Hipercalcemia hipocalciúrica familiar tipo 1: reporte de caso y revisión de la literatura

AUTORES

1. Valeria González Sacoto. FEA Endocrinología. Hospital de Barbastro. Huesca. España.
2. Claudia Abadía Molina. FEA Bioquímica clínica. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital de Barbastro. Huesca. España.
3. Carlos Hugo Mora Cevallos. MIR Urología. Hospital Universitario Lozano Blesa. España.
4. Laura Franco Fobe. FEA Microbiología y Parasitología. Sección de Microbiología. Hospital de Barbastro. Huesca. España.
5. Alfonso José Pascual Del Riquelme Babé. FEA Microbiología y Parasitología. Sección de Microbiología. Hospital de Barbastro. Huesca. España.

RESUMEN

La hipercalcemia hipocalciúrica familiar (FHH) es un trastorno hereditario poco frecuente caracterizado por hipercalcemia leve a moderada, hipocalciuria relativa y concentraciones de hormona paratiroidea (PTH) normales o ligeramente elevadas. Su reconocimiento clínico es fundamental, ya que se confunde fácilmente con el hiperparatiroidismo primario, lo que puede conducir a cirugías innecesarias. Presentamos el caso de un paciente con hipercalcemia de más de dos décadas de evolución, sin antecedentes de litiasis renal ni fracturas, con historia familiar sugestiva y hallazgos bioquímicos de hipocalciuria. El estudio genético identificó la variante patogénica heterocigota c.554G>A (p.Arg185Gln) en el gen CASR, confirmando el diagnóstico de FHH tipo 1. La evolución clínica fue benigna y no precisó tratamiento específico. Este caso resalta la importancia de la integración de datos clínicos, bioquímicos y genéticos en el diagnóstico diferencial de la hipercalcemia, subrayando el valor del consejo genético y la necesidad de evitar intervenciones quirúrgicas innecesarias.

PALABRAS CLAVE

Hipercalcemia, hipocalciuria, receptores sensores de calcio, hiperparatiroidismo primario, mutación puntual.

ABSTRACT

Familial hypocalciuric hypercalcemia (FHH) is a rare hereditary disorder characterized by mild to moderate hypercalcemia, relative hypocalciuria, and normal or slightly elevated parathyroid hormone (PTH) levels. Clinical recognition is crucial, as FHH can easily be mistaken for primary hyperparathyroidism, leading to unnecessary surgery. We report the case of a patient with over two decades of persistent hypercalcemia, without history of nephrolithiasis or fractures, and with a positive family history. Biochemical evaluation revealed relative hypocalciuria. Genetic testing identified a heterozygous pathogenic variant, c.554G>A (p.Arg185Gln), in the CASR gene, confirming the diagnosis of FHH type 1. The clinical course was benign, with no need for specific treatment. This case highlights the importance of integrating clinical, biochemical, and genetic findings for the differential diagnosis of hypercalcemia, emphasizing the role of genetic counseling and the need to avoid unnecessary surgical interventions.

KEY WORDS

Hypercalcemia, hypocalciuria, calcium-sensing receptors, primary hyperparathyroidism, point mutation.

INTRODUCCIÓN

La hipercalcemia es un hallazgo clínico frecuente en la práctica médica, con etiologías que abarcan desde enfermedades endocrinas hasta neoplasias. El hiperparatiroidismo primario (HPP) constituye la causa más común de hipercalcemia en pacientes ambulatorios, mientras que en pacientes hospitalizados las neoplasias malignas son la principal causa. Sin embargo, la hipercalcemia hipocalciúrica familiar (FHH) es una entidad rara, con prevalencia estimada en 1:78.000, aunque probablemente subdiagnosticada. Esta se transmite de forma autosómica dominante con alta penetrancia y suele detectarse de manera incidental durante estudios bioquímicos rutinarios^1,2.

La FHH se asocia principalmente con mutaciones inactivantes del gen del receptor sensor de calcio (CASR), localizado en el cromosoma 3q21.1. Este receptor desempeña un papel esencial en la homeostasis del calcio al regular la secreción de PTH y la reabsorción renal de calcio. Las mutaciones en CASR alteran la sensibilidad al calcio, generando hipercalcemia persistente, hipocalciuria y niveles de PTH normales o levemente elevados. Existen otras variantes genéticas relacionadas con la enfermedad, como mutaciones en los genes GNA11 (FHH tipo 2) y AP2S1 (FHH tipo 3)^3,4.

El diagnóstico diferencial con el HPP es fundamental, dado que el manejo de ambas condiciones difiere radicalmente. Mientras que el HPP suele requerir paratiroidectomía, la FHH no responde a la cirugía y, por lo general, no precisa tratamiento específico, sino seguimiento clínico y consejo genético.

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Se presenta un varón de 62 años derivado desde Endocrinología para estudio de hipercalcemia. El paciente refería historia de hipercalcemia de más de 20 años de evolución, sin antecedentes de litiasis renal, fracturas espontáneas ni episodios de pancreatitis. Entre sus antecedentes personales destacaban diabetes mellitus tipo 2, hipertensión arterial y diversas intervenciones quirúrgicas no relacionadas con la patología endocrina.

En cuanto a antecedentes familiares, se recogía historia de hipercalcemia en padre y hermanos, además de diabetes mellitus tipo 2 en el padre, lo que sugería un posible patrón hereditario.

Exploración complementaria:

– Calcemia corregida: oscilante entre 11,8 y 13,6 mg/dL en controles de los últimos 20 años.

– PTH: niveles normales o levemente elevados (rango 80–125 pg/mL).

– Vitamina D: normal. – Fósforo sérico: ligeramente descendido en algunas determinaciones.

– Calciuria de 24 horas: 83 mg/24h en una recogida de 4 L, compatible con hipocalciuria.

– Gammagrafías previas de paratiroides (1995 y 1998): negativas para adenomas.

– Densitometría ósea: osteopenia lumbar leve (L1-L4).

– Ecografía tiroidea: hallazgo de nódulo tiroideo isoecoico bien delimitado en lóbulo tiroideo izquierdo, sin adenopatías asociadas; área paratiroidea sin lesiones.

Estudio genético: Se realizó secuenciación dirigida que identificó la variante patogénica heterocigota c.554G>A (p.Arg185Gln) en el exón 4 del gen CASR, confirmando el diagnóstico de FHH tipo 1.

Evolución y manejo: El paciente se mantuvo estable clínicamente, con peso estable y ausencia de complicaciones asociadas a la hipercalcemia. Se decidió continuar con tratamiento de su diabetes y medidas generales, sin iniciar terapias específicas para la hipercalcemia. Se brindó consejo genético y se programó seguimiento periódico.

DISCUSIÓN

La FHH constituye una entidad benigna que puede confundirse con el HPP debido a la coexistencia de hipercalcemia y niveles de PTH no suprimidos. El error diagnóstico puede llevar a paratiroidectomías innecesarias, con la consiguiente morbilidad quirúrgica y ausencia de mejoría bioquímica.

El receptor sensor de calcio (CASR) regula la secreción de PTH y la reabsorción renal de calcio. Las mutaciones inactivantes generan un umbral de sensibilidad al calcio desplazado, lo que condiciona hipercalcemia, disminución de la excreción urinaria de calcio e inadecuada normalidad de la PTH. En el caso presentado, la mutación p.Arg185Gln se encuentra bien descrita como causa de FHH tipo 1^8-9.

Genética y subtipos

• FHH tipo 1: mutaciones en CASR, la más frecuente.
• FHH tipo 2: mutaciones en GNA11.
• FHH tipo 3: mutaciones en AP2S1.

Los tres tipos comparten características clínicas similares, aunque la FHH tipo 3 puede asociarse a hipercalcemia más severa.

Claves diagnósticas

• Hipercalcemia persistente desde edades tempranas o detección incidental.
• Hipocalciuria relativa, con cociente calcio/creatinina urinario <0,01.
• PTH normal o ligeramente elevado.
• Antecedentes familiares positivos.
• Confirmación genética mediante secuenciación de los genes implicados.
• El diagnóstico diferencial principal es con el HPP, en el cual los pacientes suelen presentar hipercalcemia con PTH elevada, hipercalciuria y mayor riesgo de complicaciones óseas y renales.

Manejo y pronóstico: El manejo de la FHH suele ser conservador. No se recomienda paratiroidectomía, ya que no corrige la hipercalcemia. La mayoría de los pacientes permanecen asintomáticos. En casos excepcionales, con hipercalcemia severa sintomática, se ha descrito el uso de cinacalcet, un calcimimético que sensibiliza el CASR, aunque su indicación en FHH no está estandarizada.

El pronóstico es excelente, con evolución benigna y mínima repercusión clínica. El seguimiento debe centrarse en la monitorización del calcio sérico, función renal y densidad ósea, además de la evaluación de familiares directos.

Estudios recientes subrayan la importancia del diagnóstico genético para evitar cirugías innecesarias. Además, la literatura destaca la necesidad de evaluar cuidadosamente la relación calcio/creatinina urinaria, aunque en casos límite puede ser poco discriminativa, lo que refuerza el papel de la genética molecular. Asimismo, se han descrito asociaciones entre FHH y variantes fenotípicas atípicas, incluyendo pancreatitis recurrente y litiasis, aunque son poco frecuentes^3,4,5.

En la actualidad, las guías clínicas recomiendan considerar la FHH en todo paciente con hipercalcemia leve-moderada, PTH no suprimida y antecedentes familiares, especialmente si la calciuria es baja. La secuenciación de CASR, GNA11 y AP2S1 constituye el estándar diagnóstico^6,7.

CONCLUSIONES

La hipercalcemia hipocalciúrica familiar es una entidad rara pero fundamental en el diagnóstico diferencial de la hipercalcemia. El caso presentado resalta la importancia de un adecuado enfoque diagnóstico, que integra historia clínica, estudios bioquímicos y análisis genético, evitando intervenciones quirúrgicas innecesarias^8,9,10.

La confirmación genética mediante identificación de mutaciones en CASR representa el estándar de oro para el diagnóstico. El manejo es conservador en la mayoría de los casos, con seguimiento clínico y consejo genético a los familiares.

El reconocimiento de esta patología permite mejorar la práctica clínica en endocrinología, evitando errores diagnósticos y terapéuticos, y asegurando un adecuado asesoramiento a los pacientes y sus familias.

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