990 y 2002 en EE.UU, Europa, Japón y Australia. Establece cuatro estadios^6-8:

• L1 y L2: para la enfermedad locorregional con o sin factores de riesgo radiológicos, respectivamente.
• M: para la enfermedad diseminada al diagnóstico
• MS: para el neuroblastoma diseminado con metástasis a piel, hígado o médula ósea sin afectación ósea cortical en niños menores de 18 meses con tumores primarios L1 o L2.

Este sistema utiliza los Image-Defined Risk Factors (IDRFs) para evaluar la resecabilidad tumoral. Los principales IDRFs incluyen: contacto superior al 50 % con grandes vasos (aorta, vena cava, arteria renal), invasión de órganos vitales como la médula espinal o el diafragma, y compromiso de estructuras críticas. Todo ello puede aumentar significativamente el riesgo quirúrgico y por tanto, condicionar una peor evolución^6-8.

Actualmente la clasificación más utilizada es la del INRG que estratifica a los pacientes en 16 grupos de riesgo pretratamiento. Para ello, tiene en cuenta siete factores pronósticos: el estadio, la edad, la histología (tipo y grado de diferenciación) y la biología del tumor (amplificación de NMYC, ploidía, deleción 11q). Según la supervivencia libre de enfermedad (SLE), a los 5 años los pacientes se agrupan en cuatro categorías de riesgo: muy bajo (SLE > 85%), bajo (75-85%), intermedio (50-75%) y alto (< 50%)^6-8.

Tratamiento ajustado a grupos de riesgo:

Las modalidades tradicionales de tratamiento del NBL son la cirugía, la quimioterapia y la radioterapia y la terapia diferenciadora. La elección del tratamiento depende fundamentalmente del grupo de riesgo⁸.

Riesgo bajo: Los tumores localizados sin factores de riesgo quirúrgico (IDRF negativos) son subsidiarios de extirpación quirúrgica, como único tratamiento. Si hay amplificación de NMYC en la pieza quirúrgica, se recomienda consolidación con QT y RT. Estos casos presentan un pronóstico muy favorable, con supervivencia superior al 90% sin tratamiento citotóxico⁸.

Riesgo intermedio: El grupo de riesgo intermedio supone un grupo muy heterogéneo, con tumores de características biológicas variables. De manera general, se recomienda tratamiento con quimioterapia (2-6 ciclos según respuesta) y posteriormente valorar cirugía del tumor primario. Se consiguen tasas de supervivencia global > 80%, cuando se combinan QT y cirugía. En casos de histología desfavorable se plantea tratamiento con radioterapia y ácido retinoico⁸.

Riesgo alto: En el subgrupo de pacientes de alto riesgo, el tratamiento de primera línea se basa en el protocolo del estudio SIOPEN High Risk Neuroblastoma Study 2 (HR-2). Este consta de tres fases⁹:

• Fase de inducción: QT (Esquema Rapid COJEC: Vincristina, Carboplatino, Etopósido, Cisplatino, Ciclofosfamida) + Cirugía
• Consolidación: QT (Busulfan-Melphalan) + Radioterapia + Trasplante autólogo de progrenitores hematopoyéticos.
• Mantenimiento: Isotretinoína (diferenciador celular) + Dinutuximab.

A pesar de la intensidad, duración y toxicidad de este tratamiento, la supervivencia libre de enfermedad a tres años del diagnóstico de un neuroblastoma de riesgo alto se sitúa en el 63%. Alrededor del 20% de los pacientes con NBL de alto riesgo son refractarios al tratamiento de primera línea. La SG después de una recaída es < 10%. La quimioterapia de rescate incluye combinaciones de temozolamida con irinotecan y/o bevacizumab (BEACON) y topotecan con temozolomida o ciclofosfamida o con doxorrubicina y vincristina en perfusión continua (TVD), con resultados variables⁹.

Actualmente ya existen estudios que sugieren un posible beneficio en cuanto a supervivencia al añadir inmunoterapia dirigida basada en la asociación de dinutuximab, factor estimulante de colonias de macrófagos y granulocitos e interleukina 2 para pacientes de alto riesgo en comparación con el tratamiento estándar¹⁰.

Papel de la radioterapia:

El papel principal de la radioterapia (RT) en el NBL se centra fundamentalmente en la enfermedad de alto riesgo. Durante la fase de consolidación, se realiza un tratamiento con RT sobre el lecho tumoral y áreas residuales ávidas de MIGB (idealmente no superior a 90 días tras fin de Busulfan-Melphalan). Diversos estudios (COGA3973, SIOPEN trial for HR-NB) han demostrado beneficio del empleo de RT en dicha fase, así como una reducción del riesgo de recaída local y mejores tasas de control local al combinar RT con cirugía completa y TAPH^11,12.

Actualmente, se emplea una dosis estándar de 21 Gy administrada en 14 fracciones diarias de 1.5 Gy, o bien 21.6 Gy en 12 fracciones. En casos con enfermedad macroscópica residual, puede aplicarse un boost adicional, alcanzando hasta 36 Gy^11-12.

Otras indicaciones de tratamiento radioterápico en el neuroblastoma (NBL) incluyen el manejo de lesiones óseas metastásicas dolorosas con finalidad antiálgica y de lesiones persistentes tras tratamiento sistémico. En estos casos, se recomiendan dosis de 20 a 30 Gy, ajustadas según la respuesta inicial a la quimioterapia. Asimismo, el síndrome de compresión medular puede tratarse con radioterapia, empleando dosis iniciales de 10 a 15 Gy administradas en fracciones diarias. Finalmente, la radioterapia también puede utilizarse como terapia paliativa en recaídas locales no susceptibles de resección quirúrgica^11,12.

Entre los efectos secundarios de la RT se encuentran las reacciones a corto plazo, como la dermatitis localizada y la mielosupresión por toxicidad medular. A largo plazo, pueden aparecer complicaciones como hipoplasia medular, nefrotoxicidad y disfunciones endocrinas, incluyendo hipotiroidismo e insuficiencia suprarrenal. Además, estos efectos pueden impactar significativamente en la calidad de vida de los pacientes, contribuyendo a la pérdida de masa ósea y a alteraciones ortopédicas, como la escoliosis.

Es fundamental realizar una monitorización estricta de la función cardíaca tras el tratamiento con antraciclinas y radioterapia a nivel torácico, debido al riesgo potencial de toxicidad combinada^11,12.

Seguimiento:

Se recomienda un seguimiento con examen clínico, CA urinario, ecografía abdominal y valorar realización de TC body cada 3 meses durante el primer año. Posteriormente, el seguimiento puede ampliarse a 6 meses durante 2-4 años y finalmente una consulta anual.

CONCLUSIONES

El neuroblastoma (NBL) es el tumor maligno más frecuente en el primer año de vida y presenta una gran heterogeneidad en cuanto a su comportamiento clínico, siendo su pronóstico determinado por factores como la edad al diagnóstico, el estadio, la localización del tumor y las alteraciones genéticas. A pesar de los avances en diagnóstico y tratamiento, la supervivencia global a cinco años en los pacientes con NBL de alto riesgo sigue siendo baja, rondando entre el 40-50%.

La radioterapia, en particular, juega un papel crucial durante la fase de consolidación, contribuyendo a la mejora del control local y la reducción del riesgo de recaída, especialmente cuando se combina con cirugía y tratamiento sistémico. Sin embargo, su uso debe ser manejado con precaución debido a los efectos secundarios potenciales a corto y largo plazo, como la toxicidad medular, nefrotoxicidad y disfunciones endocrinas.

El tratamiento y seguimiento deben ser personalizados según las características de cada paciente, con un enfoque multidisciplinario que combine las estrategias terapéuticas más avanzadas y un monitoreo continuo de posibles complicaciones. La investigación en inmunoterapia dirigida podría ofrecer nuevas perspectivas en el manejo de los pacientes de alto riesgo, mejorando las tasas de supervivencia y reduciendo los efectos secundarios a largo plazo.

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