Enfermedad de Darier. A propósito de un caso

AUTORES

1. Víctor Pé De La Riva. Facultativo Especialista de Área. Servicio de Urgencias. Hospital Royo Villanova. Zaragoza. España.
2. José Miguel Elvira Aranda. Enfermero. Servicio de Hematología. Banco de Sangre y Tejidos de Aragón. Zaragoza. España.
3. Juan Andrés Passarino Iglesias. MFyC. Centro de Salud La Almunia de Doña Godina. La Almunia De Doña Godina (Zaragoza) España.
4. Laura María Agud Sanz. Enfermera. Servicio de Radiodiagnóstico. Hospital Clínico Universitario «Lozano Blesa». Zaragoza. España.
5. Jorge Sánchez Melús. Facultativo Especialista de Área. Servicio de Urgencias. Hospital Ernest Lluch Martín. Calatayud (Zaragoza). España.

RESUMEN

La enfermedad de Darier es una genodermatosis rara caracterizada por pápulas queratósicas malolientes y lesiones en áreas seborreicas que tienden a empeorar con el calor y la humedad. Su etiología radica en mutaciones del gen ATP2A2, que afectan la homeostasis del calcio en los queratinocitos, provocando fenómenos de acantolisis y disqueratosis en la epidermis. Habitualmente, las manifestaciones clínicas se inician en la adolescencia, aunque el caso presentado muestra el diagnóstico en una paciente de 39 años con historia familiar de lesiones similares en su madre y hermana, lo que es compatible con la herencia autosómica dominante de esta enfermedad. La confirmación diagnóstica se realizó mediante biopsia, que reveló hallazgos característicos.

En este caso, el tratamiento inicial con antibióticos y corticoides no fue efectivo, ya que la enfermedad de Darier no responde a estos abordajes. Posteriormente, se inició tratamiento con acitretina, un retinoide oral que mejoró considerablemente las lesiones cutáneas y los síntomas asociados. Cabe destacar la importancia de reconocer los signos y antecedentes familiares característicos de esta enfermedad en pacientes con dermatosis atípicas y resistentes al tratamiento convencional, lo cual permite un diagnóstico más temprano y un manejo adecuado.

PALABRAS CLAVE

Enfermedad de Darier, dermatitis papular, genodermatosis, queratosis folicular.

ABSTRACT

Darier disease is a rare genodermatosis characterized by malodorous keratotic papules and lesions in seborrheic areas that tend to worsen with heat and humidity. Its etiology lies in mutations of the ATP2A2 gene, which affect calcium homeostasis in keratinocytes, causing acantholysis and dyskeratosis phenomena in the epidermis. Usually, clinical manifestations begin in adolescence, although the case presented shows the diagnosis in a 39-year-old patient with a family history of similar lesions in her mother and sister, which is compatible with the autosomal dominant inheritance of this disease. Diagnostic confirmation was performed by biopsy, which revealed characteristic findings.

In this case, the initial treatment with antibiotics and corticosteroids was not effective, since Darier’s disease does not respond to these approaches. Subsequently, treatment was started with acitretin, an oral retinoid that considerably improved the skin lesions and associated symptoms. It is worth highlighting the importance of recognizing the characteristic signs and family history of this disease in patients with atypical dermatoses resistant to conventional treatment, which allows for earlier diagnosis and appropriate management.

KEY WORDS

Darier disease, papular dermatitis, genodermatosis, follicular keratosis.

INTRODUCCIÓN

La enfermedad de Darier, también conocida como queratosis folicular de Darier o enfermedad de Darier-White, es una patología genética rara que afecta principalmente a la piel y ocasionalmente a las mucosas. Se caracteriza por la presencia de pápulas verrugosas, queratósicas y de mal olor, distribuidas generalmente en áreas seborreicas (tórax, cuello, frente, y espalda). Fue descrita por primera vez por el dermatólogo francés Ferdinand-Jean Darier en 1889 y de manera casi simultánea por el británico James Clarke White. ¹

Respecto a su epidemiología, tiene una incidencia estimada de 1 por cada 30,000-50,000 personas, aunque la frecuencia puede variar según la región geográfica y la ascendencia genética. No presenta predilección por género y generalmente se manifiesta durante la adolescencia o la adultez temprana (alrededor de los 15 a 25 años) aunque existen casos de aparición más temprana o tardía. ¹

El origen se encuentra en mutaciones del gen ATP2A2, localizado en el cromosoma 12q23-24.1, el cual codifica una Ca2+-ATPasa tipo SERCA2. Esta enzima es fundamental para el correcto transporte de calcio dentro de las células, particularmente en el retículo endoplásmico. Cuando hay una disfunción de SERCA2, ocurre una alteración en la homeostasis del calcio, que desencadena problemas en la cohesión de los queratinocitos en la epidermis y otros tejidos epiteliales. Esta disfunción se traduce en una acantólisis (pérdida de adherencia entre los queratinocitos) y una disqueratosis (queratinización anómala en capas profundas de la epidermis)^1,2.

La manifestación clínica más característica son las pápulas queratósicas de color marrón-rojizo, que tienden a confluir en placas y se localizan en áreas seborreicas. Los pacientes suelen referir olor desagradable y molestias como prurito o dolor en las lesiones, especialmente si estas se infectan secundariamente. Las lesiones pueden exacerbarse en verano o en ambientes húmedos, y factores como el estrés, la exposición solar o los traumas físicos pueden empeorar la condición. Otros sitios de afectación incluyen las uñas, mucosas (lesiones blanquecinas en mucosa oral y/o genital) y ojos (queratitis puntata y fotofobia)¹.

El diagnóstico de la enfermedad de Darier se basa en una correcta anamnesis y exploración física (donde se identifican las características típicas de las pápulas en áreas seborreicas y otros signos), seguidas de la biopsia de piel (diagnóstico de confirmación) y estudios genéticos (opcional, pero no definitivo). Estos últimos no suelen realizarse de rutina; únicamente en casos de duda o estudios familiares¹.

Dado que no existe una cura definitiva para la enfermedad de Darier, el tratamiento se enfoca en controlar los síntomas y reducir la frecuencia de las exacerbaciones. Se recomiendan medidas generales tales como evitar la exposición solar intensa, el calor y la humedad. Los tratamientos farmacológicos más utilizados son los retinoides y los corticoides (tanto tópicos como sistémicos). Además, se emplean antisépticos tópicos y antibióticos orales en casos de infección secundaria. Otras terapias utilizadas son el láser, la fototerapia o el uso de inmunomoduladores¹.

El pronóstico de la enfermedad de Darier es generalmente bueno en términos de vida, ya que la condición es benigna, aunque crónica. Sin embargo, su naturaleza recurrente y los síntomas molestos (olor, prurito, dolor) pueden afectar la calidad de vida de los pacientes, sobre todo en aquellos con lesiones severas o en localizaciones visibles. Además, la enfermedad puede tener un impacto psicológico significativo, debido a su aparición temprana y naturaleza visible¹.

En resumen, la enfermedad de Darier es un trastorno dermatológico crónico y genético caracterizado por queratosis folicular y disqueratosis. A pesar de no representar un riesgo de vida, su manejo requiere un enfoque multidisciplinario que considere tanto el control de los síntomas cutáneos como el apoyo psicológico del paciente¹.

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Paciente mujer de 39 años de edad, con antecedentes de obesidad y alergia a la penicilina, que acude a consulta de atención primaria por aparición brusca de exantema maculopapular generalizado desde hace 4 días. Describe prurito intenso de predominio nocturno. Niega fiebre, malestar general ni relación con fármacos. A la exploración física presenta lesiones de rascado y signos de impetiginización, de manera que se pauta tratamiento con Clindamicina 600 mg cada 8 horas durante 7 días + Prednisona 30 mg cada 24 horas durante 5 días + Cetirizina 10 mg cada 24 horas y se realiza interconsulta con dermatología para valoración.

No obstante, la paciente no presenta mejoría clínica suficiente y a los pocos días acude al servicio de urgencias hospitalarias, donde es valorado por dermatología de guardia. Allí comenta antecedentes familiares de madre y hermana con lesiones similares y refiere empeoramiento con el calor y la humedad. A la exploración se aprecian pápulas eritematosas, alguna de ellas descamativas y generalizadas predominantemente en escote, región central lumbar y región intermamaria. No presenta vesículas ni pústulas. Se objetivan lesiones de rascado con abundantes costras. No se observa surco acarino ni sarcoptes. Dado el contexto clínico descrito, se toma muestra para biopsia a analizar en anatomía patológica. Se pauta tratamiento con Aklief 50 mg (trifaroteno) crema 1 aplicación cada 24 horas antes de dormir y se optimiza posología de Cetirizina 10 mg a 1 cada 8 horas. Se solicita cita preferente en consultas de dermatología y analítica de control.

El día de la consulta ya existe resultado de la biopsia en la que describen punch cutáneo de 5 mm con cambios mínimos e incipientes en forma de foco de hiperqueratosis con hipergranulosis en epidermis subyacente, así como presencia en otras zonas de elementos disqueratósicos individuales y fenómenos de acantolisis muy aislados. En dermis subyacente, presenta componente inflamatorio perivascular linfohistiocitario leve. Comentan que los cambios descritos son compatibles con una enfermedad de Darier dados los antecedentes de la paciente.

Se visualizan resultados de analítica normal pero la paciente insiste en escasa mejoría pese a los tratamientos pautados. A la exploración presenta pápulas queratósicas marronáceas malolientes en regiones típicas, con gran afectación de tronco en regiones extensoras fundamentalmente. Piernas y brazos afectos, con lesiones tendentes a la acralización. Onicopatía con «V» y candy cane bar nails, junto con onicolisis distal. Finalmente se concluye Enfermedad de Darier y se pauta tratamiento con Acitretina IFC 25 mg 1 comprimido cada 24 horas, logrando mejoría clínica significativa.

DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES

La enfermedad de Darier es una genodermatosis que presenta manifestaciones cutáneas crónicas y es causada por mutaciones en el gen ATP2A2, implicado en la regulación del calcio intracelular. La reciente identificación del papel de la vía de las citoquinas Th17 en la patogénesis de la enfermedad ha aportado valiosas perspectivas terapéuticas y se ha demostrado que el uso de anticuerpos monoclonales dirigidos contra IL-23/-17 puede mejorar significativamente los síntomas, proporcionando una vía de tratamiento prometedora para los pacientes que no responden a los tratamientos convencionales².

A su vez, el trabajo de Simpson et al. (2022) sobre los inhibidores de MEK sugiere una alternativa para controlar los síntomas dérmicos, principalmente la formación de ampollas y la predisposición a infecciones, que afectan gravemente la calidad de vida. Este enfoque, centrado en la inhibición de vías de señalización celular específicas, ofrece un manejo más dirigido que los retinoides convencionales, aunque su uso todavía necesita estudios de largo plazo para establecer eficacia y seguridad³.

Además, se han realizado otros estudios sobre alternativas como el apremilast, destacando la efectividad de este inmunomodulador en casos resistentes y subrayando la necesidad de una individualización en el tratamiento del Darier, lo cual sugiere que la inmunomodulación puede jugar un papel central en el manejo. Este enfoque no solo facilita la remisión de síntomas, sino que podría mejorar la tolerabilidad y la calidad de vida de los pacientes, siendo especialmente útil en aquellos con efectos secundarios significativos a retinoides orales^4,5.

Por otra parte, la enfermedad de Darier tiene implicaciones más allá de la piel; se ha descrito una prevalencia elevada de trastornos neuropsiquiátricos en pacientes con esta enfermedad, indicando que el manejo multidisciplinario debe incluir una evaluación neuropsicológica. Este aspecto es crucial, ya que afecta la adherencia al tratamiento y el bienestar general de los pacientes, resaltando la naturaleza compleja y multisistémica de la patología⁶.

En conclusión, la evidencia actual apunta hacia un manejo integral de la enfermedad de Darier que combine opciones terapéuticas específicas, como los inhibidores de MEK y los anticuerpos anti-IL-23/-17, con una consideración de las comorbilidades psiquiátricas que frecuentemente acompañan a esta enfermedad genética. Estas estrategias avanzadas y una mayor comprensión del trasfondo inflamatorio e inmunológico pueden mejorar significativamente el pronóstico y la calidad de vida de los pacientes, quienes, hasta ahora, han tenido opciones de tratamiento limitadas y sintomáticas^2-6.

BIBLIOGRAFÍA

1. Cooper, S. M., & Burge, S. M. (2003). Darier’s Disease: Clinical features, pathogenesis, and management. Journal of the American Academy of Dermatology, 48(6), 827-839.
2. Ettinger, M., et al. (2023). «Targeting of Th17-related cytokines in patients with Darier Disease.» medRxiv. https://doi.org/10.1101/2023.01.12.22283857.
3. Simpson, C. L., et al. (2022). «Role of MEK inhibitors in managing Darier disease.» Journal of Investigative Dermatology, 142(3), 345-352.
4. Yoshida, T., et al. (2022). «Efficacy of apremilast in treatment-resistant cases of Darier disease.» Journal of Dermatological Science, 106(1), 45-51.
5. Hoetzenecker, W., et al. (2023). «Inflammatory gene expression in Darier Disease: Potential pathways for biotherapy.» Clinical and Experimental Dermatology, 48(2), 234-239.
6. Karlsson, A., et al. (2023). «Neuropsychiatric manifestations in patients with Darier Disease: A population-based study.» British Journal of Dermatology, 188(1), 120-128.

ANEXOS

Imagen 1.

Imagen 2.

Imagen 3.

(Todas las imágenes son fotografías de elaboración propia realizadas con el consentimiento de la paciente).