AUTORES
- Elena Malo Navarro. Servicio de Oftalmología, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
- Javier José Bermúdez Cervilla. Servicio de Oftalmología, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España; Grupo de Investigación e Innovación Miguel Servet Oftalmología (GIMSO), Zaragoza, España.
- Anna Ferrer Preixens. Servicio de Oftalmología, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
- Pablo Juan Bermúdez Cervilla. Graduado en Medicina, Granada, España.
- Blanca Sandoval Ollo. Servicio de Oftalmología, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
- Laura Latorre Rando. Servicio de Oftalmología, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
RESUMEN
El edema macular es la culminación estructural de múltiples retinopatías y resulta de la ruptura funcional de la barrera hematorretiniana (BHR) interna—capilares retinianos con uniones estrechas y soporte pericítico—y/o externa—epitelio pigmentario de la retina (EPR). La hipoxia, la isquemia y la inflamación inducen sobreexpresión de VEGF, proteína quinasa C, citocinas (IL-6, IL-8, TNF-α) y especies reactivas de oxígeno que fosforilan claudinas-occludinas y aumentan la translocación vesicular, promoviendo extravasación plasmática y formación de quistes intrarretinianos. Las imágenes multimodales han refinado este paradigma: la OCT cuantifica el engrosamiento central y la disrupción de la zona elipsoide; la OCT-angiografía revela rarefacción capilar; y biomarcadores de imagen como puntos hiperreflectivos sugieren un componente inflamatorio. Las terapias anti-VEGF (ranibizumab, aflibercept) son primera línea, pero la respuesta subóptima en un subconjunto de pacientes indica vías patológicas adicionales. Corticoides intravítreos demuestran eficacia al modular la inflamación, mientras que fármacos emergentes—inhibidores Ang2-Tie2, moduladores del complemento (anti-C5, anti-factor D), antagonistas PKC-β y antioxidantes—buscan restaurar la integridad vascular y reducir la frecuencia de inyecciones. La correcta selección terapéutica exige caracterizar el fenotipo del edema mediante biomarcadores séricos, vítreos y de imagen para implementar estrategias combinadas y personalizadas. Comprender la interacción entre angiogénesis, inflamación y estrés oxidativo impulsa la transición hacia una medicina de precisión en retina, con el objetivo de preservar la arquitectura macular y la visión funcional a largo plazo.
PALABRAS CLAVE
Edema macular, barrera hematorretiniana, factor de crecimiento endotelial vascular A, permeabilidad vascular, corticosteroides, terapia dirigida.
ABSTRACT
Macular edema (ME) represents the final common pathway of diverse retinal diseases and arises from dysfunction of the inner blood-retinal barrier (BRB)—tight-junction-linked retinal capillaries and pericytes—and/or the outer BRB at the retinal pigment epithelium (RPE). Hypoxia, ischemia and chronic inflammation trigger over-expression of vascular endothelial growth factor (VEGF), protein kinase C, pro-inflammatory cytokines (IL-6, IL-8, TNF-α) and reactive oxygen species. These mediators phosphorylate claudins and occludins, disrupt endothelial junctions and increase vesicular transport, allowing plasma leakage into Henle’s layer and outer nuclear layer, where cystic spaces form. Spectral-domain optical coherence tomography (OCT) quantifies central thickness and ellipsoid-zone loss; OCT-angiography visualises perifoveal capillary dropout; hyper-reflective foci indicate active inflammation, guiding personalised therapy. Anti-VEGF agents remain first-line, yet suboptimal responders highlight alternative pathways. Intravitreal corticosteroids reduce edema by broad anti-inflammatory action, whereas emerging treatments—Ang2-Tie2 inhibitors (e.g., faricimab), complement antagonists (anti-C5, anti-factor D), PKC-β inhibitors and targeted antioxidants—aim to stabilise the BRB and extend injection intervals. Image and fluid biomarkers refine patient stratification and predict therapeutic response, fostering combination regimens tailored to the underlying pathophysiology. Integrating molecular insight, multimodal imaging and novel drugs accelerates the shift toward precision retinal medicine, with the overarching goal of long-term anatomical preservation and functional vision.
KEY WORDS
Macular edema, blood-retinal barrier, vascular endothelial growth factor A, vascular permeability, corticosteroids, targeted therapy.
INTRODUCCIÓN
El edema macular ha sido reconocido como una causa principal de disminución de la agudeza visual desde las primeras descripciones fundoscópicas de la mácula realizadas a finales del siglo XIX. El desarrollo de la oftalmoscopia indirecta permitió la identificación de engrosamiento retiniano y cambios en el reflejo foveal, aunque la comprensión de su fisiopatología permanecía limitada a correlaciones clínicas con retinopatías vasculares como la retinopatía diabética y las oclusiones venosas retinianas. Durante décadas, el edema macular se consideró simplemente un resultado de “fuga vascular”, sin un análisis detallado de los procesos moleculares subyacentes que median esta extravasación de fluido en la retina.1
Con el avance de la angiografía con fluoresceína (FA) en la segunda mitad del siglo XX, los oftalmólogos obtuvieron una herramienta crítica para visualizar las fugas de los capilares y microaneurismas retinianos, permitiendo la correlación anatómica del edema con los patrones de hiperfluorescencia. Esta tecnología permitió clasificar el edema macular según su localización (focal o difuso) y determinar la extensión de la afectación macular, reforzando la hipótesis de que las anomalías en la barrera hematorretiniana (BHR) interna eran responsables de la fuga de fluido y proteínas al espacio extracelular de la retina2.
La introducción de la tomografía de coherencia óptica (OCT) a finales de los años 90 revolucionó la comprensión anatómica del edema macular, permitiendo cuantificar el grosor retiniano, identificar la presencia de quistes intrarretinianos, desprendimiento de retina neurosensorial y evaluar la respuesta morfológica al tratamiento. La correlación entre el grosor macular medido por OCT y la agudeza visual aportó un marco objetivo para estudiar la fisiopatología del edema, confirmando que no todos los incrementos de grosor se correlacionaban con una disminución proporcional de la visión y que el daño estructural en las capas externas y la disrupción de la zona elipsoide eran determinantes en el pronóstico visual3.
Desde un punto de vista histológico, el edema macular se entiende como la acumulación de fluido en el espacio extracelular de la retina secundaria a la disfunción de la BHR interna (mediada por células endoteliales de capilares retinianos y pericitos) y/o de la BHR externa (a nivel del epitelio pigmentario de la retina, EPR). La BHR interna es mantenida por las uniones estrechas entre células endoteliales, la lámina basal y el soporte de los pericitos, mientras que el EPR regula el transporte iónico y de fluido desde la retina hacia la coroides. La ruptura o disfunción de cualquiera de estas barreras genera extravasación de fluido que se acumula en los espacios de Henle, la capa nuclear externa y eventualmente genera cavidades quísticas4.
El entendimiento de los mecanismos moleculares involucrados en el edema macular se expandió con la identificación del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) como mediador central en la hiperpermeabilidad vascular. Estudios de Ferrara y colaboradores a finales de los años 80 y principios de los 90 demostraron que el VEGF aumentaba la permeabilidad vascular al inducir la fosforilación de proteínas de las uniones estrechas (claudinas y ocludinas) y promovía la formación de vesículas transcelulares que facilitaban la extravasación de plasma. Esta comprensión permitió correlacionar los niveles elevados de VEGF intraocular con la presencia de edema macular en patologías como la retinopatía diabética y la degeneración macular asociada a la edad (DMAE)5.
El papel de los mecanismos inflamatorios en la fisiopatología del edema macular fue resaltado por estudios que mostraron la elevación de citoquinas proinflamatorias (interleucinas IL-6, IL-8, TNF-α) y quimiocinas en el humor vítreo de pacientes con edema macular. Estas moléculas median la disfunción de la barrera hematorretiniana al alterar las uniones estrechas, inducir la activación de células gliales y aumentar la expresión de moléculas de adhesión en el endotelio vascular. La activación de la microglía y de los astrocitos genera un microambiente inflamatorio crónico que perpetúa la fuga vascular y el edema, especialmente en contextos como la diabetes mellitus6.
El reconocimiento de la participación de rutas de señalización intracelular en la disfunción de la barrera ha abierto nuevas áreas de investigación. El papel de la vía de la proteína quinasa C (PKC), especialmente la isoforma β, en la regulación de la permeabilidad vascular fue identificado en estudios en modelos animales de retinopatía diabética, mostrando que su activación por hiperglucemia crónica contribuye a la disfunción endotelial. Asimismo, la vía de señalización del óxido nítrico y especies reactivas de oxígeno ha sido implicada en el daño endotelial y disrupción de la barrera en edema macular7.
Desde el punto de vista clínico, las estrategias de manejo del edema macular han evolucionado desde el uso de la fotocoagulación focal y panretiniana, que buscaban reducir la producción de VEGF y mejorar la oxigenación retiniana, hasta el uso de agentes farmacológicos intravítreos dirigidos a bloquear específicamente el VEGF. Los ensayos clínicos con ranibizumab, bevacizumab y aflibercept demostraron reducciones significativas en el grosor macular y mejorías visuales en edema macular secundario a oclusiones venosas y retinopatía diabética, consolidando el papel del VEGF como blanco terapéutico central.8
A pesar del éxito de las terapias anti-VEGF, se ha observado que un porcentaje de pacientes presenta respuesta subóptima, sugiriendo la participación de otros mediadores en la fisiopatología del edema. En este contexto, el uso de corticoides intravítreos como el implante de dexametasona ha demostrado eficacia en la reducción del edema, destacando el papel de la inflamación como contribuyente clave en la patogenia. El desarrollo de biomarcadores de imagen, como la hiperreflectividad de la capa plexiforme externa en OCT o la presencia de puntos hiperreflectivos, ha permitido identificar fenotipos de edema con probable componente inflamatorio9.
Nuevos blancos terapéuticos están siendo explorados, incluyendo inhibidores de citoquinas específicas (anti-IL-6), moduladores de la vía de la angiopoyetina-Tie2, y agentes antioxidantes dirigidos a reducir el estrés oxidativo en la retina. Estos enfoques pretenden abordar los mecanismos moleculares subyacentes de la disfunción de la barrera hematorretiniana más allá del VEGF, con el objetivo de optimizar las estrategias de tratamiento en pacientes con edema macular refractario o con contraindicaciones a las terapias anti-VEGF10.
En la actualidad, la imagen multimodal ha mejorado la caracterización del edema macular, incorporando herramientas como la OCT-Angiografía, que permite estudiar la vascularización retiniana sin contraste, evaluando la integridad de la red capilar perifoveal y correlacionándola con la presencia y extensión del edema. La angiografía con verde indocianina ha sido útil para evaluar la coroides en enfermedades como la coroideopatía serosa central, donde la hiperpermeabilidad coroidea contribuye al edema subretiniano11.
Desde la perspectiva de la oftalmología contemporánea, la fisiopatología del edema macular se ha convertido en un paradigma de la interacción entre la biología molecular, la imagenología avanzada y las intervenciones farmacológicas específicas. La comprensión de los mecanismos de permeabilidad vascular y de las rutas de señalización que modulan la barrera hematorretiniana ha permitido desarrollar tratamientos dirigidos que han transformado el pronóstico visual de millones de pacientes en todo el mundo. Al mismo tiempo, persisten retos significativos, como la identificación de biomarcadores predictivos de respuesta al tratamiento y el manejo de casos refractarios a las terapias convencionales, que requieren una comprensión más profunda de las interacciones celulares y moleculares en la retina edematosa12.
HIPÓTESIS
En referencia a la hipótesis de la presente revisión sistemática, se espera que el conocimiento actual sobre la fisiopatología del edema macular sea sólido y actualizado, integrando de forma coherente los mecanismos moleculares de permeabilidad vascular, inflamación y disfunción de la barrera hematorretiniana. Además, se vaticina que la identificación de biomarcadores de imagen y humor vítreo esté en sintonía con la comprensión de las rutas de señalización implicadas en la génesis del edema, permitiendo una caracterización precisa de los distintos fenotipos clínicos de la enfermedad y una estratificación del riesgo individualizada. Finalmente, se espera que el análisis crítico de los nuevos blancos terapéuticos, más allá de la inhibición del VEGF, facilite la optimización de las estrategias de tratamiento, con el fin de preservar la integridad anatómica macular, mejorar los resultados visuales funcionales y elevar de manera significativa la calidad de vida de los pacientes afectados por edema macular en la práctica clínica oftalmológica contemporánea.
OBJETIVOS
Analizar de forma crítica y actualizada los mecanismos moleculares implicados en la permeabilidad vascular y la disfunción de la barrera hematorretiniana que conducen al edema macular, integrando hallazgos de investigación básica, biomarcadores de imagen y correlaciones clínico-patológicas para fortalecer el razonamiento fisiopatológico en la práctica clínica oftalmológica.
Examinar la evidencia existente sobre nuevos blancos terapéuticos más allá de la inhibición del VEGF, evaluando su eficacia, seguridad y aplicabilidad clínica en la reducción del edema macular, con el fin de optimizar la preservación anatómica y funcional de la visión en pacientes afectados y contribuir a una medicina personalizada en oftalmología.
METODOLOGÍA
Para la presente revisión, se emplearon bases de datos reconocidas en el ámbito biomédico y oftalmológico, incluyendo PubMed, Scopus, Web of Science, Google Scholar, ProQuest, DOAJ, Embase, SpringerLink, Index Copernicus, DOAB y Walden University Repository.
Los criterios de inclusión considerados fueron los siguientes: tipos de estudio (metaanálisis, revisiones sistemáticas, ensayos clínicos aleatorizados, estudios observacionales prospectivos y retrospectivos desde el año 2014), participantes (pacientes diagnosticados con edema macular de cualquier etiología: edema macular diabético, edema macular secundario a oclusiones venosas retinianas y edema macular asociado a uveítis), resultados (datos sobre mecanismos de permeabilidad vascular, disfunción de la barrera hematorretiniana, biomarcadores de imagen multimodal, intervenciones farmacológicas anti-VEGF, esteroides intravítreos y terapias emergentes en la reducción del edema macular y preservación de la visión funcional) e idioma (estudios publicados en español e inglés o traducidos a alguno de estos idiomas).
Por otro lado, se aplicaron criterios de exclusión que comprendieron estudios no revisados por pares, muestras no representativas, intervenciones que no se relacionaran con edema macular, resultados irrelevantes para los objetivos del estudio y publicaciones con fechas anteriores a 2014.
RESULTADOS
El edema macular constituye una manifestación final común de múltiples patologías retinianas, cuyo eje fisiopatológico se centra en el incremento de la permeabilidad vascular y en la disfunción de la barrera hematorretiniana interna y externa. Desde el punto de vista molecular, se reconoce el papel central del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) como mediador de la hiperpermeabilidad a través de la fosforilación de las uniones estrechas entre células endoteliales y la formación de vesículas transcelulares. Sin embargo, estudios recientes han evidenciado que otras vías, como la activación de la proteína quinasa C, las metaloproteinasas de matriz y las moléculas de adhesión intercelular, participan de forma sinérgica en la ruptura de la barrera hematorretiniana, favoreciendo la extravasación de proteínas plasmáticas y la formación de edema intrarretiniano13.
A nivel estructural, la barrera hematorretiniana interna se compone de células endoteliales de los capilares retinianos con uniones estrechas reguladas por proteínas como claudinas, ocludinas y zonula occludens-1, mientras que la barrera externa está formada por el epitelio pigmentario de la retina (EPR), cuya integridad depende de bombas iónicas y del acoplamiento de las células con la membrana de Bruch. La hipoxia y la isquemia, presentes en entidades como la retinopatía diabética y las oclusiones venosas retinianas, inducen un estado de disfunción celular que promueve la liberación de citoquinas proinflamatorias, incluidos TNF-α e interleucinas, que a su vez incrementan la permeabilidad vascular al alterar la arquitectura de estas uniones celulares, perpetuando el edema14.
En las últimas décadas, la integración de la imagen multimodal, especialmente la tomografía de coherencia óptica (OCT) de alta resolución y la angiografía con OCT (OCT-A), ha permitido correlacionar estos procesos moleculares con hallazgos estructurales y funcionales. La presencia de quistes intrarretinianos, desprendimiento del neuroepitelio y engrosamiento central de la retina reflejan de manera indirecta la magnitud de la disfunción de la barrera hematorretiniana. Además, biomarcadores de imagen como la hiperreflectividad de los septos intrarretinianos y la presencia de puntos hiperrreflectivos han sido propuestos como indicadores de inflamación activa, lo que complementa la información molecular y orienta decisiones terapéuticas personalizadas15.
Desde el punto de vista clínico-patológico, la correlación entre los hallazgos de investigación básica y las características clínicas de los pacientes con edema macular es fundamental para comprender la evolución de la enfermedad y optimizar las estrategias terapéuticas. Estudios post-mortem y en modelos animales han demostrado que la pérdida de pericitos y la dilatación capilar contribuyen al aumento de la permeabilidad vascular, mientras que la disfunción del EPR compromete la capacidad de bombeo y eliminación de líquido subretiniano. Estos hallazgos explican por qué en ciertas enfermedades, como la uveítis, la terapia antiinflamatoria puede ser más efectiva que las terapias anti-VEGF, subrayando la necesidad de integrar el conocimiento fisiopatológico en la toma de decisiones clínicas.16
La incorporación de datos de investigación traslacional ha abierto nuevas vías para el entendimiento del edema macular como un proceso multifactorial, en el que la inflamación, el estrés oxidativo y la disfunción endotelial interactúan para alterar la homeostasis retiniana. La identificación de biomarcadores séricos y de humor vítreo, como niveles elevados de VEGF y citoquinas inflamatorias, ofrece un potencial adicional para monitorizar la actividad de la enfermedad y predecir la respuesta a las terapias disponibles. Este conocimiento permite a los oftalmólogos afinar el razonamiento fisiopatológico, seleccionando tratamientos de forma más precisa según la etiología y la fisiopatología subyacente del edema macular17.
La comprensión tradicional del edema macular se ha centrado en la sobreexpresión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) como principal mediador de la hiperpermeabilidad vascular, guiando durante años el desarrollo de las terapias anti-VEGF como primera línea de tratamiento. Sin embargo, en los últimos años, diversos estudios han subrayado que la fisiopatología del edema macular es un proceso multifactorial en el que intervienen mecanismos inflamatorios, la disfunción de la barrera hematorretiniana, la activación del complemento y el estrés oxidativo. Por tanto, se ha generado un creciente interés por el desarrollo de blancos terapéuticos alternativos que actúen sobre estas vías complementarias, con el fin de mejorar las tasas de respuesta en pacientes que presentan resistencia parcial o nula a los anti-VEGF y para reducir la carga de inyecciones intravítreas, aspecto de relevancia clínica en el seguimiento de enfermedades crónicas como la retinopatía diabética y las oclusiones venosas retinianas18.
Entre estos blancos terapéuticos emergentes destacan los inhibidores de la vía de la angiopoyetina-Tie2, moléculas clave en la estabilidad vascular y en la regulación de la permeabilidad capilar. Ensayos clínicos recientes con anticuerpos biespecíficos dirigidos contra VEGF y Ang2, como faricimab, han demostrado resultados prometedores en la reducción del edema macular y en la extensión de los intervalos de tratamiento, ofreciendo un perfil de seguridad comparable al de los anti-VEGF tradicionales. De forma paralela, agentes moduladores del complemento, como los inhibidores del C5 y del factor D, están en fase de investigación para su aplicación en patologías en las que la activación del complemento desempeña un papel relevante en la disfunción vascular y la inflamación retiniana, expandiendo así las posibilidades terapéuticas en el manejo del edema macular refractario19.
Los corticosteroides intravítreos continúan siendo un pilar en el tratamiento del edema macular, especialmente en casos con un componente inflamatorio predominante, como en la uveítis o en casos de edema persistente tras múltiples inyecciones de anti-VEGF. Formulaciones de liberación sostenida, como el implante de dexametasona y el implante de fluocinolona, han demostrado eficacia en la reducción del edema y en la mejora de la agudeza visual, aunque asociados a un mayor riesgo de hipertensión ocular y formación de cataratas. Estos efectos adversos requieren una selección cuidadosa de pacientes y un seguimiento estrecho, subrayando la necesidad de personalizar el abordaje terapéutico según las características clínicas y anatómicas de cada paciente20.
Otra línea de investigación se centra en la modulación de vías relacionadas con la inflamación y el estrés oxidativo mediante el uso de inhibidores de la proteína quinasa C, antioxidantes y agonistas de receptores específicos implicados en la homeostasis vascular. Estos enfoques buscan reducir la carga inflamatoria local y mejorar la estabilidad de la barrera hematorretiniana, optimizando así el control del edema de forma complementaria a las terapias antiangiogénicas. Aunque la evidencia clínica sobre estos agentes aún se encuentra en etapas tempranas, los resultados preliminares sugieren un papel potencial en el manejo de casos complejos y en la reducción de la frecuencia de inyecciones, ofreciendo nuevas posibilidades en el tratamiento del edema macular de larga evolución21.
La imagen multimodal, mediante tomografía de coherencia óptica (OCT) y angiografía por OCT (OCT-A), se ha consolidado como herramienta esencial para la evaluación objetiva de la respuesta anatómica a estos nuevos tratamientos, permitiendo correlacionar la reducción del grosor macular con la preservación de la arquitectura retiniana y la recuperación funcional de la visión. Asimismo, la identificación de biomarcadores de respuesta y predictores de recurrencia, como la presencia de quistes intrarretinianos persistentes, líquido subretiniano o alteraciones en la zona elipsoide, contribuye al diseño de estrategias terapéuticas individualizadas, con el objetivo de maximizar los resultados visuales a largo plazo y minimizar las complicaciones asociadas al tratamiento22.
CONCLUSIÓN
En conclusión, el análisis crítico de los mecanismos moleculares que condicionan la permeabilidad vascular y la disfunción de la barrera hematorretiniana ha permitido consolidar el entendimiento del edema macular como una entidad compleja, dependiente de múltiples rutas bioquímicas y de la interacción de factores locales y sistémicos. La correlación de estos hallazgos con biomarcadores de imagen y datos clínico-patológicos en la práctica oftalmológica diaria fortalece la capacidad del especialista para identificar el origen fisiopatológico del edema en cada paciente, orientar la elección de tratamientos y anticipar la evolución anatómica y funcional a largo plazo, marcando un paso firme hacia la medicina de precisión en retina.13–17
En conclusión, la exploración de nuevos blancos terapéuticos más allá de la inhibición del VEGF representa un avance significativo en el abordaje del edema macular, ofreciendo alternativas para pacientes con respuesta subóptima a los tratamientos convencionales y permitiendo la integración de enfoques combinados que aborden la compleja fisiopatología de esta condición. La combinación de terapias dirigidas contra vías angiogénicas, inflamatorias y de complemento, junto con el monitoreo mediante imagen multimodal y biomarcadores específicos, favorece una práctica clínica personalizada en oftalmología, enfocada en la preservación anatómica y funcional de la visión. Este progreso sostiene una evolución hacia la medicina de precisión en retina, asegurando un manejo más eficaz y seguro de los pacientes con edema macular, optimizando así la calidad de vida y la independencia visual de las personas afectadas por esta patología crónica y discapacitante.18–22
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