Encefalitis anti-NMDAr. Mecanismos inmunopatogénicos, diagnóstico y abordaje terapéutico

AUTORES

1. Belén del Moral Sahuquillo. Facultativa Especialista de Área de Neurología, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza, España.
2. Andrea Viñas Barros. Facultativa Especialista del Área de Medicina Familiar y Comunitaria, Centro de Salud de Ruzafa, Valencia, España.
3. Alicia Viñas Barros. Médico Interno Residente, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza, España.
4. Esteban Fernando Noroña Vásconez. Médico Interno Residente, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza, España.
5. Tamia Lucia Gil Ramos. Médico Interno Residente, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza, España.
6. Daniel Santiago Arcila Salazar. Médico Interno Residente, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza, España.

RESUMEN

Las encefalitis autoinmunes constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades en las que la respuesta inmunitaria se dirige contra antígenos neuronales, provocando una disfunción del sistema nervioso central. Se distinguen dos grandes categorías según la localización del antígeno diana: los antígenos de superficie neuronal, cuyos anticuerpos suelen ser directamente patogénicos y responden favorablemente a la inmunoterapia, y los antígenos intracelulares, generalmente asociados a neoplasias y con peor pronóstico debido a su base inmunitaria mediada por linfocitos T citotóxicos.

Entre estas entidades, la encefalitis anti-NMDAr es una de las formas más prevalentes. Afecta predominantemente a mujeres jóvenes, con una alta asociación a teratomas ováricos, aunque también puede presentarse en varones y población pediátrica. Su desarrollo puede relacionarse con infecciones previas por virus del herpes simple, configurando una forma secundaria de encefalitis autoinmune.

Clínicamente, se caracteriza por un curso progresivo con síntomas psiquiátricos, crisis epilépticas, movimientos anormales, disfunción autonómica y disminución del nivel de conciencia.

El diagnóstico se basa en la integración de la clínica característica con la detección de anticuerpos anti-GluN1 en líquido cefalorraquídeo, siendo este el método más sensible y específico.

El tratamiento incluye inmunoterapia de primera línea (corticoides, inmunoglobulina intravenosa y plasmaféresis) y, en casos refractarios, fármacos inmunosupresores como rituximab o ciclofosfamida. La resección temprana de tumores asociados mejora significativamente el pronóstico. La instauración precoz del tratamiento es crucial, ya que se asocia a una recuperación neurológica más completa y a una reducción de las secuelas a largo plazo.

PALABRAS CLAVE

Encefalitis autoinmune, antígenos neuronales, encefalitis anti-NMDAr, teratoma ovárico, anticuerpos anti-GluN1, inmunoterapia.

ABSTRACT

Autoimmune encephalitis represents a heterogeneous group of disorders in which the immune response targets neuronal antigens, resulting in central nervous system dysfunction. These diseases are classified into two major categories according to the location of the target antigen: neuronal surface antigens, whose antibodies are typically directly pathogenic and show favorable responses to immunotherapy, and intracellular antigens, which are generally associated with neoplasms and have a poorer prognosis due to a cytotoxic T-cell–mediated immune mechanism.

Among these conditions, anti-NMDAr encephalitis is one of the most prevalent forms. It primarily affects young women and shows a strong association with ovarian teratomas, although cases also occur in males and pediatric populations. The disease may develop following herpes simplex virus infections, representing a secondary form of autoimmune encephalitis.

Clinically, anti-NMDAr encephalitis is characterized by a progressive course involving psychiatric manifestations, seizures, abnormal movements, autonomic instability, and decreased levels of consciousness.

Diagnosis relies on the combination of characteristic clinical features and the detection of anti-GluN1 antibodies in the cerebrospinal fluid, which constitutes the most sensitive and specific diagnostic method.

Treatment includes first-line immunotherapy (corticosteroids, intravenous immunoglobulin, and plasma exchange) and, in refractory cases, immunosuppressive agents such as rituximab or cyclophosphamide. Early surgical removal of associated tumors markedly improves prognosis. Prompt initiation of treatment is essential, as it correlates with more complete neurological recovery and a lower incidence of long-term sequelae.

KEY WORDS

Autoimmune encephalitis, neuronal antigens, anti-NMDAr encephalitis, ovarian teratoma, anti-GluN1 antibodies, immunotherapy.

INTRODUCCIÓN

Las encefalitis inmunomediadas constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central, en las que una respuesta autoinmune dirigida contra antígenos neuronales produce una amplia variedad de manifestaciones neurológicas y psiquiátricas. En los últimos años, el reconocimiento de estos cuadros ha aumentado significativamente gracias al avance en las técnicas de detección de anticuerpos específicos y a una mayor sospecha clínica por parte de los profesionales sanitarios.

En estudios multicéntricos realizados en el Reino Unido y España, se ha observado que las encefalitis inmunomediadas representan aproximadamente 20–32%^1,2 de todos los casos de encefalitis diagnosticados, siendo las formas más frecuentes la encefalitis asociada a anticuerpos frente al receptor de N-metil-D-aspartato (anti-NMDAr), la encefalomielitis aguda diseminada (ADEM, muchas veces asociada a anticuerpos anti-MOG) y la encefalitis límbica (especialmente anti-LGI1 en adultos mayores)³.

A diferencia de las encefalitis infecciosas clásicas, las encefalitis autoinmunes suelen tener un inicio subagudo y una clínica polimorfa, que puede incluir alteraciones conductuales, síntomas psicóticos, crisis epilépticas, trastornos del movimiento y disfunción autonómica. Esta diversidad sintomática, junto con la frecuencia de un debut psiquiátrico, contribuye a que en muchas ocasiones se produzcan retrasos diagnósticos o errores de orientación inicial.

Entre las distintas formas descritas, la anti-NMDAr representa una de las más prevalentes y mejor caracterizadas. Esta entidad afecta con mayor frecuencia a mujeres jóvenes y puede asociarse a la presencia de teratomas ováricos. Su reconocimiento precoz y el inicio rápido del tratamiento inmunomodulador y, en caso necesario, quirúrgico, son determinantes para mejorar el pronóstico funcional y reducir las secuelas a largo plazo.

El caso que se presenta a continuación ilustra la evolución clínica y el abordaje diagnóstico-terapéutico de una paciente con encefalitis anti-NMDAr, poniendo de manifiesto la importancia de mantener un alto índice de sospecha ante cuadros psiquiátricos agudos con signos neurológicos o autonómicos asociados.

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Mujer de 17 años, sin antecedentes médicos de interés, que acude a urgencias por agitación e inquietud, asociando lenguaje incoherente. Se realiza una tomografía computarizada (TC) craneal sin hallazgos patológicos y, ante la sospecha de un primer brote psicótico, se decide ingreso en la planta de psiquiatría.

Durante la hospitalización, la paciente presenta alucinaciones visuales y auditivas, junto con fluctuaciones del nivel de consciencia. Se solicita una RM cerebral, sin alteraciones, y una punción lumbar, cuyo único hallazgo es la presencia de bandas oligoclonales en suero inespecíficas.

La sintomatología progresa con la aparición de flexibilidad cérea, rigidez, estupor y mutismo, por lo que inicialmente se plantea una catatonía en el contexto de un posible trastorno psiquiátrico. Sin embargo, posteriormente desarrolla alteraciones sistémicas, destacando coagulopatía, inestabilidad hemodinámica y pausas de apnea progresivamente más prolongadas, motivo por el cual se traslada a la UCI. Durante su estancia en dicha unidad, la paciente sufre una parada cardiorrespiratoria, de la que se logra la recuperación.

Ante el curso clínico característico, se sospecha una encefalitis anti-NMDAr, iniciándose tratamiento inmunomodulador con metilprednisolona e inmunoglobulinas, seguido de rituximab y posteriormente ciclofosfamida. La ecografía transvaginal revela la presencia de un teratoma ovárico, que se reseca quirúrgicamente de forma urgente.

Tras varias semanas en la UCI y posterior estancia en la planta de neurología, la paciente muestra una mejoría clínica progresiva. Finalmente, es dada de alta a su domicilio con leves secuelas cognitivas

DISCUSIÓN

Las encefalitis autoinmunes constituyen un grupo heterogéneo de trastornos en los que la respuesta inmune ataca antígenos neuronales. Desde un punto de vista práctico se distinguen dos grandes categorías según la localización del antígeno diana:

• Antígenos de membrana/ superficie neuronal (extracelulares): incluyen anticuerpos dirigidos contra receptores o proteínas de superficie (p. ej. NMDAR, LGI1, CASPR2, AMPAR). Estos anticuerpos suelen ser directamente patogénicos (interfieren con la función sináptica o inducen internalización del receptor) y las manifestaciones clínicas suelen responder relativamente bien a la inmunoterapia.
• Antígenos intraneuronales (intracelulares): incluyen los denominados anticuerpos «onconeuronales» (p. ej. anti-Hu, anti-Yo, anti-Ma2). En general, estos anticuerpos son marcadores de una respuesta inmunitaria mediada por linfocitos T citotóxicos contra neuronas y se asocian con neoplasias sistémicas, la respuesta a la inmunoterapia es más limitada y el pronóstico suele ser peor.

Esta clasificación tiene implicaciones diagnósticas y terapéuticas: los síndromes por anticuerpos frente a antígenos de superficie tienden a beneficiarse más de las terapias dirigidas a disminuir la carga de anticuerpos (inmunoglobulina, plasmaféresis, agentes B-celulares), mientras que las formas con antígenos intracelulares requieren búsqueda oncológica y con frecuencia muestran menor recuperación neurológica.

Centrándonos ahora en la encefalitis antiNMDAr, se trata de una de las formas más frecuentes de encefalitis autoinmune. Fisiopatológicamente es debida a una respuesta mediada por anticuerpos IgG1 dirigidos contra el dominio extracelular de la subunidad GluN1 del receptor NMDA, localizado en la superficie de las neuronas. El mecanismo principal es la internalización y reducción de la densidad de receptores NMDA en la membrana neuronal, resultado de la unión y entrecruzamiento (“cross-linking”) de los anticuerpos con los receptores. Esto provoca una disminución de la función sináptica mediada por NMDA, alterando la plasticidad neuronal y el equilibrio excitatorio-inhibitorio, especialmente en el hipocampo y la corteza^4,5.

Afecta preferentemente a mujeres jóvenes, y en una proporción significativa (hasta un 58%) está asociada a teratoma ovárico uni o bilateral (especialmente en mujeres en edad reproductiva)^7,9. En niños y hombres, la frecuencia de tumores es menor, y cuando hay un tumor asociado suelen estar asociados a tumor testicular de células germinales, teratoma de mediastino, pulmón microcítico, linfoma de Hodgkin y neuroblastoma⁹.

Muy importante tener en cuenta su asociación con las infecciones por virus herpes simple (VHS). Entre el 20–27% de los pacientes que han sufrido encefalitis herpética pueden desarrollar encefalitis autoinmune secundaria, siendo la forma anti-NMDA la más frecuente. El intervalo típico entre ambas entidades es de 2 a 16 semanas, aunque también se puede presentar de forma contigua o tras un periodo de recuperación tras la encefalitis por VHS. La presencia de anticuerpos anti-NMDA en el seguimiento post-infección es un factor de riesgo para el desarrollo de encefalitis autoinmune. En la población pediátrica predominan los síntomas motores con alteraciones conductuales asociadas, sin embargo, en adolescentes y adultos jóvenes suele ser más frecuente el inicio con alteraciones psiquiátricas y cognitivas. La encefalitis autoinmune tras infección por VHS suelen tener una menor tasa de respuesta al tratamiento^8,9.

La encefalitis antiNMDAr se caracteriza por un cuadro clínico típicamente progresivo y poliédrico^6,9:

• Fase temprana: prodrómica, con síntomas catarrales o febriles en algunos casos
• Fase media (semana 1-3): aparición de síntomas neuropsiquiátricos como ideas delirantes, alucinaciones, manía, agitación, cambios en el discurso, desorganización
• Fase tardía (semanas a meses): crisis epilépticas, movimientos involuntarios (discinesias orofaciales, coreoatetosis), disminución del nivel de conciencia y disfunción autonómica severa.

Este cuadro clínico es el más frecuente en adultos jóvenes, pero la sintomatología predominante va a ser diferente dependiendo de la franja de edad en la que nos encontremos, de manera que en niños de menos de 14 años la clínica psiquiátrica va a ser la predominante, pudiendo aparecer también crisis epilépticas y fenómenos motores como discinesias y distonía, por otra parte en adultos de más de 45 años se caracteriza por un inicio subagudo, siendo la clínica mucho menos florida, con mayor componente psiquiátrico y alteraciones congnitivas^9,10.

El diagnóstico de la encefalitis anti-NMDAr requiere la integración de la clínica característica con los hallazgos complementarios de laboratorio e imagen. Dado que la confirmación serológica puede demorarse, la sospecha debe establecerse sobre bases clínicas sólidas, ya que el inicio precoz del tratamiento inmunomodulador mejora significativamente el pronóstico.

En la mayoría de los casos, el líquido cefalorraquídeo (LCR) muestra alteraciones leves o moderadas, consistentes en una pleocitosis linfocítica (presente en aproximadamente el 50–70 % de los pacientes) y, en algunos casos, bandas oligoclonales intratecales. Las proteínas en LCR suelen ser normales o discretamente elevadas. La determinación de anticuerpos IgG frente a la subunidad GluN1 del receptor NMDA en LCR constituye la prueba diagnóstica de referencia, con una sensibilidad y especificidad superiores a las del suero⁹.

El electroencefalograma (EEG) resulta anómalo en la mayoría de los pacientes, generalmente con un patrón de enlentecimiento difuso o actividad epileptiforme inespecífica. En un tercio de pacientes se observa el patrón denominado “extreme delta brush”, considerado relativamente característico de esta entidad, aunque no exclusivo⁹. La resonancia magnética cerebral (RM) puede ser normal hasta en dos tercios de los casos⁹. Cuando se identifican alteraciones, suelen ser hiperintensidades en secuencias T2/FLAIR localizadas en el hipocampo, los lóbulos frontales o la ínsula, habitualmente de carácter leve y transitorio. Por tanto, la normalidad en la imagen estructural no descarta el diagnóstico.

Una parte esencial del estudio consiste en la búsqueda de neoplasias asociadas, especialmente de teratomas ováricos en mujeres jóvenes, mediante ecografía transvaginal o resonancia magnética pélvica. En caso de no encontrarse tumor en la evaluación inicial, se recomienda mantener un seguimiento periódico con estudios de imagen, ya que la neoplasia puede hacerse evidente meses después del inicio del cuadro neurológico. Este seguimiento se recomienda que se realice durante un periodo de dos años, especialmente en mujeres jóvenes⁹.

La revisión de consenso internacional de Ferran Graus y colaboradores (2016)¹¹ propone criterios para la denominada “probable” y “definitiva” encefalitis anti-NMDAr.

Diagnóstico probable (todas las condiciones deben cumplirse):

1. Inicio rápido (< 3 meses) de al menos cuatro de los seis siguientes grupos mayores de síntomas:
   1. comportamiento anómalo o disfunción cognitiva.
   2. disfunción del habla (p. ej., lenguaje presionado, reducción verbal, mutismo).
   3. Convulsiones.
   4. movimiento/disquinesias/rigidez o posturas anormales.
   5. disminución del nivel de consciencia.
   6. disfunción autonómica o hipoventilación central.
2. Al menos uno de los siguientes estudios de laboratorio:
   1. EEG anormal (actividad focal o difusa lenta o desorganizada, actividad epiléptica, patrón “extreme delta brush”).
   2. LCR con pleocitosis (linfocítica) o bandas oligoclonales.
3. Exclusión razonable de otros trastornos (infecciones, trastornos metabólicos, crisis epilépticas primarias, enfermedades psiquiátricas primarias, tóxicos).

Además, se permite el diagnóstico de probable si tres de los seis grupos sintomáticos aparecen y se identifica un teratoma u otro tumor en una paciente joven. El diagnóstico definitivo se establece cuando hay uno o más de los seis grupos sintomáticos y anticuerpos IgG frente a la subunidad GluN1 del receptor NMDAr detectados en LCR (preferiblemente) o en suero (con pruebas confirmatorias) y se han excluido otras causas.

El manejo de la encefalitis anti-NMDAr combina tratamiento inmunomodulador, tratamiento del tumor cuando exista, y soporte sintomático intensivo (control de agitación, crisis, cuidados críticos ante disfunción autonómica y problemas respiratorios).

En la primera línea de tratamiento se encuentra la administración de dosis altas de corticoides intravenosos, inmunoglobulina intravenosa (IVIG) y/o plasmaféresis⁹. Si existe tumor (p. ej. teratoma ovárico), la resección quirúrgica temprana es fundamental y se asocia a mejores resultados.

Si la respuesta es insuficiente se indica inmunosupresión de segunda línea⁹, habitualmente rituximab (anti-CD20) y/o ciclofosfamida. La decisión entre rituximab y ciclofosfamida puede individualizarse en función de la edad, la comorbilidad y la presencia de tumor. Cada vez se habla más de la inclusión del rituximab dentro de la primera línea, no solo en pacientes más graves si no de forma sistemática⁹.

Las guías y revisiones contemporáneas recomiendan iniciar tratamiento empírico cuando la sospecha clínica es alta, sin esperar siempre la confirmación serológica, ya que la ausencia de un tratamiento precoz aumenta la probabilidad de secuelas neurológicas permanentes.

CONCLUSIONES

La encefalitis anti-NMDAr es una de las formas más comunes de encefalitis autoinmune y se produce por anticuerpos que atacan los receptores NMDA de las neuronas, alterando su función.

Afecta principalmente a mujeres jóvenes y con frecuencia se asocia a teratomas ováricos, aunque también puede presentarse en hombres y niños. También se ha observado una importante conexión entre la encefalitis anti-NMDAr y la infección previa por el virus del herpes simple, ya que una proporción de pacientes puede desarrollar una respuesta autoinmune secundaria tras la encefalitis viral.

Su cuadro clínico es progresivo, con síntomas psiquiátricos, crisis epilépticas, movimientos anormales, fluctuación del nivel de alerta y disfunción autonómica.

El diagnóstico se basa en la clínica característica y en la detección de anticuerpos anti-GluN1 en el líquido cefalorraquídeo, apoyado por estudios como el EEG y la resonancia magnética.

El tratamiento incluye inmunoterapia con corticoides, inmunoglobulina o plasmaféresis, y la extirpación de tumores asociados. El inicio precoz del tratamiento es fundamental para mejorar el pronóstico y reducir secuelas, lo que resalta la importancia del reconocimiento temprano de esta enfermedad.

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