Hipervitaminosis B12 y cáncer colorrectal. A propósito de un caso

AUTORES

1. Sara Patricia Canales Villa. Residente Medicina Familiar y Comunitaria del Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza, España.
2. Laura Paz Letona Barrios. Residente Medicina Familiar y Comunitaria del Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza, España.
3. Mónica Sachi Martínez Mihara. Residente Medicina Familiar y Comunitaria del Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza, España.
4. Yolanda Goded Bajén. Residente Medicina Familiar y Comunitaria del Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza, España.
5. Andrea Becerra Aineto. Residente Medicina Familiar y Comunitaria del Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza, España.
6. Cristina Sánchez-Robles Tre. Residente Medicina Familiar y Comunitaria del Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza, España.

RESUMEN

La hipervitaminosis B12, caracterizada por niveles elevados de cobalamina sérica, es una condición rara con diversas causas posibles, como el consumo excesivo de suplementos, trastornos hepáticos o renales, y enfermedades hematológicas. Aunque la vitamina B12 es crucial para varias funciones metabólicas, sus concentraciones elevadas pueden estar relacionadas con patologías subyacentes, incluidas neoplasias malignas. Este artículo presenta el caso de una paciente en la que, tras un hallazgo incidental de hipervitaminosis B12, se diagnosticó un cáncer colorrectal previamente desconocido. Se discute la posibilidad de que la hipervitaminosis B12 pueda actuar como un marcador precoz de enfermedades tumorales, en este caso, cáncer colorrectal. Aunque no existen pruebas suficientes para establecer una relación causal directa, estudios sugieren que los niveles elevados de B12 podrían reflejar una respuesta tumoral asociada con procesos como la proliferación celular y alteraciones en la metilación del ADN. Este caso subraya la relevancia de considerar la hipervitaminosis B12 como un potencial indicador temprano de neoplasias en pacientes con factores de riesgo.

PALABRAS CLAVE

Vitamina B12, hipervitaminosis, cobalamina, cáncer colorrectal.

ABSTRACT

Hypervitaminosis B12, defined by elevated serum cobalamin levels, is a rare condition with various potential causes, including excessive supplementation, hepatic or renal disorders, and hematological diseases. While vitamin B12 is essential for key metabolic functions, its elevated levels may be associated with underlying pathologies, including malignant neoplasms. This article presents the case of a patient with an incidental finding of hypervitaminosis B12, which, upon further investigation, led to the diagnosis of previously undetected colorectal cancer. The case highlights the possibility that hypervitaminosis B12 could serve as an early marker of tumor-related disease, specifically colorectal cancer in this instance. Although insufficient evidence exists to establish a direct causal relationship, some studies suggest that elevated B12 levels may reflect a tumor response, linked to cellular proliferation and DNA methylation changes. This case emphasizes the importance of considering hypervitaminosis B12 as a potential early indicator of neoplasms in patients with risk factors.

KEY WORDS

Vitamin B12, hypervitaminosis, cobalamin, colorectal cáncer.

INTRODUCCIÓN

La vitamina B12, también conocida como cobalamina, es un micronutriente esencial hidrosoluble, siendo la vitamina más grande y compleja del organismo. Desempeña un papel fundamental en varios procesos metabólicos clave, especialmente en la formación de hematíes, la síntesis de ADN y la función del sistema nervioso. Su estructura química es compleja y contiene un átomo de cobalto en el centro dentro de un anillo de corrina, lo que la clasifica como una vitamina cobalamina. Su fuente fundamentalmente es exógena a través de la ingestión de proteínas de origen animal (carne, pescado, huevos, derivados lácteos) y/o por suplementación vitamínica, siendo el origen vegetal escaso.

Tras la ingestión, la vitamina B12 se une a la haptocorrina salivar y, en el duodeno, este complejo se desintegra, liberando la cobalamina que se une al factor intrínseco (FI), una glicoproteína producida por las células parietales gástricas. El complejo FI-cobalamina se absorbe en el íleon terminal a través de receptores específicos en las células epiteliales. Una vez en el torrente sanguíneo, la vitamina B12 se transporta unida a las transcobalaminas, siendo el 80% de la cobalamina circulante ligada a la transcobalamina I y III, mientras que la transcobalamina II (TCII) es la principal responsable de su captación en tejidos y en el hígado¹. La vitamina B12 unida a TCII es absorbida por endocitosis mediada por receptores específicos en las células. Aunque los hepatocitos no tienen receptores para TCII, la cobalamina es captada por células endoteliales hepáticas, donde se almacena en grandes cantidades². Así, el hígado actúa como principal reservorio de vitamina B12, distribuyéndola según las necesidades metabólicas a otros tejidos³. Entre sus funciones fisiológicas, la vitamina B12 actúa como la coenzima metilcobalamina en la conversión de la homocisteína a metionina, un paso crucial en la síntesis de proteínas y en la metilación del ADN. Además, facilita la regeneración de tetrahidrofolato, un compuesto esencial para la síntesis de purinas y pirimidinas en el metabolismo del ácido fólico. También, está la forma activa de adenosilcobalamina que participa en la hematopoyesis y en la maduración de las células precursoras de la médula ósea, necesario para la producción adecuada de hematíes. Por otra parte, la cobalamina es crucial para la síntesis de los ácidos grasos de las vainas de mielina, lo que implica un papel esencial en la mielinización y en el funcionamiento adecuado del sistema nervioso central y periférico. Su exceso en forma libre se excreta principalmente a través de la orina y en menor medida por las heces. Además, existe un ciclo enterohepático, donde el hígado excreta vitamina B12 a la bilis y esta puede ser reabsorbida en el intestino^1-3.

Los valores normales de vitamina B12 en suero pueden variar ligeramente según el laboratorio y el método utilizado, pero generalmente se encuentran en los siguientes rangos: Adultos: 200-900 pg/ml (picogramos por mililitro), niños: 150-600 pg/ml³. Es importante destacar que los valores inferiores a 200 pg/ml se consideran indicativos de deficiencia de vitamina B12, causa de anemia y alteraciones neurológicas². Por otra parte, se considera hipervitaminosis B12 valores superiores a 900 pg/ml y se considera un resultado analítico frecuente, incluso por encima del déficit, con una prevalencia que oscila entre 1,2 % y 18 % según la fuente que se consulte³. Se ha visto asociada a múltiples patologías hepáticas, renales e incluso se ha correlacionado con alteraciones hematológicas y neoplasias sólidas^2-4.

A continuación, se describe un caso clínico en el que la hipervitaminosis B12, detectada de forma incidental en una analítica rutinaria, funcionó como un marcador precoz, motivando junto la clínica del paciente a indagar sobre posibles causas y finalmente diagnosticándose una neoplasia colorrectal.

PRESENTACIÓN CASO CLÍNICO

Paciente mujer de 64 años con antecedentes de hipertensión arterial, dislipemia y gonartrosis bilateral que acude a consulta de atención primaria por el resultado de la analítica sanguínea anual de control. Clínicamente asintomática en el momento actual, aunque refiere haber experimentado astenia generalizada en los últimos meses, con pérdida ponderal de unos 2 kg y algún episodio de dolor abdominal difuso intermitente con resolución espontánea. No náuseas ni vómitos. No cambios de hábito deposicional. Apetito conservado. No refiere antecedentes familiares destacables. Actualmente en tratamiento con enalapril/ hidroclorotiazida 20 mg/12.5 mg en desayuno y atorvastatina 20 mg al acostarse. En la analítica destaca hallazgo aislado de aumento de niveles de vitamina B12 de 5773 pg/ml. El resto de analítica con hemograma, función renal, transaminasas, ácido fólico, hormona tiroidea y demás parámetros sin alteraciones destacables.

Realizamos una anamnesis más detallada. La paciente niega ser vegetariana o vegana, comenta seguir una dieta variable. Sí que afirma haber tomado suplementos vitamínicos comprados en herboristería, y de los cuales no recuerda el nombre, meses antes, con el objetivo de ver si se encontraba menos cansada, sin éxito. Se le comenta que suspenda la ingesta de estos suplementos, pensando en una hipervitaminosis exógena y se decide repetir analítica sanguínea en unos 3 meses. Sin embargo, en la analítica de control no solo persiste la hipervitaminosis de B12 si no que ha aumentado a un valor de 6876 pg/ml. Entrevistamos de nuevo a la paciente, que comenta incremento de la frecuencia de los episodios de dolor abdominal, junto con cambio de hábito de posicional, con tendencia al estreñimiento y algún resto hemático en las heces en dos ocasiones, no acompañado de dolor anal. Se realiza una exploración física completa con tensión arterial 135/83, frecuencia cardiaca 80 latidos por minuto, abdomen blando, depresible, cierta molestia a la palpación de fosa iliaca izquierda, ruidos aéreos presentes, blumberg y murphy negativo, no palpación de megalias y no signos de irritación peritoneal. Tacto rectal con esfínter normotónico, no doloroso, no se aprecian hemorroides y dedil limpio sin restos hemáticos. Resto de exploración sin hallazgos.

Por todo lo anterior se decide realizar un estudio más amplio para determinar la causa subyacente y se solicita ecografía abdominal y colonoscopia preferente. La ecografía no muestra alteraciones destacables. Sin embargo, en la colonoscopia se observa una masa en colón sigmoide friable y que condiciona leve estenosis. Se toman biopsias y la anatomía patológica confirma adenocarcinoma colorrectal. Se decide remitir al paciente al Servicio de Digestivo, que solicita un estudio de extensión, el cual revela engrosamiento de la pared rectal de 5 cm, hallazgo compatible con neoplasia rectal.

DISCUSIÓN

La hipervitaminosis B12, propiamente dicha suele ser asintomática. Sin embargo, se ha observado su asociación con procesos patológicos subyacentes, como algunos tipos de cáncer, trastornos hematológicos o enfermedades hepáticas, lo que hace que su diagnóstico y manejo requieran un enfoque clínico integral.

Entre las causas de hipervitaminosis B12 lo primero es pensar en su suplementación exógena inadecuada. El consumo de dosis elevadas de vitamina B12, tanto oral, como a través de administraciones parenterales (cianocobalamina o hidroxicobalamina), es la causa más común de hipervitaminosis B12⁴. La iatrogenia relacionada con la reposición parenteral de vitamina B12 puede inducir la formación de autoanticuerpos antitranscobalamina II. En particular, en pacientes con anemia perniciosa, la administración crónica de vitamina B12 por vía parenteral puede desencadenar la producción de estos autoanticuerpos, lo que compromete el aclaramiento renal de TCII y resulta en un aumento de los niveles séricos de cobalamina. Este fenómeno ha sido reportado en hasta el 30% de los pacientes que reciben tratamiento parenteral de vitamina B12^3-4.

También se ha observado su asociación a diversas enfermedades hepáticas, como hepatitis, cirrosis y hemocromatosis. En la hepatitis, se observa un aumento en la liberación de vitamina B12, aunque la producción de proteínas transportadoras se ve disminuida. En la cirrosis, tanto la absorción como la unión de la vitamina B12 están alteradas, lo que puede provocar un defecto funcional en su transporte. El consumo crónico de alcohol también está relacionado con niveles elevados de vitamina B12, incluso en ausencia de daño hepático manifiesto, debido a un aumento en el transporte y a una reducción de las proteínas transportadoras. En trastornos hepáticos crónicos, como la hepatitis y la cirrosis, los depósitos hepáticos de vitamina B12 pueden liberarse al torrente sanguíneo debido a la disfunción hepática o la destrucción celular. Un estudio en un departamento de medicina interna reveló que el 31% de los casos de hipervitaminosis B12 se asociaron a enfermedades hepáticas no neoplásicas, con un 80% de estos casos vinculados a enfermedad hepática crónica y un 25% a cirrosis².

Por otra parte, en la insuficiencia renal crónica avanzada, especialmente en pacientes con enfermedad renal terminal, la disminución de la filtración renal y la capacidad de excreción de vitamina B12 puede resultar en acumulación sérica de la cobalamina². Sin embargo, niveles elevados de vitamina B12 en suero no siempre reflejan una adecuada disponibilidad celular. En estos pacientes, se produce una acumulación de proteínas transportadoras en sangre, mientras que los niveles de vitamina B12 intracelular se reducen. Este desequilibrio puede inducir un aumento en los niveles de homocisteína y ácido metilmalónico, indicadores de alteración en el metabolismo de la vitamina B12.

La hipervitaminosis B12 se ha asociado también a neoplasias hematológicas concomitantes, como leucemias, linfomas y mielodisplasias^2,5. En estos trastornos malignos, los niveles elevados de vitamina B12 pueden deberse a la liberación de cobalamina desde las células tumorales o a una sobreproducción de transcobalamina II. La neoplasia puede incrementar tanto la liberación como el reciclaje de la vitamina. En tumores hematológicos como mielomas y linfomas, los macrófagos aumentan la síntesis de TCII, elevando los niveles circulantes de vitamina B12. Se ha considerado que los niveles elevados de cobalamina son un marcador de trastornos mieloproliferativos, como la leucemia mieloide crónica, policitemia vera, trombocitosis esencial y mielofibrosis, así como en síndromes mielodisplásicos y leucemias agudas. Los trastornos linfoproliferativos rara vez se asocian con hipervitaminosis B12, salvo en el caso del mieloma múltiple, donde se observan tanto deficiencia como hipervitaminosis². Respecto a su asociación con tumores sólidos, el hepatocarcinoma, el cáncer de mama, colon, estómago y páncreas fueron los más frecuentemente encontrados⁵. En algunos tumores sólidos, especialmente aquellos con alta actividad celular, como los carcinomas hepáticos o colorrectales, puede observarse un aumento de los niveles de B12 debido a la liberación de la vitamina por las células tumorales o por la alteración en el transporte y almacenamiento de cobalamina.

En enfermedades autoinmunes o infecciones, los niveles de transcobalamina II pueden elevarse debido a la actividad de macrófagos o granulocitos. Aunque existen numerosos casos de hipervitaminosis B12 en pacientes con enfermedades inflamatorias autoinmunes, hasta la fecha no se ha establecido una relación causal clara. Entre las afecciones descritas se incluyen la enfermedad de Gaucher, el lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide y la enfermedad de Still^1,2.

Para finalizar, enfermedades raras, como el síndrome de sobreproducción de cobalamina 1, o ciertas condiciones genéticas como mutaciones o disfunciones en las proteínas implicadas en el transporte y metabolismo de esta vitamina, pueden provocar una producción excesiva de vitamina B12 por parte de células hepáticas o hematopoyética incluso sin una ingesta excesiva.

Niveles elevados de cobalamina (> 900-1500 pg/ml) se asocian con patología tumoral y actúan como predictor independiente de mal pronóstico y mortalidad, además de funcionar como reactante de fase aguda en enfermedades infecciosas^2,3,6. Se estima que hasta el 7% de los pacientes con hipervitaminosis B12 presentan cáncer, y los niveles elevados previos al diagnóstico se correlacionan con tumores más agresivos y con menor supervivencia⁶. En pacientes mayores, la hipervitaminosis B12 también se comporta como un predictor de mortalidad ^5,6.

El aumento de cobalamina se ha relacionado con reactantes de fase aguda como la proteína C reactiva, lo que sugiere su potencial como marcador pronóstico para la progresión tumoral y la mortalidad⁷. Además, se investiga su valor como marcador temprano del riesgo de desarrollar cáncer, tanto en neoplasias hematológicas como en tumores sólidos^4,7. El mecanismo propuesto para la elevación de cobalamina en estos contextos implica la liberación desde el tejido tumoral y la alteración del transporte de cobalamina, mediada por modificaciones en las proteínas transportadoras (como la transcobalamina II) o la sobreproducción de cobalamina por las células tumorales.

El diagnóstico se basa en la medición de los niveles plasmáticos de vitamina B12. Aunque los rangos de referencia pueden variar según el laboratorio, los niveles superiores a 950 pg/mL son considerados elevados, lo que podría sugerir hipervitaminosis.

Respecto a la toxicidad por cobalamina, es un fenómeno relativamente raro dado que la vitamina B12 tiene un margen de seguridad amplio, ya que es hidrosoluble y el exceso generalmente se excreta por orina. Sin embargo, en situaciones de administración excesiva o mal manejo de suplementos, puede observarse un incremento de niveles plasmáticos que, aunque no siempre se asocia con síntomas clínicos evidentes, ha sido objeto de investigación en relación con ciertos efectos adversos⁷. La sintomatología derivada de este exceso es inespecífica (náuseas, vómitos, cefalea, insomnio) y en muchas ocasiones inconstante. El tratamiento generalmente consiste en suspender o reducir la suplementación de cobalamina, ya que su almacenamiento hepático y la excreción renal eficiente permiten que los efectos tóxicos se resuelvan rápidamente sin intervención adicional.

En cuanto al manejo de la hipervitaminosis B12, esta carece de protocolos específicos. Aunque se asocia a diversas entidades clínicas, la solicitud de estudios debe basarse en un juicio clínico individualizado, considerando la anamnesis y el examen físico. Dado que pueden ocurrir elevaciones transitorias, se recomienda evaluar la persistencia de los niveles elevados con seguimiento a las 2-4 semanas para observar su cinética bioquímica³. Si persisten niveles elevados de cobalamina en pacientes sin reposición parenteral, se recomienda un estudio analítico exhaustivo para descartar tumores sólidos y enfermedades hematológicas. Si se excluyen estas entidades, se debe investigar la presencia de hepatopatías y nefropatías. En ausencia de hallazgos patológicos, se sugiere un control periódico del paciente con reanálisis a los 3-6 meses, aunque no existe evidencia que respalde una periodicidad específica³. Si la elevación persiste, puede ser necesario repetir el protocolo diagnóstico o derivar al paciente a atención especializada.

En el caso de nuestro paciente, oncología optó por iniciar un tratamiento de quimioterapia adyuvante después de la resección quirúrgica del tumor colorrectal. Durante el seguimiento postoperatorio, se registró una normalización de los niveles de vitamina B12 tras la cirugía, y el paciente experimentó una mejoría clínica general.

CONCLUSIONES

Para concluir cabe destacar que hipervitaminosis B12 es una condición frecuentemente subestimada, que a menudo se presenta de forma asintomática o con síntomas de bajo impacto clínico⁷. Sin embargo, debe considerarse un indicador inespecífico de alerta para el rastreo de neoplasias, sugiriendo la necesidad de rastreo y seguimiento periódico a lo largo de varios meses, especialmente en el primer año posterior a su detección, y un factor predictivo de mal pronóstico pacientes con carcinomas diagnosticados, indicativo de progresión tumoral². Este caso destaca la importancia de evaluar el contexto oncológico en pacientes con niveles elevados de vitamina B12, incluso en aquellos asintomáticos y sin antecedentes clínicos evidentes de enfermedad neoplásica. La coexistencia de múltiples etiologías para la hipervitaminosis B12 requiere una evaluación estandarizada para garantizar una detección exhaustiva y permitir el diseño de un tratamiento personalizado. Los niveles elevados de vitamina B12 son un marcador temprano para el diagnóstico de diversas patologías y un predictor potencial de mortalidad, lo que justifica la necesidad de realizar estudios adicionales.

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