Hemofilia. Artículo monográfico

9 enero 2024

 

AUTORES

  1. Jaime Broseta Blanco. Graduado en Enfermería. Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza.
  2. Francisco Grimal Bailo. Graduado en Enfermería. Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza.
  3. Álvaro Heredia Muñoz. Graduado en Enfermería. Hospital Royo Villanova de Zaragoza.
  4. Javier Hernández Adell. Graduado en Enfermería. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa de Zaragoza.
  5. Alejandro Monclús Rodrigo. Graduado en Enfermería. Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza.
  6. Raúl Lacasa Costa. Graduado en Enfermería. Hospital Universitario San Jorge de Huesca.

 

RESUMEN

La hemofilia es una enfermedad hematológica crónica de origen genético con patrón hereditario recesivo ligado al cromosoma X. Se caracteriza por la deficiencia de factores hemostáticos VIII (hemofilia A) o IX (hemofilia B), lo que provoca hemorragias prolongadas. Los sangrados suelen localizarse en articulaciones y músculos, y las hemorragias espontáneas son comunes. Existen tres tipos de hemofilia: A, B y C, cada una relacionada con la deficiencia de diferentes factores de coagulación. La enfermedad de von Willebrand también se considera una forma de hemofilia. La hemofilia puede ser congénita o adquirida.

Las pruebas diagnósticas incluyen hemograma completo, tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA), tiempo de protrombina (PT) y prueba de fibrinógeno. El diagnóstico diferencial se realiza con la enfermedad de von Willebrand. El tratamiento principal es la terapia de restitución, que implica la infusión de concentrados de factor VIII o IX. También se utilizan tratamientos alternativos como desmopresina, fármacos antifibrinolíticos, crioprecipitado, plasma fresco congelado y agentes bypass. La terapia sustitutiva incluye el uso de emicizumab.

PALABRAS CLAVE

Hemofilia A, hemofilia B, trastornos de la coagulación sanguínea, factores de la coagulación sanguínea.

ABSTRACT

Hemophilia is a chronic hematologic disease of genetic origin with a recessive hereditary pattern linked to the X chromosome. It is characterized by a deficiency in hemostatic factors VIII (hemophilia A) or IX (hemophilia B), leading to prolonged bleeding. Bleeding episodes typically occur in joints and muscles, and spontaneous hemorrhages are common. There are three types of hemophilia: A, B, and C, each associated with the deficiency of different coagulation factors. Von Willebrand disease is also considered a form of hemophilia. Hemophilia can be congenital or acquired.

Diagnostic tests include a complete blood count, activated partial thromboplastin time (APTT), prothrombin time (PT), and fibrinogen test. Differential diagnosis is conducted with von Willebrand disease.The primary treatment is replacement therapy, involving the infusion of concentrates of factor VIII or IX. Alternative treatments such as desmopressin, antifibrinolytic drugs, cryoprecipitate, fresh frozen plasma, and bypass agents are also used. Replacement therapy includes the use of emicizumab.

KEYS WORDS

Hemophilia A, hemophilia B, blood clotting disorders, coagulation factors.

DESARROLLO DEL TEMA

La hemofilia es una enfermedad hematológica crónica de origen genético con un patrón hereditario recesivo ligada al cromosoma X, encontrándose alterados los factores hemostáticos VIII (hemofilia A) y IX (hemofilia B) provocando que las heridas sangran más y durante más tiempo pudiendo dar lugar a hemorragias internas y externas1.

Los sangrados se localizan habitualmente en las articulaciones y en los músculos, pero pueden implicar cualquier localización después de un traumatismo o lesión. Las hematurias espontáneas son un signo característico de la enfermedad2.

La clasificación de las hemofilias está determinada por los niveles de actividad del factor; leve cuando la actividad es ≥ 5%, moderada entre el 1-5% y severa ≤ 1%. Alrededor del 60-70% de los casos de hemofilia A se manifiestan inicialmente con una forma grave de la enfermedad, la incidencia de la hemofilia B en su forma grave es menor, en torno al 40%1,3.

La hemofilia A presenta una incidencia de 1:5000 niños varones nacidos, ya que según el patrón de herencia las mujeres en la mayoría de los casos son portadoras, y de 1:30000 en la hemofilia B. La del tipo A es la forma más común de esta enfermedad, siendo la patología vinculada al cromosoma X con mayor prevalencia y la segunda de las afecciones hemorrágicas de origen genético tras la enfermedad de von Willebrand. En España existe 3000 personas con esta patología hematológica, de los cuales el 45% presentan una forma grave de la hemofilia y el 20% representa a niños1,4.

Sin embargo, los genes F8 y F9 son susceptibles a mutaciones, lo que significa que más del 33% de los casos de dicha afección son el resultado de mutaciones espontáneas y no tienen antecedentes familiares de hemofilia4.

ETIOLOGÍA:

La hemofilia es una enfermedad sanguínea rara y hereditaria, caracterizada por la deficiencia de factor VIII, IX u XI. Existen varios tipos3,5:

  • Hemofilia A (Clásica): Aproximadamente representa el 80% de los casos de hemofilia, causada por la ausencia o déficit del factor VIII de la coagulación. El factor VIII actúa acelerando las reacciones que acaban sintetizando la trombina.
  • Hemofilia B (Enfermedad de Christmas): Menor frecuencia que la hemofilia A, originada por la ausencia o déficit del factor IX de la coagulación. El factor IX se asocia al factor VIII en un ambiente rico en factor tisular y sintetiza trombina con mayor eficiencia que estando separadas.
  • Hemofilia C: Este tipo de hemofilia tiene una deficiencia del factor XI. Se encuentra en el cromosoma 4 y pueden padecerla hombres y mujeres.

 

La enfermedad de von Willebrand puede considerarse un tipo de hemofilia, se trata de la afección hemorrágica hereditaria más común. Su causa se debe al déficit en el factor von Willebrand, dicho factor interviene en la adherencia de las plaquetas. Además, se produce una reducción del factor VIII, ya que el factor vW es portador del factor VIII, afectando a mujeres y a hombres por igual6.

También existe otro tipo de clasificación para la hemofilia, refiriendo a la hemofilia congénita y adquirida7,8:

  • Hemofilia congénita: Tiene mayor prevalencia que la hemofilia adquirida Tiene un origen genético por lo que se transmite de padres a hijos. Se producen mutaciones en los genes F8 y F9 que intervienen en la síntesis de los factores de coagulación VIII y IX, provocando que estos factores no funcionen de una forma adecuada o que sus niveles en sangre sean demasiado bajos.
  • Hemofilia adquirida: Es una enfermedad autoinmune que afecta a ambos sexos, se produce porque el organismo genera una serie de anticuerpos que impiden una correcta actividad del factor VIII. Todo esto favorece el sangrado en distintas partes del cuerpo, en concreto, la piel es el tejido donde se produce mayor daño.

 

La enfermedad aparece en varones que tienen el gen hemofílico en su cromosoma X por lo que todas las hijas de un padre con hemofilia heredarán su copia alterada del cromosoma X, las cuales son consideradas como portadoras. Mientras que ninguno de los hijos se verá afectado, porque heredan su único cromosoma X de su madre. Como la hemofilia es un carácter recesivo unido al sexo, las madres con un gen normal y un gen alterado tienen un 50 % de probabilidades de transmitir el gen hemofílico alterado a cada hijo9.

 

FISIOPATOLOGÍA:

La hemostasia es el mecanismo que actúa tras una lesión vascular para impedir la hemorragia, incluye una hemostasia primaria (vasoconstricción, adhesión y agregación plaquetaria) y una hemostasia secundaria que abarca la coagulación. Todo esto lleva a la producción y estabilización de un coágulo de fibrina donde existe un mecanismo de regulación del proceso hemostático mediante una serie de mecanismos anticoagulantes y la fibrinolisis10.

El factor de von Willebrand producido por las células endoteliales o el que fluye por el plasma que se encuentra unido al factor VIII, entra en contacto con las proteínas de la matriz subendotelial proporcionando el pegamento al que se unen las plaquetas a través de un receptor generando lo que se conoce como adherencia plaquetaria. Las plaquetas una vez adheridas se activan y aumentan el coágulo produciendo la agregación plaquetaria y atraen otras plaquetas hacia el coágulo plaquetario10.

Mientras tanto, en membrana plaquetaria donde se encuentran los fosfolípidos interaccionan con los complejos donde actúan como cofactores el FVIII, el cual regula la velocidad del proceso de coagulación, necesitando una superficie fosfolipídica para llevar a cabo un adecuado funcionamiento10.

La lesión vascular libera el factor tisular modificando la superficie vascular. De esta forma se inicia la cascada de la coagulación y la formación del coágulo de fibrina. En el plasma circulan factores de coagulación como los zimógenos que son unas proteínas precursoras inactivas que se activan interviniendo en una reacción en cadena donde el fibrinógeno se transforma en fibrina con el fin de formar el coágulo. Este se retrae y estabiliza por medio del factor XIII donde las plaquetas generan un tapón en la zona donde se encuentra el daño vascular contrayéndose para poder limitar el tamaño de dicho coágulo10.

Los factores de coagulación VIII y IX forman parte de la vía intrínseca de la formación del coágulo. En el caso de la hemofilia, las personas afectadas presentan una deficiencia en sangre de estos factores, por lo que no se llegará a formar el complejo de la protrombinasa produciendo una interrupción en la cascada de coagulación impidiendo que se forme la fibrina para la terminación del coágulo10.

SIGNOS Y SÍNTOMAS:

El síntoma principal de esta enfermedad son las hemorragias, tanto internas como externas, cuya gravedad dependerá del déficit del factor VIII o IX de la coagulación ya que cuando hay una carencia de algún factor la sangre tarda más en generar el coágulo1.

La hemorragia de la hemofilia suele ser tardía, no da lugar cuando se produce la lesión, sino que comienza unos minutos después es por eso por lo que las personas con esta enfermedad mantiene íntegra la hemostasia primaria5,11.

Las manifestaciones más comunes son1,5,6,9,11:

  • Hemartros, la más frecuente que afecta concretamente a tobillos, rodillas y codos. Esto provoca hinchazón, dolor y rigidez en las articulaciones. Además, cuando se producen hemorragias continuas en las articulaciones se produce una degeneración en dichas estructuras.
  • Hematomas musculares.
  • Hemorragia intracraneal, es la más grave.
  • Hemorragias espontáneas.
  • Hemorragias gingivales y sangrados prolongados por traumatismos o pequeños cortes.
  • Hemorragias gastrointestinales, como; sangre oculta en heces o hematemesis.
  • Epistaxis y hematuria.
  • Dolor o parálisis en nervios por la presión de los hematomas.

 

La gravedad del sangrado dependerá por los niveles de actividad del factor correspondiente, clasificándose de la siguiente forma12:

  • Leve: Entre el 5-40% (≥0,05 y <0,40 IU/ml). Este tipo de sangrado ocurriría cuando se realiza una cirugía o es un trauma grande.
  • Moderada: Entre 1-5% (≥0,01 y ≤0,05 IU/ml). Se produce en traumas moderados o en una cirugía
  • Severa: Menos del 1% (<0,01 IU/ml). El sangrado ocurriría de forma espontánea.

 

PRUEBAS DIAGNÓSTICAS:

Para realizar el diagnóstico hay que tener en cuenta aspectos importantes como la elaboración de una historia clínica completa, antecedentes familiares y examen físico1.

También es de relevancia para llevar a cabo las pruebas de detección realizar análisis de sangre. Los diferentes tipos de pruebas son13:

  • Hemograma completo: Mide la cantidad de hemoglobina, glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas. Esta prueba es normal en personas que padecen hemofilia. Sin embargo, si la persona sufre hemorragias abundantes o durante mucho tiempo, tanto la hemoglobina como los glóbulos rojos estarán en niveles bajos.
  • Prueba del tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA): Mide cuánto tarda en que se coagule la sangre, basándose en los factores VIII, IX, XI y XII. En casos de pacientes con hemofilia A o B presentan un tiempo de coagulación más largo.
  • Prueba del tiempo de protrombina (PT): Al igual que la anterior, mide el tiempo que tarda la sangre en coagularse a través de los factores I, II, V, VII y X, En personas con hemofilia A y B el análisis de esta prueba mostraron resultados normales.
  • Prueba de fibrinógeno: Interviene en la capacidad de la persona para formar coágulos. Se realiza cuando en la PT o TTPA aparecen resultados anormales.

 

La escasez de FVIII o FIX genera una prolongación del TTPA con un tiempo de protrombina normal. Para realizar la confirmación se produce cuando el nivel del factor de coagulación es inferior al rango normal en dos determinaciones analíticas (<50% o 50 UI/dl)10.

El diagnóstico diferencial es con la EVW (Enfermedad de von Willebrand) porque el FVW transporta y estabiliza al factor VIII evitando de esta forma su degradación, es por este motivo que los niveles de FVIII pueden estar bajos. Es importante poder determinar los niveles de FVW y descartar el tipo 2N de la EVW en el caso que la herencia fuese autosómica10.

Diagnóstico prenatal:

La técnica usada es la biopsia de las vellosidades coriónicas entre la semana 11-14 de gestación. En el caso de que la madre sea portadora se le debe administrar un tratamiento sustitutivo profiláctico del factor que tenga el déficit, en concreto, con factores recombinantes para reducir los casos de infección5.

También se utiliza la amniocentesis que se realiza durante la semana 15-20, usando la reacción en cadena de la polimerasa y la hibridación in situ. Otra prueba consiste en medir los factores hemostáticos en sangre fetal a través de una cordocentesis entre la semana 18-205.

 

TRATAMIENTO:

El tratamiento de elección para la hemofilia es el tratamiento de restitución. Éste consiste en la infusión o inyección intravenosa lenta de concentrados de factor de coagulación VIII o de factor IX. Estos concentrados se clasifican en dos grupos según su fuente de origen14:

Derivados del plasma: el plasma se puede obtener por sangre total o mediante aféresis. Se clasifican según su pureza:

  • Pureza intermedia: 10-100 UI/mg de proteína.
  • Alta pureza: 100 a 1000 UI/mg de proteína. Se obtienen por cromatografía de anticuerpos monoclonales.
  • Muy alta pureza: >1000 UI/mg de proteína.

 

Obtenidos de forma recombinante: Hay tres tipos de concentrados recombinantes; los de primera generación están estabilizados con albúmina, los de segunda se estabilizan con sacarosa y los de tercera generación no tienen proteínas. La recepción periódica o continua de tratamiento de restitución para prevenir el sangrado se conoce como tratamiento preventivo o profiláctico.

La vida media de los factores VIII y IX es de 12 y 24 horas, respectivamente, tiempo en el cual se debe repetir la mitad de la dosis para alcanzar los niveles terapéuticos deseados.

Otro tipo de terapias:

  • Desmopresina (DDAVP):

 

Es una hormona sintética análoga a la vasopresina que actúa liberando el FVIII que se encuentra almacenado en combinación con FvW al torrente sanguíneo elevando los niveles de estos factores para proporcionar la hemostasia cuando ocurren las hemorragias menores. Este tratamiento reduce e incluso evita la exposición al tratamiento con hemoderivados. Antes de su infusión hay que medir el nivel de factor, se administra de forma lenta durante 15-30 minutos y una vez acabada a los 30-60 minutos hay que volver a medir el nivel de factor15.

Se usa en el tratamiento de personas con hemofilia A de carácter leve o moderado vía intranasal o intravenosa, siendo de gran utilidad en hemorragias menores o en cirugías de bajo riesgo de sangrado. Sin embargo, es ineficaz frente a la hemofilia B3.

  • Fármacos antifibrinolíticos:

 

El ácido tranexámico o Amchafibrin® y ácido épsilon-aminocaproico o Caproamin® son fármacos antifibrinolíticos de elección para el tratamiento coadyuvante en pacientes con hemofilia A, hemofilia B y enfermedad de von Willebrand. Se usan normalmente por vía oral y están indicados como profilaxis de las hemorragias postquirúrgicas con un aumento de la fibrinolisis11.

Estos fármacos se pueden administrar tanto en monoterapia como en combinación con los factores de sustitución, pero no en pacientes con déficit de FIX en tratamiento con concentrados de protrombina. Esto provocaría un aumento en el riesgo de tromboembolismo, por lo que debería esperarse por lo menos 12 horas tras la última dosis9.

El ácido épsilon-aminocaproico puede usarse para el tratamiento de hemorragias bucales, pero no para las hemorragias renales. Se puede administrar mediante inyección intravenosa, tabletas y de forma líquida. Mientras tanto el ácido tranexámico se administra en forma de tableta o en inyección ayudando a evitar que se disuelven los coágulos, son usados en situaciones de hemorragias en membranas mucosas9,15.

  • Crioprecipitado y Plasma fresco congelado:

 

Estos tipos de tratamiento no se realizan procedimientos de inactivación viral, por lo que son menos seguros en relación con la contaminación viral respecto a los concentrados de factores de coagulación9.

El crioprecipitado se trata de un derivado de la sangre que contiene abundantes cantidades del factor de coagulación VIII, se usaba para controlar las hemorragias graves. Sin embargo, actualmente no se debe usar para la hemofilia A debido a que las preparaciones no existen un método para inactivar la carga viral13,15.

En el plasma fresco congelado se eliminan los glóbulos rojos conservando proteínas sanguíneas, donde se encuentran los FVIII y FIX. Es ineficaz ante pacientes con hemofilia grave ya que se precisa grandes cantidades de plasma pudiendo dar lugar a una complicación conocida como sobrecarga circulatoria. Así que dicho tratamiento debe usarse para el reemplazo rápido y si no se dispone de concentrado de factor o la persona afectada no tenga definida una coagulopatía9,16.

  • Agentes bypass:

 

Permiten la hemostasia al favorecer la formación de trombina, sin precisar los FVIII y FIX. Actualmente hay 2 tipos de agentes; el factor VIIIa recombinante y el concentrado de complejo de protrombina activado, presentando ambos un 80% en eficacia hemostática con pocos episodios tromboembólicos. Sin embargo, este tratamiento es costoso y puede aumentar el riesgo de coágulos en el torrente sanguíneo1.

  • Terapia sustitutiva:

 

Se distingue de la terapia de reemplazo de factor en que en la terapia sustitutiva se usa un agente hemostático alterno para poder sustituir el factor de coagulación17.

El emicizumab se trata de un anticuerpo quimérico biespecífico que se une a los factores IX, IXa, X y Xa, aunque su afinidad al FIXa y FX es la que promueve la formación del complejo, imprescindible en la cascada de coagulación para realizar la hemostasia simulando la función de FVIII no induciendo el desarrollo de inhibidores. Se administra de forma subcutánea como profilaxis en pacientes con hemofilia A3,17.

 

CONCLUSIÓN

En conclusión, la hemofilia es una enfermedad genética compleja que afecta la capacidad del organismo para coagular la sangre de manera efectiva. Caracterizada por la deficiencia o disfunción de factores de coagulación específicos, la hemofilia conlleva a una mayor propensión a hemorragias prolongadas, tanto internas como externas. Los factores VIII y IX, fundamentales en la cascada de coagulación, se ven comprometidos en los casos de hemofilia A y B, respectivamente. A pesar de ser una condición hereditaria, un porcentaje significativo de casos resulta de mutaciones espontáneas.

El impacto de la hemofilia en la calidad de vida de quienes la padecen es significativo, ya que las hemorragias pueden ocurrir tras lesiones menores o incluso de forma espontánea.

 

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