Nº de DOI: 10.34896/RSI.2025.56.38.001
AUTORES
- Joanna Gaspar Pérez. Neumóloga Residente, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza; España.
- Pablo Castejón Huynh. Neumólogo Residente, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza; España.
- Carlos Murillo Arribas. Neumólogo Residente, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza; España.
- Marcel Charlam Burdzy. Neumólogo Residente, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza; España.
- María Guallart Huertas. Neumóloga Residente, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza; España.
- María de los Ángeles Rivero Grimán. Neumóloga Residente, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza; España.
RESUMEN
La hemorragia alveolar difusa (HAD) es una complicación poco frecuente pero potencialmente mortal de las vasculitis asociadas a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo (ANCA). Su presentación clínica puede solaparse con procesos infecciosos respiratorios que también pueden actuar como desencadenante, dificultando el diagnóstico inicial. Presentamos el caso de una mujer de 64 años con enfermedad renal crónica en hemodiálisis por poliangeítis microscópica MPO-ANCA positiva, con enfermedad pulmonar intersticial leve en seguimiento, que acudió por un cuadro de disnea progresiva, fiebre, anemia e insuficiencia respiratoria en el contexto de una infección por virus influenza. Los estudios de imagen mostraron infiltrados bilaterales en vidrio deslustrado susceptibles de corresponder tanto a infección viral como a hemorragia alveolar, pero la broncoscopia con lavado broncoalveolar evidenció aumento progresivo de la hematicidad de las alícuotas, lo que permitió confirmar el diagnóstico de HAD. La paciente recibió tratamiento con bolos de metilprednisolona seguidos de prednisona oral, junto con soporte transfusional, con mejoría clínica, respiratoria y analítica. Ante la persistencia de infección viral activa se decidió diferir el inicio de rituximab hasta la negativización de la PCR y valorar posteriormente la introducción de avacopan. Este caso destaca la necesidad de considerar HAD en pacientes con vasculitis ANCA y deterioro respiratorio agudo, incluso en presencia de infecciones virales concomitantes, y subraya el papel esencial del lavado broncoalveolar para establecer el diagnóstico y orientar un tratamiento seguro y eficaz.
PALABRAS CLAVE
Vasculitis, anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos, mieloperoxidasa, hemosiderosis pulmonar, influenza humana, lavado broncoalveolar.
ABSTRACT
Diffuse alveolar haemorrhage (DAH) is an uncommon but potentially life-threatening complication of antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)–associated vasculitis. Its clinical presentation may overlap with respiratory infections, which can themselves function as triggering factors, thereby hindering a timely diagnosis. We report the case of a 64-year-old woman with chronic kidney disease on haemodialysis due to MPO-ANCA–positive microscopic polyangiitis, and with mild interstitial lung disease under follow-up, who presented with progressive dyspnoea, fever, anaemia, and acute respiratory failure in the context of influenza virus infection. Chest imaging revealed bilateral ground-glass opacities compatible with either viral infection or alveolar haemorrhage, however, bronchoscopy with bronchoalveolar lavage demonstrated a progressively bloodier return across sequential aliquots, confirming the diagnosis of DAH. The patient was treated with high-dose methylprednisolone pulses followed by oral prednisone, as well as transfusional support, achieving clinical, respiratory, and laboratory improvement. Because of persistent viral positivity, initiation of rituximab was deferred until PCR negativization, with subsequent consideration of avacopan. This case highlights the need to consider DAH in ANCA-associated vasculitis patients presenting with acute respiratory deterioration, even in the presence of concurrent viral infections, and underscores the essential role of bronchoalveolar lavage in establishing the diagnosis and guiding safe and effective treatment.
KEY WORDS
Vasculitis, antineutrophil cytoplasmic antibodies, myeloperoxidase, pulmonary hemosiderosis, influenza, human, bronchoalveolar lavage.
INTRODUCCIÓN
La hemorragia alveolar difusa (HAD) es una patología potencialmente grave, que se caracteriza por la extravasación de sangre hacia los espacios alveolares como consecuencia de un daño en la barrera alveolocapilar1. La presentación clínica puede variar desde un hallazgo incidental hasta un fallo respiratorio agudo, aunque en la mayoría de las ocasiones se presenta con disnea aguda o subaguda, caída de hemoglobina, hipoxemia y aparición de infiltrados pulmonares bilaterales en la radiografía o tomografía computarizada (TC). La hemoptisis puede estar ausente en hasta un tercio de los casos, lo que complica su diagnóstico temprano2. El diagnóstico definitivo suele apoyarse en la realización de una broncoscopia con lavado broncoalveolar (BAL), donde se evidencia un incremento progresivo del grado de hematicidad en las sucesivas alícuotas, lo que confirma la presencia de sangrado intraalveolar activo3,4.
Desde el punto de vista patogénico, la HAD puede originarse por múltiples mecanismos como una capilaritis pulmonar, con inflamación necrosante de pequeños vasos, un sangrado alveolar sin inflamación evidente, asociado a coagulopatías, uso de anticoagulantes o sobrecarga de presión capilar (por ejemplo, en insuficiencia cardíaca), y daño alveolar difuso como en el síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) o como consecuencia de toxicidad, exposición a drogas o infecciones severas1,3.
Entre las etiologías no inmunológicas, deben considerarse procesos infecciosos (bacterianos, virales, fúngicos), coagulopatías, anticoagulación, toxicidad medicamentosa y causas cardiovasculares. El tratamiento en estas situaciones suele centrarse en el control de la causa subyacente y cuidados de soporte3.
Sin embargo, una proporción significativa de casos de HAD se atribuye a capilaritis pulmonar en el contexto de enfermedades autoinmunes. En este grupo, las vasculitis sistémicas constituyen las causas más frecuentes, siendo las vasculitis asociadas a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo (ANCA) las responsables más habituales del llamado “síndrome pulmón-riñón”, en el que la afectación pulmonar por hemorragia alveolar se asocia con glomerulonefritis necrosante1,3.
Las vasculitis ANCA-asociadas (AAV) comprenden principalmente a la poliangeítis microscópica (PAM) y a la granulomatosis con poliangeítis (GPA). En estas enfermedades, los anticuerpos dirigidos contra la mieloperoxidasa (MPO) o la proteinasa 3 (PR3) parecen jugar un papel patogénico clave: la activación aberrante de neutrófilos precipitada por ANCA conduce a liberación de radicales libres, proteasas y mediadores inflamatorios, que dañan el endotelio capilar y provocan necrosis vascular y hemorragia5. La afectación pulmonar en AAV es muy variada: puede manifestarse como nódulos, infiltrados inflamatorios, procesos intersticiales o como hemorragia alveolar, siendo esta última es una de las complicaciones más graves por su mortalidad y necesidad de tratamiento urgente1,5.
En cuanto al tratamiento, las guías actuales recomiendan iniciar con pulsos de corticoides a dosis altas asociado a un agente inmunosupresor como ciclofosfamida o rituximab para inducción de remisión, ya que estos últimos tardan semanas hasta conseguir su efecto completo, permitiendo el descenso de los corticoides6. En escenarios graves, sobre todo con hemorragia alveolar y compromiso renal, la plasmaféresis (PLEX) ha sido utilizada con la intención de remover autoanticuerpos y mediadores inflamatorios, aunque con resultados variables, ya que el beneficio sobre mortalidad a 1 año no ha sido claramente demostrado en los grandes estudios hasta la fecha, por lo que actualmente no se recomienda6,7.
Además, la incorporación de terapias más modernas, como el uso de antagonistas del receptor C5a como el Avacopan ofrece una vía prometedora para reducir la toxicidad de los esteroides y mejorar la seguridad en el mantenimiento a largo plazo, aunque su papel específico en episodios de HAD aún está por definirse5,6.
Finalmente, un aspecto cada vez más reconocido es el papel de los desencadenantes ambientales e infecciosos, en particular de las infecciones virales respiratorias, como precipitantes de brotes de AAV o de hemorragia alveolar en pacientes con enfermedad latente o en remisión. Las infecciones pueden activar la inmunidad innata y adaptativa, favorecer la activación de neutrófilos ANCA-mediados y desencadenar capilaritis pulmonar en individuos predispuestos, aunque los mecanismos patogénicos exactos todavía no se conocen con claridad8,9.
Por todo lo anterior, la hemorragia alveolar difusa en el contexto de una vasculitis ANCA positiva representa un reto diagnóstico y terapéutico. Su presentación puede ser heterogénea y requiere un enfoque multidisciplinar. En el presente trabajo, describimos un caso de HAD secundaria a vasculitis ANCA-MPO, ocurrida en el contexto de una infección viral respiratoria aguda.
PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO
Se presenta el caso de una mujer de 64 años con antecedentes de hipertensión arterial y enfermedad renal crónica estadio 5D secundaria a una glomerulonefritis rápidamente progresiva extracapilar tipo III por p-ANCA+, en programa de hemodiálisis desde hace seis meses y en estudio para trasplante renal. Además, está en seguimiento por Neumología por una enfermedad pulmonar intersticial difusa (EPID) leve, en evaluación tras una neumonía por coronavirus hace dos años. Desde el inicio de la hemodiálisis, la paciente refería disnea grado 0 en la escala mMRC. El último TC torácico mostraba un patrón intersticial reticular con bandas subpleurales y lesiones pseudonodulares de distribución irregular, radiológicamente inespecíficas y compatibles con un posible proceso intersticial inflamatorio incipiente. Las pruebas de función respiratoria realizadas cuatro meses antes mostraban un patrón restrictivo con una disminución leve de la capacidad de difusión.
La paciente acudió a Urgencias por un cuadro de un mes de evolución de disnea progresiva, astenia marcada y mareos, acompañado de un descenso progresivo de hemoglobina a pesar de dosis elevadas de eritropoyetina. En los cinco días previos presentó fiebre de hasta 39 °C, cefalea, mialgias, malestar general, diarreas abundantes y algún vómito aislado. A su llegada, la saturación basal de oxígeno era del 85 %, precisando oxigenoterapia mediante gafas nasales a 2–3 L/min.
La analítica sanguínea inicial mostró anemia con hemoglobina de 7 g/dl, leucocitosis de 14.000/µl, elevación de reactantes de fase aguda con PCR de 50 mg/L y deterioro de la función renal respecto a su basal, con creatinina de 4,5 mg/dl. El NT-proBNP fue de 18.000 pg/ml. La radiografía de tórax evidenció una afectación alveolar parcheada bilateral, de mayor cuantía en el pulmón derecho, motivo por el cual se decidió el ingreso en el servicio de Nefrología para estudio etiológico y tratamiento.
Durante el ingreso, la PCR de virus respiratorios resultó positiva para gripe. El estudio de autoinmunidad mostró un incremento de anticuerpos anti-MPO respecto a determinaciones previas. Se realizó un nuevo TC torácico, que mostró infiltrados alveolares parcheados bilaterales con áreas de vidrio deslustrado, en el contexto de infección por gripe, estos hallazgos sugerían un origen infeccioso, aunque no permitían descartar un componente de hemorragia alveolar intraalveolar.
Con el fin de aclarar el diagnóstico, se efectuó una fibrobroncoscopia que evidenció abundantes secreciones mucosas sin sangrado activo, pero con presencia de restos hemáticos. El lavado broncoalveolar mostró un incremento progresivo del grado de hematicidad en los sucesivos alícuotas, hallazgo característico y compatible con hemorragia alveolar difusa (HAD).
Ante la sospecha de reactivación de su vasculitis ANCA con manifestación pulmonar en forma de HAD, posiblemente desencadenada por la infección gripal, se inició tratamiento con bolos de metilprednisolona y posteriormente prednisona oral, junto con soporte sintomático. La respuesta clínica fue favorable, con resolución de la disnea, desaparición de la fiebre y mejoría de los parámetros analíticos. Se transfundieron dos concentrados de hematíes, alcanzando una hemoglobina de 11 g/dl que permaneció estable tras el inicio del tratamiento corticoide. Dados la positividad persistente de la PCR para gripe y el riesgo de inmunosupresión profunda, se decidió posponer la administración de rituximab.
Durante los días posteriores, la paciente evolucionó favorablemente, con recuperación progresiva de la función renal (creatinina 2,8 mg/dl al alta) y mejoría de la oxigenación, alcanzando una saturación basal del 94 % sin oxigenoterapia. Fue dada de alta hemodinámicamente estable, con pauta descendente de corticoides y pendiente de completar la inmunosupresión una vez se negativice la PCR viral. Asimismo, se ha solicitado terapia con avacopan para iniciar posteriormente.
DISCUSIÓN
La hemorragia alveolar difusa (HAD) constituye una de las complicaciones pulmonares más graves de las vasculitis asociadas a ANCA (AAV), particularmente de aquellas con anticuerpos dirigidos frente a la mieloperoxidasa (MPO) en la que su aparición es más frecuente5. Su fisiopatología se basa en una capilaritis pulmonar necrosante derivada de la activación patológica de neutrófilos y el daño endotelial inducido por ANCA3,5. Esta respuesta inflamatoria resulta en la rotura de la barrera alveolocapilar, generando sangrado intraalveolar de instauración rápida y potencialmente fatal8–10.
El cuadro clínico de la paciente se ajusta al patrón típico de HAD asociada a vasculitis: disnea subaguda, anemia marcada, hipoxemia, infiltrados bilaterales y elevación de MPO-ANCA. Aunque los títulos de ANCA no se correlacionan de manera estricta con la actividad, existen estudios en los que un ascenso significativo en pacientes con síntomas respiratorios debe interpretarse como marcador de reactivación inmunológica5. El aumento de los títulos de MPO-ANCA durante el seguimiento se asocia con el riesgo de recaída y deterioro clínico en algunos estudios11.
La infección por virus respiratorios (en este caso influenza detectada por PCR) representa un elemento clave en este caso. Las infecciones virales respiratorias pueden actuar como desencadenantes de brotes de vasculitis al promover la activación neutrofílica y la exposición superficial de autoantígenos como MPO y PR3 y ampliación de la respuesta inflamatoria12. Existen descripciones recientes de influenza y SARS-CoV-2 como precipitantes de HAD en pacientes con AAV previamente estables8,9,13,14. En coherencia con estas observaciones, la paciente mostró un deterioro clínico progresivo y un aumento de MPO-ANCA tras varios días de infección viral.
El diagnóstico en estos escenarios es exigente porque la imagen torácica (TC) puede mostrar vidrio deslustrado y opacidades parcheadas tanto en neumonía vírica como en hemorragia alveolar1,3. Por eso la broncoscopia BAL es la prueba de elección para confirmar HAD ya que el hallazgo de incremento progresivo de la hematicidad en alícuotas sucesivas tiene gran sensibilidad para sangrado alveolar activo y permite discriminarlo de otras causas de infiltrado pulmonar1,10. En el caso que presentamos, el BAL mostró el patrón típico de incremento hemático a lo largo de las alícuotas a pesar de ausencia de sangrado activo visible durante la fibrobroncoscopia, situación descrita previamente en series y revisiones que recalcan que la hemoptisis puede estar ausente entre una proporción importante de pacientes con HAD1–3.
La coexistencia de enfermedad pulmonar intersticial (EPID) previa añade una complejidad pronóstica y diagnóstica adicional. Revisiones recientes ponen de manifiesto que el fenotipo de AAV con MPO-ANCA puede asociarse a enfermedad pulmonar intersticial y que la combinación EPID-AAV parece asociarse a un riesgo mayor de complicaciones pulmonares, incluida la posibilidad de episodios hemorrágicos superpuestos5.
La estrategia terapéutica seguida (pulsos de metilprednisolona seguidos de prednisona oral) se ajusta a las recomendaciones y a la práctica publicada para HAD asociada a AAV grave, la mejoría clínica tras la instauración de corticoides refuerza la naturaleza inmunomediada del cuadro3,6. En cuanto al uso de agentes para inducción de remisión, rituximab y ciclofosfamida son las opciones de referencia1,3,10, sin embargo, iniciar rituximab en presencia de infección viral activa con viremia detectable entraña un riesgo elevado y justificaría su demora hasta la resolución de la infección.
La aparición de terapias dirigidas como el antagonismo del receptor C5a (avacopan) ha cambiado el panorama terapéutico de la AAV en los últimos años: avacopan permite reducir la exposición a esteroides y ha mostrado eficacia en estudios controlados para la inducción y mantenimiento de la remisión en AAV6,12. Su papel específico frente a episodios agudos de HAD no está completamente definido, pero su utilización diferida como parte del plan de tratamiento (una vez controlada la infección) resulta razonable según las recomendaciones actuales12.
En conjunto, el caso presentado enfatiza varios factores a tener en cuenta en pacientes como la presentada en este caso como son la necesidad de mantener un alto índice de sospecha de HAD en pacientes con AAV y deterioro respiratorio aun en ausencia de hemoptisis y con una explicación alternativa a los infiltrados bilaterales como puede ser una infección vírica, la utilidad diagnóstica del BAL, la necesidad de adaptar la inmunosupresión a la situación infecciosa y la importancia de una estrategia individualizada en pacientes con múltiples comorbilidades.
CONCLUSIONES
La hemorragia alveolar difusa constituye una de las complicaciones más graves de las vasculitis asociadas a ANCA y exige un alto índice de sospecha clínica, especialmente en pacientes con antecedente de enfermedad sistémica inmunomediada y deterioro respiratorio agudo. Este caso muestra como una infección viral respiratoria puede actuar como factor desencadenante de un brote de vasculitis dificultando el diagnóstico inicial al solaparse con los hallazgos radiológicos de la infección.
La integración precoz de la clínica, la serología y sobre todo del BAL permitió establecer el diagnóstico de HAD y la respuesta favorable al tratamiento corticoideo respalda la naturaleza inmunomediada del cuadro y la necesidad de iniciar inmunosupresión dirigida tan pronto como sea posible, ajustándola a la situación infecciosa del paciente.
Este caso enfatiza la relevancia del abordaje multidisciplinar de estos pacientes y pone de manifiesto que la detección temprana, la confirmación diagnóstica mediante BAL y el inicio oportuno de terapias inmunomoduladoras continúan siendo pilares centrales para mejorar el pronóstico de la hemorragia alveolar asociada a vasculitis, incluso en pacientes con gran complejidad.
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