Hepatitis fulminante secundaria a Azitromicina

29 marzo 2024

 

AUTORES

  1. Natalia Canales Barrón. Médico Interno Residente en Medicina de Familia y Comunitaria.
    Hospital Clínico Lozano Blesa, Zaragoza, España.
  2. Adriana Escrivá Mayoral. Médico Interno Residente en Medicina de Familia y Comunitaria. Hospital Clínico Lozano Blesa, Zaragoza, España.
  3. Victoria Ibáñez Rubio. Médico Interno Residente en Medicina de Familia y Comunitaria. Hospital Clínico Lozano Blesa, Zaragoza, España.
  4. Isabel Romero Abad. Médico Interno Residente en Medicina Preventiva. Hospital Clínico Lozano Blesa, Zaragoza, España.
  5. Inés Vicente Garza. Médico Interno Residente en Neurofisiología. Hospital Clínico Lozano Blesa, Zaragoza, España.
  6. Andrea Yuba Francia. Médico Interno Residente en Medicina de Familia y Comunitaria. Hospital Clínico Lozano Blesa, Zaragoza, España.

 

RESUMEN

Las reacciones adversas hepáticas inducidas por antibióticos, en este caso macrólidos, son poco frecuentes y normalmente se resuelven con la supresión del tratamiento. No obstante, ocasionalmente pueden ser graves e incluso fulminantes. Desarrollamos una revisión bibliográfica de la hepatitis fulminante a partir de un caso secundario a toma de Azitromicina.

PALABRAS CLAVE

Azitromicina, necrosis hepática masiva.

ABSTRACT

Hepatic adverse reactions induced by antibiotics, in this case macrolides, are uncommon and typically resolve with treatment discontinuation. However, they can occasionally be severe and even fulminant. We conducted a literature review on fulminant hepatitis based on a case secondary to Azithromycin intake.

KEY WORDS

Azithromycin, massive hepatic necrosis.

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Varón de 17 años, sin antecedentes médicos de interés. No toma medicación de forma habitual. No cirugías anteriores. Acude a Urgencias por cuadro de 10 días de evolución de ictericia y malestar general, con náuseas y vómitos. Niega consumo de drogas, ni relaciones sexuales de riesgo. Tampoco consumo de productos de herboristería.

Realizó un viaje a Italia tres semanas antes. Toma 7-10 días antes del inicio del cuadro, toma de azitromicina por cuadro respiratorio y 1 comprimido de metilfenidato de 10 mg. Refiere consumo ocasional de metilfenidato para estudiar. Ya ha tomado en otras ocasiones.

A la exploración: El paciente se encuentra consciente y orientado en tiempo y espacio. Afebril y asintomático. Ictericia franca de piel y mucosas. Resto de anamnesis por aparatos anodina.

Pruebas complementarias:

  • Analítica general (al ingreso): Bilirrubina 28.02, AST 2753 ALT 2521 GGT 134 FA 240, hemograma sin alteraciones AP 13% INR 5.31
  • ECO Doppler Urgente: Hígado de tamaño, morfología y ecoestructura normales sin identificar LOEs, con leve refuerzo periportal inespecífico. Venas suprahepáticas permeables. Porta de calibre normal y flujo hepatópeto. Arteria hepática medida en hilio con IR dentro de la normalidad (0,80) y velocidad pico sistólica dentro de la normalidad (140-160cm/s). Vesícula sin litiasis ni signos inflamatorios parietales. Vías biliares de calibre normal Porción visualizable de páncreas (cuerpo) sin alteraciones. Bazo homogéneo de tamaño normal. Aorta abdominal de calibre normal. No se identifican adenopatías retroperitoneales Ambos riñones de tamaño y morfología normales con buena diferenciación corticomedular sin ectasia de vías excretoras. Vejiga normal.

 

Diagnóstico: Leve refuerzo periportal. Sin otros hallazgos.

  • Grupo sanguíneo: A +
  • Serologías virales: VHA, VHB y VHC negativas, VHE negativo. Epstein Bar, HTLV, CMVB negativos. Trypanosoma cruzi negativo. LUES negativo. Toxoplasma (pendiente IGM) Rubeola negativo. VHS, varicela, Sarampion, y parotiditis negativas.
  • VIH: Negativo.
  • Anticuerpos asociados a hepatopatías autoinmunes: Negativos.
  • Analítica de control (02/05/2019): Glc 170, Brrb T 35,54, Urea 0.07, Creatinina 0.63, AST 2104, ALT 2591, GGT 121, FA 222, LDH 480, iones normales, Hb 15.8, Hto 46.2, VCM 89, 3200 Leucocitos, 81.3% neutrófilos, 162000 plaquetas, T Pr 97.1, INR 8.96, Act. Pr 8. VSG 2.
  • Celuloplasmina en suero y Cobre en suero y orina: Normales.

 

A las 48 horas del ingreso el paciente comienza con signos de encefalopatía hepática que junto con alteraciones graves en el estudio de coagulación y cifras de bilirrubina de 35 mg/dl, motivaron la inclusión en lista de Trasplante Hepático con Urgencia 0.

Se le realiza estudio Pre-TOH inmediato:

– Radiografía de tórax: Sin alteraciones.

– ECG: Ritmo sinusal a 84 lpm sin alteraciones en la repolarización.

– Analítica de control (02/05/2019): Glc 161, Brrb T 33,77, Urea 0.07, Creatinina 0.69, AST 2293, ALT 2695, GGT 126, FA 228, LDH 481, iones normales, Hb 15.6, Hto 45.4, VCM 89, 1800 Leucocitos, 66.7% neutrófilos, 150000 plaquetas, T Pr 98.2, INR 9.12, Act. Pr 7. VSG 2.

El día 3 de mayo se realiza el trasplante sin incidencias remarcables durante la intervención quirúrgica. El estudio serológico completo fue negativo, así como los autoanticuerpos o el estudio del metabolismo del cobre.

Con todo ello fue diagnosticado de Hepatitis Aguda Grave probablemente en relación con la toma de Azitromicina.

 

DISCUSIÓN

La insuficiencia hepática Aguda es un síndrome clínico, súbito y grave, caracterizado por la necrosis hepática masiva, que condiciona el desarrollo precoz de importantes complicaciones, siendo la coagulopatía (INR > 1,5) y la encefalopatía hepática (EH) el común denominador resultante de la disfunción hepatocelular que define al «fallo hepático fulminante». El fallo hepático agudo (FHA) acontece dentro de las primeras 28 semanas desde el inicio de los síntomas, mientras que una evolución superior, o la presencia de cirrosis, orientan hacia un FHA sobre un fallo hepático crónico.

Existe una clasificación de O’Grady del fallo hepático agudo, que se divide según evolución hiperaguda (<1 semana), aguda (1-4 semanas), y subaguda (5-12 semanas)1.

  • En las hiperagudas y agudas, la necrosis es masiva, y su probabilidad de recuperación es entorno al 20-30%., sim embargo cuentan con un mayor riesgo de fallo multiorgánico. Es más típico en intoxicación por paracetamol, hepatitis A y B e isquemia hepatica.
  • Las subagudas, la posibilidad de recuperación espontánea es menor por lo que suelen requerir trasplante. Más frecuente en daño hepático por fármacos o Drug Induced Liver Injury (DILI), hepatitis autoinmune y etiologías desconocidas2.

 

La etiología varía según la zona geográfica y el nivel socioeconómico, si bien la causa más frecuente en el mundo es secundaria a fármacos (antituberculosos, halotano, antitiroideos, ácido valproico). En Estados Unidos, así como en el Noroeste de Europa, el mayor número de casos se produce por intoxicaciones autolíticas por paracetamol. En España la etiología viral es la causa más frecuente, sobre todo por VHB, seguida de los fármacos y los tóxicos. Hasta en un 30-35% no se identifica la causa.

  • Infecciosas: como son las Hepatitis Virales por VHA, VHB, VHC, VHD, VHE, CMV, Virus de Epstein Barr, herpes Simple; o bacterianas (Coxiella Burnetti).
  • Fármacos:
    • Paracetamol.
    • Anestésicos halogenados: Halotano, enflurano, isoflurano.
    • Antimicrobianos: Isoniazida, rifampicina, tetraciclina, cotrimoxazol, dapsona, eritromicina, azitromicina.
    • Anticonvulsivantes: Hidantoinas, fenotiacina, ácido valproico.
    • Antireumaticos: Alopurinol, sales de oro, AINEs.
    • Psicotropos: Antidepresivos tricíclicos, inhibidores de la monoaminooxidasa.
    • Otros: Labetalol, amiodarona, metildopa, ciclofosfamida.
  • Tóxicos:
    • Amanita phalloides.
    • Hierbas medicinales: Ginseng, mahuang.
    • Disolventes industriales por inhalación o por ingesta.
    • Solventes orgánicos.
    • Fósforo amarillo.
    • Alcohol.
    • Éxtasis.
  • Isquémicas y vasculares:
    • Oclusión vascular hepática: trombosis de la arteria hepática, trombosis portal, enfermedad venooclusiva hepática, Síndrome de Budd-Chiari.
    • Shock cardiogénico, insuficiencia cardiaca, taponamiento cardiaco.
    • Shock séptico.
  • Metabólicas: Enfermedad de Wilson, Hígado graso en el embarazo, Síndrome de HELLP, Síndrome de REYE, derivación yeyuno-ileal.
  • Miscelanea: Hepatitis aguda autoinmune, Irradiación hepática, Hepatectomía parcial, hipertermia o golpe de calor.
  • Ideopática2,5.

 

CLÍNICA:

El curso clínico suele ser insidioso, con síntomas inespecíficos: malestar general, astenia, náuseas, vómitos, anorexia, fiebre, dolor abdominal, etc. Posteriormente, aparece ictericia y encefalopatía a partir de la cual pueden aparecer complicaciones letales como: edema cerebral, hipertensión intracraneal (HIC), coma, coagulopatía y trombopenia severas, hemorragia activa, alteraciones hemodinámicas, fracaso renal agudo, sepsis e incluso, fracaso multiorgánico (FMO) y muerte2.

DIAGNÓSTICO:

Los criterios principales son ausencia de enfermedad hepática o bien hepatopatía crónica previa compensada, la presencia de EH, protrombinemia menor de 40% o INR > 1,5 y una evolución menor a 28 semanas. Además, son necesarias varias pruebas complementarias:

– Análisis sanguíneo que incluyan entre otro estudio coagulación (fundamental FV) y en mujeres test embarazo.

– Ecografía abdominal: permite valorar signos de hepatopatía crónica, lesiones ocupantes de espacio y permeabilidad de los vasos hepáticos que pueden condicionar las actitudes terapéuticas. Si no es concluyente y la valoración clínica lo indica, es recomendable realizar una TC abdominal. En aquellos pacientes que presentan deterioro neurológico y coagulopatía severa concomitante está indicado realizar una TC cerebral para descartar sangrado intracraneal o datos de HIC que pueda condicionar el pronóstico e incluso contraindicar el trasplante hepático3.

– Biopsia hepática: elevado riesgo de sangrado y su rentabilidad es baja para detectar la causa, por ello es poco frecuente su práctica. Puede estar indicada cuando se sospecha etiología autoinmune, enfermedad metastásica, linfoma o hepatitis por herpes priorizando la vía transyugular4.

 

TRATAMIENTO:

El tratamiento es multidisciplinar, debido a que es un cuadro susceptible de diversas complicaciones

Por un lado, se trata de evitar complicaciones neurológicas:

  • Prevenir el sobrecrecimiento bacteriano y la producción y acúmulo de amonio (se verá más en profundidad en la sección de encefalopatía). En encefalopatías grado I-II N-acetil-cisteina. Se recomienda mantener amoniemias <100 µml/l y presión intracraneal <20 mmHg y TA media >70 mmHg6.
  • Sí hay hipertensión intracraneal es preciso administrar suero salino hipertónico y si no hay respuesta, valorar hiperventilación moderada. En las encefalopatías G III-IV se requiere intubación endotraqueal y sedación (ya que el propofol disminuye la presión intracraneal y tiene efecto anticonvulsivante; además se recomienda evitar las benzodiazepinas (BZD). Si hay crisis comiciales se prefiere fenitoína.
  • Otra de las complicaciones puede ser una encefalopatía hepática por la acumulación en el cerebro de neurotoxinas por incapacidad de aclaramiento hepático y de la existencia de shunts portosistémicos, siendo el amonio la sustancia más nociva para el cerebro. Cuanto más precoz es su aparición, peor suele ser el pronóstico. El grado de encefalopatía tiene valor pronóstico.
  • Por último, el Edema cerebral es más frecuente en pacientes con curso hiperagudo o agudo y encefalopatía grado IV. Es la causa principal de muerte en hepatitis fulminante y se debe a HIC. Los síntomas típicos de cefalea, vómitos, papiledema, bradicardia, hipertensión pueden ser difíciles de valorar7.

 

Por otra parte, nos encontramos con alteraciones de la coagulación que son secundarias a la disminución de la síntesis hepática (factores I, II, V, VII, IX y X), de proteasas inhibidoras de la coagulación (proteína C, proteína S y antitrombina III) y de vitamina K. Un factor V < 17% y un factor VII < 8%, son signos de mal pronóstico. Asimismo, hay un aumento de la fibrinólisis y una mayor predisposición para desarrollar coagulación intravascular diseminada (CID). El factor V es el de mayor valor pronóstico (niveles < 20% se asocian a mayor mortalidad) 8. En caso de precisar tratamiento las recomendaciones son las siguientes:

  • Vitamina K (a dosis de 10 mg iv/12 h.).
  • No es necesaria la administración de plaquetas salvo con niveles <10.000/mm3 o previo a procedimientos invasivos.
  • ​​Complejo de protrombina humana (II, VII, IX y X) (OCTAPLEX 500 UI, 1 ampolla=20ml). En caso de hemorragia persistente, procedimiento invasivo de alto riesgo y en pacientes con sobrecarga de volumen, como primera opción. La dosis recomendada es de 1-2ml/kg, según severidad de coagulopatía, determinada por el nivel del INR. Dosis máxima 120 ml velocidad: 1 – 3 ml/min.
  • Ácido tranexámico: puede ser de utilidad en sangrados graves y en especial si hay aumento de la fibrinólisis.

 

Si existe hipotensión, inicialmente fluidoterapia intensiva y si fracasa noradrenalina (puede asociarse vasopresina o terlipresina). La falta de respuesta a fluidos y vasopresores puede indicar estado de insuficiencia suprarrenal relativa y justificar el uso de hidrocortisona. Importante si por el contrario encontramos cifras de TA elevadas, no usar vasodilatadores periféricos ya que existe riesgo de hipotensión severa6.

Existe riesgo elevado de infecciones como consecuencia inmunosupresión funcional por disfunción de las células de Kupffer, monocitos, polimorfonucleares y deficiencias del complemento. El 80% son bacterias. Los gérmenes grampositivos están implicados en el 70% de los casos (el más frecuente es S. aureus, seguido de S. epidermidis y estreptococos). Las Fúngicas componen el otro 20%. Los patógenos más frecuentes son Cándida y, generalmente aparecen a partir de la segunda semana de hospitalización empeorando el pronóstico e incrementando la mortalidad hasta el 100% si no son tratados adecuadamente.

La administración de antibióticos profilácticos no ha demostrado disminuir las tasas de infecciones, ni mejorar la mortalidad, por lo que quizá deberían reservarse para los pacientes de mayor riesgo de encefalopatía, de fracaso orgánico o en los subsidiarios a trasplante. Hacer el diagnóstico de infección puede ser difícil dado que los pacientes tienen un estado circulatorio hiperdinámico con variables clínicas que pueden ser confusas y la poca utilidad de parámetros como la PCR y procalcitonina. Sin embargo, el tratamiento empírico debe iniciarse ante progresión de encefalopatía, signos del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) o hipotensión mantenida9.

Nos podemos encontrar un fracaso renal agudo hasta presente hasta en el 50% de los casos, y en mayor porcentaje en edades avanzadas y los casos secundarios a intoxicación por paracetamol. Es un factor de mal pronóstico. Es más adecuada la medición de creatinina que de urea (con síntesis hepática disminuida en esta situación), pero dado que la hiperbilirrubinemia interfiere en la determinación de está dando un valor falsamente disminuido, la monitorización de la diuresis es el mejor indicador de disfunción renal. Como medidas de prevención es importante evitar la deshidratación e hipotensión arterial, iniciar tratamiento de forma precoz de infecciones, y evitar medicamentos nefrotóxicos y el uso de medio de contraste. En caso de requerir diálisis, idealmente debe ser terapia de Reemplazo Renal Continua (TRRC)2.

Las alteraciones electrolíticas y metabólicas son frecuentes especialmente si hay falla renal asociada

  • Hipoglucemia: puede aparecer hasta en el 40% de los pacientes. Se recomienda control de la glucemia cada 2 horas al ingreso. Mantener la glucemia entre 60 -180mg/dL con infusión continua de solución glucosada 10% o superior si es preciso.
  • Alteraciones del equilibrio ácido-base: lo más frecuente es la alcalosis respiratoria por hiperventilación, pero el trastorno más importante es la acidosis metabólica (la acidosis láctica implica muy mal pronóstico).
  • Puede aparecer hipocaliemia, hiponatremia, hipofosfatemia y alteraciones del calcio2.

 

Es importante estar atento a otras posibles complicaciones como son, la trombopenia que es frecuente como consecuencia de hiperesplenismo y/o disminución de la síntesis de trombopoyetina por enfermedad hepática.

Por otra parte, en función de la etiología, existen medidas específicas:

Si es por paracetamol: administrar carbón activado en las primeras 4 h; la n-acetilcisteína (NAC) presenta efecto protector administrado dentro de las primeras 8 h tras la ingesta. Puede ser útil el normograma de Rumack-Matthew que valora el riesgo de hepatotoxicidad en función de los niveles sanguíneos y del tiempo transcurrido. Son indicativos de tratamiento con NAC niveles séricos de acetaminofén > 150mcg/ml a las 4 h post ingestión (tiempo en el cual se alcanza la concentración plasmática máxima de acetaminofén en caso de intoxicación aguda) o > 4 mcg/ml a las 24 h post-ingestión. En pacientes con factores de riesgo se es más estricto: 100 y 3 mcg/ml, respectivamente).

Intoxicación por setas: se puede valorar la administración de penicilina G y silibinina (30-40 mg/kg/día vía oral o intravenosa, durante 3-4 días). También puede usarse carbón activado.

Si la etiología herpética es conocida o sospechada, dar aciclovir en dosis de 5-10 mg/kg/8 h durante 7-14 días.

Si hepatitis autoinmune (HAI): En pacientes con HAI una EH leve y MELD<28 serían predictores de respuesta favorable y se recomienda utilizar esteroides a dosis equivalentes a prednisona 1mg/kg/día y con re-evaluación de respuesta precoz. En pacientes con MELD ≥28 y/o EH≥III es discutible su efectividad y existe mayor riesgo de complicaciones infecciosas por lo cual el trasplante precoz podría ser el tratamiento de elección. La decisión de tratar con esteroides a pacientes con FHF de origen autoinmune debe individualizarse según el grado de EH y MELD del paciente, así como la disponibilidad de órganos a nivel local10.

El trasplante hepático urgente se valora según criterios del King’s College Hospital, de MELD, Clichy. La guía de la Asociación Americana de Gastroenterología sugiere utilizar el MELD como modelo pronóstico y la guía europea de FHF sugiere considerar el trasplante en aquellos que cumplen con los Criterios de Kinǵs College o Clichy 11.

Existen varios sistemas de soporte hepático artificial hasta el trasplante:

– Terapia MARS (Molecular Adsorbent Recirculating System), que es una hemodiafiltración extracorpórea. Disminuye el edema cerebral y facilita la estabilidad hemodinámica y renal. Podría ser útil hasta la llegada de un órgano donante.

– Contraindicaciones: shock refractario a vasopresores, hemorragia no controlable con las medidas de tratamiento habituales, coagulopatía grave, trombocitopenia severa, paciente con expectativa de vida inferior a 24 horas.

 

PRONÓSTICO:

La supervivencia de los pacientes trasplantados alcanza el 79% al año y el 72% a los 5 años del THO, mientras que la mortalidad global de los no trasplantados puede ascender hasta el 80%.

Los factores de mal pronóstico: se corresponden con el grado de encefalopatía, la edad del paciente, la etiología del fracaso agudo, APACHE II > 15, grado de necrosis del parénquima hepático, niveles séricos de factor V, protrombina, bilirrubina y creatinina, entre otros.

– Factores de buen pronóstico: intervalo corto entre el inicio de la ictericia y la aparición de encefalopatía, edades comprendidas entre los 10 y 40 años (encontrándose supervivencias superiores al 50% sin THO en las desarrolladas por intoxicación por paracetamol), VHA, hígado de shock o del embarazo.

– Factores de mal pronóstico en el fallo hepático fulminante:

  1. Etiología: Indeterminada, toxicidad por setas, toxicidad farmacológica idiosincrática, hepatitis aguda por VHB, HAI, Síndrome de Budd-Chiari.
  2. Encefalopatía hepática severa (III-IV)
  3. Criterios de King´s College Hospital

 

CONCLUSIÓN

Como hemos indicado al inicio, las reacciones adversas hepáticas a la Azitromicina son poco frecuentes. Sin embargo, ocasionalmente pueden ser graves e incluso fulminantes. A pesar de que la lesión colestásica ha sido el patrón de hepatotoxicidad más publicado, la azitromicina puede producir lesión hepatocelular directa12. Dado que el hígado es la principal vía de eliminación de azitromicina, el uso de este medicamento debe realizarse con precaución en pacientes que padezcan una enfermedad hepática significativa13. Debe realizarse inmediatamente un seguimiento de las pruebas de función hepática en aquellos casos en los que aparezcan signos y síntomas de disfunción hepática, tales como desarrollo rápido de astenia asociada a ictericia, hematuria, tendencia al sangrado o encefalopatía hepática. La administración de azitromicina debe interrumpirse en caso de que aparezca disfunción hepática o signos y síntomas de disfunción hepática. Tan importante es la detección precoz, como evitar las complicaciones derivadas del daño hepático.

 

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