Impacto de los anestésicos intravenosos vs. inhalatorios en la recurrencia tumoral

 

 

Nº de DOI: 10.34896/RSI.2025.49.98.001

 

 

 

 

AUTORES

1. Ana Maria Betancourt Zambrano. Médico Universidad de Guayaquil, Médico General de Consulta Externa y Urgencias, Centro de Salud San Bernardo ESE, Ecuador. https://orcid.org/0009-0003-7171-1846
2. Elizabeth Carolina Silva Berruz. Médico General Universidad de Guayaquil, Médico Privado, Ecuador. https://orcid.org/0009-0004-9100-8936
3. Jhon Erick Novoa Mero. Médico Cirujano Universidad Laica Eloy Alfaro de Manabí, Médico General en Funciones Hospitalaria, Hospital General Francisco de Orellana, Área Anestesiología, Ecuador. https://orcid.org/0009-0001-1347-3232
4. Magaly Melina Llamuca Brito. Médica Universidad Católica de Santiago de Guayaquil, Médico General Consulta Privada, Ecuador. https://orcid.org/0009-0000-9076-6007
5. Kleber Leonardo Vivar Baque. Médico Universidad Católica de Santiago de Guayaquil, Médico en Funciones Hospitalarias, Hospital Básico Israel Quintero Paredes, Ecuador. https://orcid.org/0009-0007-2238-506X

 

RESUMEN

El cáncer representa una de las principales causas de mortalidad global, y aunque la cirugía curativa con márgenes libres (R0) sigue siendo el «gold standard» del tratamiento, paradójicamente puede convertirse en un evento facilitador para la enfermedad residual mínima. El periodo perioperatorio constituye una ventana crítica donde el estrés quirúrgico, la liberación de catecolaminas y la elección de los fármacos anestésicos pueden modular dramáticamente la respuesta inmune del huésped, inclinando la balanza hacia la eliminación tumoral o hacia la diseminación metastásica. Este artículo realiza una revisión exhaustiva y crítica sobre el impacto comparativo de la Anestesia Total Intravenosa (TIVA), predominantemente basada en propofol, versus la Anestesia General Inhalatoria (VIMA/Balanced), basada en agentes volátiles como sevoflurano o desflurano, sobre la recurrencia tumoral y la supervivencia a largo plazo.

A través de un análisis detallado de la biología molecular, se examina cómo los anestésicos volátiles pueden inducir factores pro-tumorigénicos como el Factor Inducible por Hipoxia ($HIF-1\alpha$) y las Metaloproteinasas de Matriz (MMPs), mientras que el propofol demuestra propiedades pleiotrópicas antiinflamatorias y antioxidantes, preservando la función citotóxica de las células Natural Killer (NK) y linfocitos $T$ CD8+. Se discute la evidencia clínica actual, a menudo contradictoria, desglosada por tipos de cáncer (mama, colorrectal, pulmón, gástrico), y se analizan variables de confusión críticas como el uso de opioides y la anestesia regional. Se concluye que, aunque la evidencia retrospectiva favorece fuertemente a la TIVA en neoplasias de alto grado, los resultados de ensayos clínicos recientes sugieren una complejidad mayor, indicando la necesidad de una medicina perioperatoria personalizada.

PALABRAS CLAVE

Anestésicos intravenosos, anestésicos inhalatorios, recurrencia tumoral, supervivencia oncológica, inmunidad perioperatoria, propofol, sevoflurano, TIVA, metástasis, oncoanestesiología, factor inducible por hipoxia ($HIF-1\alpha$), células natural Killer.

ABSTRACT

Cancer remains one of the leading causes of global mortality, and although curative surgery with negative margins (R0 resection) continues to be the gold standard of treatment, it can paradoxically become a facilitating event for minimal residual disease. The perioperative period constitutes a critical window in which surgical stress, catecholamine release, and the choice of anesthetic agents can dramatically modulate the host immune response, tipping the balance toward tumor elimination or metastatic dissemination. This article provides a comprehensive and critical review of the comparative impact of Total Intravenous Anesthesia (TIVA), predominantly propofol-based, versus Inhalational General Anesthesia (VIMA/Balanced), based on volatile agents such as sevoflurane or desflurane, on tumor recurrence and long-term survival.

Through a detailed analysis of molecular biology, we examine how volatile anesthetics may induce pro-tumorigenic factors such as Hypoxia-Inducible Factor 1α (HIF-1α) and Matrix Metalloproteinases (MMPs), whereas propofol exhibits pleiotropic anti-inflammatory and antioxidant properties, preserving the cytotoxic function of Natural Killer (NK) cells and CD8⁺ T lymphocytes. Current clinical evidence—often contradictory—is discussed and stratified by cancer type (breast, colorectal, lung, gastric), and critical confounding variables such as opioid use and regional anesthesia are analyzed. We conclude that although retrospective evidence strongly favors TIVA in high-grade neoplasms, results from recent clinical trials reveal greater complexity, underscoring the need for personalized perioperative medicine.

KEY WORDS

Intravenous anesthetics, inhalational anesthetics, tumor recurrence, oncologic survival, perioperative immunity, propofol, sevoflurane, TIVA, metastasis, onco-anesthesiology, hypoxia-inducible factor (HIF-1α), Natural Killer cells.

DESARROLLO DEL TEMA

1. La Paradoja Quirúrgica en Oncología:

El cáncer continúa siendo un desafío monumental para la salud pública global. Según las estadísticas de GLOBOCAN, se estiman aproximadamente 19.3 millones de nuevos casos anuales y una mortalidad que supera los 10 millones de personas¹. La resección quirúrgica primaria es la piedra angular del tratamiento curativo para la mayoría de los tumores sólidos, sin embargo, la cirugía es un arma de doble filo. Si bien su objetivo es la citorreducción completa, el acto quirúrgico induce una respuesta de estrés neuroendocrino e inflamatorio masiva que puede facilitar inadvertidamente la supervivencia y proliferación de células tumorales residuales (CTR) o células tumorales circulantes (CTC)².

Este fenómeno se conoce como la «paradoja quirúrgica»: el procedimiento necesario para curar al paciente crea, temporalmente, un ambiente biológico favorable para la siembra metastásica. Durante la cirugía, la manipulación del tumor libera células malignas al torrente sanguíneo. Simultáneamente, la respuesta al estrés suprime la inmunidad celular —la primera línea de defensa contra estas células errantes— y promueve la angiogénesis³.

Históricamente, la elección de la técnica anestésica se basaba exclusivamente en parámetros hemodinámicos, rapidez de recuperación y control del dolor. Sin embargo, la emergencia de la Oncoanestesiología ha cambiado este paradigma. La evidencia acumulada en las últimas dos décadas sugiere que los anestésicos no son espectadores pasivos en este proceso. Los agentes volátiles halogenados y los anestésicos intravenosos (AIV) poseen perfiles farmacológicos e inmunológicos diametralmente opuestos⁴. Mientras que el propofol parece actuar como un agente protector del sistema inmune, los gases anestésicos podrían exacerbar la inmunosupresión y activar vías de señalización celular que favorecen la supervivencia tumoral.

El objetivo de este artículo es diseccionar los mecanismos moleculares, celulares y clínicos que diferencian a estas dos técnicas anestésicas, proporcionando una guía basada en la evidencia para el anestesiólogo clínico, el cirujano y el oncólogo, en un esfuerzo por mejorar la supervivencia libre de enfermedad (SLE) y la supervivencia global (SG) de los pacientes oncológicos.

2. Fisiopatología de la Diseminación Tumoral Perioperatoria:

Para comprender el impacto de los anestésicos, primero debemos entender el «microambiente» hostil que se genera durante la cirugía. La metástasis postoperatoria depende del equilibrio entre la carga tumoral liberada y la competencia inmunológica del huésped.

2.1. La Respuesta al Estrés Quirúrgico:

La incisión quirúrgica y el daño tisular activan el eje Hipotálamo-Hipofisario-Adrenal (HHA) y el Sistema Nervioso Simpático (SNS). Esto resulta en una liberación aguda de catecolaminas (adrenalina y noradrenalina), cortisol y citoquinas proinflamatorias (IL-6, IL-1$\beta$, TNF-$\alpha$)⁵.

• Catecolaminas: Actúan sobre receptores $\beta$-adrenérgicos en las células tumorales, aumentando su capacidad invasiva y regulando al alza la expresión de metaloproteinasas (MMP-2 y MMP-9), enzimas clave para degradar la matriz extracelular y permitir la invasión vascular⁶.
• Cortisol: Induce una linfopenia transitoria y reduce la actividad de las células Natural Killer (NK), que son esenciales para reconocer y eliminar células tumorales en circulación que carecen de marcadores del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC)⁷.

 

2.2. La Cascada Metastásica:

El proceso metastásico perioperatorio sigue pasos secuenciales que son vulnerables a la modulación farmacológica:

1. Desprendimiento e Intravasación: La manipulación quirúrgica rompe la arquitectura tumoral.
2. Supervivencia en Circulación: Las CTC deben evadir el ataque de las células NK. Aquí, la inmunosupresión inducida por fármacos es crítica.
3. Adhesión al Endotelio: Las células tumorales se adhieren al endotelio vascular en órganos distantes, un proceso mediado por selectinas e integrinas, cuya expresión puede ser modificada por los anestésicos⁸.
4. Extravasación y Colonización: Requiere angiogénesis, frecuentemente mediada por el Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (VEGF).

 

3. Mecanismos Moleculares: AIV (Propofol) vs. AIH (Volátiles):

La diferencia fundamental entre TIVA y anestesia inhalatoria radica en cómo cada fármaco interactúa con las vías de señalización celular del cáncer y del sistema inmune.

3.1. Anestésicos Inhalatorios (AIH): ¿Promotores Tumorales?

Los agentes halogenados (sevoflurano, desflurano, isoflurano) han mostrado en estudios preclínicos efectos que podrían considerarse pro-tumorigénicos.

• Eje HIF-1$\alpha$: El Factor Inducible por Hipoxia-1$\alpha$ ($HIF-1\alpha$) es un regulador maestro de la supervivencia celular en condiciones de bajo oxígeno. Se ha demostrado que los volátiles regulan al alza la expresión de $HIF-1\alpha$ incluso en condiciones de normoxia. Esto desencadena la producción de VEGF, promoviendo la angiogénesis y la supervivencia celular⁹.
• Apoptosis Linfocitaria: Los volátiles inducen apoptosis en linfocitos T y B a través de la vía de las caspasas-3, reduciendo el recuento total de células efectoras inmunes en el postoperatorio inmediato¹⁰.
• Señalización de Integrinas: El isoflurano y el sevoflurano pueden alterar la conformación de la integrina LFA-1 en los linfocitos, impidiendo su adhesión a las células diana y reduciendo su eficacia citotóxica¹¹.

 

3.2. Propofol: ¿El Agente Onco-Protector?

El propofol (2,6-diisopropilfenol) posee características químicas similares al $\alpha$-tocoferol (Vitamina E), otorgándole propiedades antioxidantes potentes.

• Preservación de células NK: A diferencia de los volátiles, el propofol no suprime la actividad de las células NK. Estudios in vitro muestran que concentraciones clínicamente relevantes de propofol pueden incluso revertir la inhibición de NK causada por el estrés quirúrgico¹².
• Inhibición de la vía mTOR/AKT: El propofol ha demostrado inhibir la vía de señalización PI3K/AKT/mTOR, una vía crucial para la proliferación celular en muchos cánceres, incluidos el de mama y colon¹³.
• Efecto Antiinflamatorio: Reduce la producción de citoquinas proinflamatorias (IL-6, IL-8) y disminuye la expresión de COX-2 (Ciclooxigenasa-2), una enzima asociada con la progresión tumoral y la resistencia a la apoptosis¹⁴.
• Regulación de Micro-ARNs: Investigaciones recientes sugieren que el propofol puede regular ciertos micro-ARNs (miRNAs) que actúan como supresores de tumores, inhibiendo la transición epitelio-mesénquima (EMT)¹⁵.

 

4. Evidencia Clínica por Tipo de Tumor:

La traslación de los hallazgos moleculares a la clínica ha generado resultados heterogéneos, aunque con una tendencia favorable hacia la TIVA en estudios retrospectivos masivos.

4.1. Cáncer de Mama:

El cáncer de mama ha sido el modelo más estudiado.

• Evidencia Retrospectiva: El estudio seminal de Wigmore et al. (2016) y posteriormente Kim et al. (2018) en grandes cohortes mostraron que la TIVA se asociaba con una mejor supervivencia libre de recurrencia en comparación con los volátiles¹⁶. Se teorizó que la supresión del eje neuroendocrino y la menor necesidad de opioides postoperatorios (debido al perfil antiemético y menos doloroso de la TIVA) eran factores clave.
• Evidencia Reciente y Controversia: Sin embargo, ensayos más recientes y metaanálisis, como el de Sessler et al. (2019) y resultados preliminares de grandes RCTs, no han encontrado una diferencia estadísticamente significativa en la recurrencia local a 5 años en pacientes con cáncer de mama en estadios tempranos¹⁷. Esto sugiere que, en tumores de baja carga biológica y cirugías menos invasivas, el impacto del anestésico podría ser marginal comparado con la biología intrínseca del tumor.

 

4.2. Cáncer Colorrectal:

En la cirugía colorrectal, la manipulación intestinal induce una translocación bacteriana y una respuesta inflamatoria sistémica severa.

• Impacto de la TIVA: Wu et al. (2018) demostraron en un análisis de propensión (propensity score matching) que los pacientes bajo TIVA tenían una supervivencia global superior a 5 años (69% vs 58%, p<0.05)¹⁸.
• Mecanismo Hepático: Dado que el hígado es el sitio principal de metástasis colorrectal, el efecto protector del propofol sobre las células de Kupffer y la inhibición de la adhesión tumoral en los sinusoides hepáticos podría ser un mecanismo diferencial clave frente a los volátiles, que pueden causar cierto grado de toxicidad hepatocelular subclínica o estrés oxidativo hepático¹⁹.

 

4.3. Cáncer de Pulmón (CPNM):

La cirugía torácica implica colapso pulmonar (hipoxia relativa) y gran trauma tisular.

• Estudios Clave: Un estudio retrospectivo de Oh et al. (2018) en más de 3,000 pacientes sometidos a lobectomía por cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPNM) encontró que el grupo de anestesia inhalatoria tenía un Hazard Ratio (HR) de 1.50 para recurrencia comparado con TIVA²⁰.
• Biología Pulmonar: Los anestésicos volátiles se administran directamente a través del órgano diana. Se ha postulado que el contacto directo del sevoflurano con el tejido pulmonar tumoral y peritumoral podría inducir cambios locales en el microambiente alveolar que favorecen la implantación de células malignas, un efecto que se evita con la administración intravenosa²¹.

 

4.4. Cáncer Gastroesofágico y Pancreático:

Estos tumores son conocidos por su agresividad y alta tasa de recurrencia.

Resultados: En cirugía de cáncer de esófago, la TIVA se ha asociado con menores niveles de marcadores inflamatorios postoperatorios (relación neutrófilos/linfocitos – NLR) y mejor supervivencia libre de enfermedad²². En cáncer de páncreas, aunque la evidencia es más limitada, estudios observacionales sugieren un beneficio modesto de la TIVA, posiblemente debido a la mitigación de la inmunosupresión severa asociada a procedimientos extensos como la operación de Whipple²³.

5. El Rol de los Confounding Factors (Variables de Confusión):

Es crucial reconocer que la anestesia no se administra en el vacío. Existen múltiples factores perioperatorios que pueden sesgar los resultados entre TIVA y VIMA.

5.1. Los Opioides:

Los opioides (morfina, fentanilo) son conocidos inmunosupresores. Actúan sobre el receptor $\mu$-opioide, inhibiendo la función de las células NK y promoviendo la angiogénesis²⁴.

El Sesgo: Frecuentemente, la TIVA se asocia con el uso de remifentanilo, un opioide de acción ultracorta que podría tener menos impacto inmunológico a largo plazo que la morfina o el fentanilo usados en bolos en anestesia balanceada. Además, la TIVA suele combinarse más a menudo con técnicas libres de opioides (Opioid-Free Anesthesia – OFA), lo que podría ser la verdadera causa del beneficio observado, y no el propofol per se.

5.2. Anestesia Regional y Analgesia:

El uso de anestesia epidural, paravertebral o bloqueos de fascias atenúa la respuesta al estrés quirúrgico bloqueando la transmisión aferente nociceptiva al sistema nervioso central²⁵.

Sinergia: Múltiples estudios sugieren que la combinación de TIVA + Anestesia Regional ofrece la mejor protección inmunológica. Comparar «TIVA pura» vs «Volátil + Epidural» podría llevar a conclusiones erróneas. El beneficio de la anestesia regional en la recurrencia es un campo de estudio independiente pero superpuesto.

5.3. Transfusiones Sanguíneas:

La transfusión de hemoderivados es un factor de riesgo independiente y potente para la recurrencia tumoral, debido a la inmunomodulación inducida por transfusión (TRIM). Si un grupo (TIVA o Volátil) tuvo mayor tasa de sangrado o transfusión, los resultados oncológicos se verán afectados²⁶. El propofol mantiene mejor la vasoconstricción hipóxica pulmonar y la autorregulación, lo que a veces resulta en una mayor estabilidad hemodinámica y menor sangrado en ciertas cirugías.

6. Discusión de la Evidencia:

A pesar de la base mecanística sólida a favor de la TIVA, no todos los estudios clínicos coinciden.

1. Heterogeneidad de los Estudios: La mayoría de la evidencia proviene de estudios retrospectivos. Aunque se usen técnicas estadísticas avanzadas (análisis multivariado, propensity matching), es imposible eliminar sesgos ocultos (e.g., el anestesiólogo eligió TIVA para un paciente «más sano» o viceversa)²⁷.
2. Dosis y Tiempos: La duración de la exposición al anestésico varía. Una cirugía de mastectomía (1-2 horas) expone al paciente a menos carga de sevoflurano que una esofagectomía (6-8 horas). Es probable que el efecto deletéreo de los volátiles sea dosis-dependiente y tiempo-dependiente, haciéndolos menos relevantes en cirugías cortas²⁸.
3. Genómica del Tumor: La heterogeneidad biológica del cáncer es inmensa. Un cáncer de mama Triple Negativo puede responder diferente al microambiente perioperatorio que un Luminal A. Los estudios actuales raramente estratifican por subtipo molecular, lo que «diluye» los resultados²⁹.

 

7. Perspectivas Futuras y Ensayos en Curso:

La comunidad científica espera con ansias los resultados finales de grandes ensayos aleatorizados controlados (RCTs) que están actualmente en curso o recién finalizados, diseñados específicamente para responder esta pregunta con alto nivel de evidencia.

• VAPOR-C Trial: (Volatile Anaesthesia and Perioperative Outcomes Related to Cancer). Un ensayo multicéntrico internacional grande que recluta pacientes de cáncer colorrectal y pulmonar para comparar TIVA vs Sevoflurano en términos de supervivencia libre de enfermedad³⁰.
• Estudio GA-CA-RES: (General Anesthesia in Cancer Resection). Enfocado en biomarcadores séricos de recurrencia inmediatos tras la exposición anestésica³¹.

 

Hacia una Oncoanestesia de Precisión:

El futuro probablemente no sea «TIVA para todos», sino una selección basada en biomarcadores. Pacientes con tumores que expresan altos niveles de receptores $\beta$-adrenérgicos o con alta carga de $HIF-1\alpha$ podrían beneficiarse imperativamente de TIVA y beta-bloqueantes perioperatorios, mientras que en otros podría ser indiferente.

8. Recomendaciones para la Práctica Clínica:

Basado en la evidencia actual («Best Available Evidence»), el equipo de autores propone las siguientes recomendaciones para el manejo de pacientes oncológicos, especialmente aquellos con tumores de alto riesgo de recurrencia o estadios avanzados:

1. Priorizar TIVA: En ausencia de contraindicaciones específicas, el uso de Propofol-TIVA es preferible sobre los agentes inhalatorios para cirugías de cáncer mayor (pulmón, hígado, colon, páncreas), debido a su perfil antiinflamatorio y preservador de células NK³².
2. Minimizar Opioides: Implementar estrategias de analgesia multimodal y libre de opioides (OFA) cuando sea posible, utilizando lidocaína intravenosa, ketamina (en dosis subanestésicas), dexmedetomidina y AINEs/Coxibs³³.
3. Maximizar Anestesia Regional: El uso de bloqueos neuroaxiales o periféricos debe considerarse el «Gold Standard» en oncoanestesia para bloquear la respuesta de estrés adrenérgico³⁴.
4. Control Fisiológico Estricto: Evitar hipotermia, hiperglucemia y transfusiones innecesarias, ya que todos son factores pro-recurrencia independientes³⁵.
5. Evitar el Dolor Postoperatorio Severo: El dolor no controlado suprime la inmunidad, una transición suave a la analgesia postoperatoria es vital.

 

CONCLUSIONES

La elección del agente anestésico en cirugía oncológica no es trivial. Existe una convergencia sustancial de evidencia preclínica y retrospectiva que sugiere que los anestésicos intravenosos (TIVA con propofol) ofrecen un perfil de seguridad oncológica superior al de los anestésicos inhalatorios, mediado principalmente por la preservación de la inmunidad celular (NK, linfocitos T) y la inhibición de vías pro-metastásicas como $HIF-1\alpha$ y VEGF.

Si bien la evidencia de ensayos aleatorizados de gran escala aún está madurando y muestra resultados mixtos en ciertos tumores como el de mama, el principio de precaución y el perfil de riesgo-beneficio favorecen la adopción de TIVA en la cirugía de cáncer de alto riesgo. La oncoanestesiología debe evolucionar hacia un enfoque multidisciplinario, donde la técnica anestésica sea considerada una terapia adyuvante más en la lucha contra el cáncer, con el objetivo final de mejorar no solo la recuperación inmediata, sino la supervivencia a largo plazo de nuestros pacientes.

 

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