AUTORES
- Verónica Alexandra Villa Ayala. Facultativo Especialista del Área de Nefrología. Hospital Ernest Lluch Martin. Servicio Aragonés de Salud. Calatayud, Zaragoza. España.
- Sara Lucea Sánchez. Médico Interno Residente de Pediatría. Hospital Universitario de Cruces. Osakidetza. Barakaldo (Vizcaya). España.
- Pablo Berdún Viñegra. Médico Interno Residente de Anestesia. Hospital Universitario de Cruces. Osakidetza. Barakaldo (Vizcaya). España.
- Javier Guillén Crusells. Médico Interno Residente de Nefrología. Hospital Universitario Miguel Servet. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.
- Zoila Stany Albines Fiestas. Facultativo Especialista del Área de Nefrología. Hospital Universitario Miguel Servet. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.
- Luzía Sescún López Royo. Médico Interno Residente de Nefrología. Hospital Universitario Miguel Servet. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.
RESUMEN
Los inhibidores de los puntos de control inmunitario, como el pembrolizumab, pueden inducir nefritis túbulo-intersticial aguda como evento adverso relacionado con la inmunidad. Se presenta el caso de un varón con carcinoma de esófago en tratamiento con quimioterapia y pembrolizumab que, tras desarrollar una dermatitis de interfase previa, presentó una lesión renal aguda grave asintomática con diuresis preservada. Entre los factores de riesgo identificados destacaron la toxicidad cutánea previa, que actuó como evento centinela, y el uso crónico de inhibidores de la bomba de protones. El diagnóstico se confirmó mediante biopsia renal, que mostró inflamación intersticial y tubulitis. Tras la suspensión del fármaco oncológico y del omeprazol, junto con la administración de corticoterapia sistémica, el paciente presentó una evolución favorable con recuperación de la función renal basal. Este caso subraya la necesidad de una vigilancia estrecha ante toxicidades extrarrenales y la optimización del tratamiento concomitante para minimizar el riesgo de nefrotoxicidad.
PALABRAS CLAVE
Nefritis túbulo-intersticial aguda (NTIA), pembrolizumab, inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI), lesión renal aguda, inmunoterapia.
ABSTRACT
Immune checkpoint inhibitors, such as pembrolizumab, may induce acute tubulointerstitial nephritis as an immune-related adverse event. We report a case of a male patient with esophageal carcinoma undergoing treatment with chemotherapy and pembrolizumab who, after a preceding interface dermatitis, developed severe asymptomatic acute kidney injury with preserved diuresis. Identified risk factors included the prior cutaneous toxicity acting as a sentinel event and the chronic use of proton pump inhibitors. The diagnosis was confirmed by kidney biopsy, which revealed interstitial inflammation and tubulitis. Following the discontinuation of both the oncological agent and omeprazole, combined with systemic corticosteroid therapy, the patient showed a favorable clinical course with recovery of baseline renal function. This case highlights the importance of close monitoring for extrarenal toxicities and the optimization of concomitant medications to minimize the risk of nephrotoxicity in patients receiving immunotherapy.
KEYWORDS
Acute tubulointerstitial nephritis (ATIN), pembrolizumab, immune checkpoint inhibitors (ICI), acute kidney injury (AKI), immunotherapy.
INTRODUCCIÓN
Los inhibidores de los puntos de control inmunitario (immune checkpoint inhibitors, ICI), como el pembrolizumab ( anticuerpo monoclonal IgG4 humanizado contra PD-1), han transformado el tratamiento de múltiples neoplasias al bloquear señales inhibitorias y potenciar la respuesta inmunitaria antitumoral1,2. No obstante, esta activación inmunológica puede conllevar pérdida de autotolerancia y desencadenar una respuesta inflamatoria dirigida contra tejidos sanos, dando lugar a eventos adversos relacionados con la inmunidad (immune-related adverse events, irAE)3–5. En este contexto, la lesión renal asociada a ICI (ICI-AKI) constituye una complicación clínicamente relevante, ya que puede condicionar la morbimortalidad y limitar la continuidad o la reintroducción de tratamientos oncológicos potencialmente eficaces3,4.
PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO
Datos del paciente y antecedentes: Varón de 70 años con antecedentes de hipertensión arterial y dislipemia. Fumador activo (½ paquete/día) y consumo enólico previo (1 copa de vino con comida y cena, refiere cese reciente). Tratamiento habitual previo al ingreso: simvastatina 20 mg en la cena, amlodipino 5 mg en el desayuno, omeprazol 40 mg en el desayuno y metamizol magnésico 575 mg si dolor.
Antecedentes oncológicos: Diagnosticado de carcinoma escamoso de esófago estadio IV con afectación ganglionar extensa (supraclavicular izquierda, paratraqueal superior izquierda, retrocrural, pericelíaca y retroperitoneal). En tratamiento sistémico desde octubre de 2023 con cisplatino–5-fluorouracilo asociado a pembrolizumab, recibió cuatro ciclos del esquema inicial antes del inicio de eventos de toxicidad. Semanas previas al ingreso presentó toxicidad cutánea inmunomediada, consistente en dermatitis de interfase sin eosinófilos, confirmada por biopsia cutánea.
Motivo de derivación e ingreso y evaluación clínica inicial: Fue derivado desde consultas por hallazgo de creatinina sérica elevada. A su llegada se encontraba prácticamente asintomático, con diuresis preservada, negaba náuseas, vómitos o diarrea y no refería disminución de la ingesta hídrica. Describía polaquiuria leve y discreto dolor hipogástrico, sin fiebre ni síndrome miccional florido. En la exploración física estaba consciente y orientado, normohidratado, eupneico en reposo y sin signos de sobrecarga. Normotenso 120/70 mmHg. Peso 66,4 kg.
En la analítica sanguínea al ingreso destacaba urea 134 mg/dL y creatinina pico 4,48 mg/dL, con creatinina basal aproximada de 0,70 mg/dL un mes antes, sodio 132 mmol/L y potasio 4,2 mmol/L. En gasometría arterial presentaba acidosis metabólica (pH 7,31, bicarbonato 18,6 mmol/L, lactato 0,5 mmol/L). En el hemograma: Hb 10,5 g/dL, leucocitos 5.400/µL y plaquetas 202.000/µL. En el análisis de orina no se objetivó proteinuria ni glucosuria, presentaba hemoglobina positiva, leucocituria 25–50/campo, hematíes <3/campo y nitritos negativos, con urocultivo negativo. Inmunoglobulinas y complemento fueron normales. La ecografía abdominal riñones normales, sin datos que sugirieran obstrucción como causa principal del fracaso renal agudo.
Confirmación diagnóstica: Durante el ingreso se realizó biopsia renal, que evidenció daño tubular agudo con tubulitis leve, inflamación intersticial moderada y fibrosis intersticial leve, sin lesiones glomerulares relevantes. La conclusión anatomopatológica indicó hallazgos compatibles, en el contexto clínico, con nefritis túbulo-intersticial inducida por inhibidores de checkpoint.
Tratamiento y evolución: En las primeras 24 horas del ingreso, con una creatinina máxima de 4,96 mg/dL, se inició corticoterapia con metilprednisolona intravenosa 80 mg/día, seguida de pauta descendente con transición a vía oral. Se añadió profilaxis con trimetoprim-sulfametoxazol (80/400 mg/diario) y se suspendió omeprazol. A las 48 horas se objetivó descenso de creatinina a 3,78 mg/dL y a las 96 horas a 2,86 mg/dL. La evolución fue favorable, con recuperación funcional al alta hospitalaria (creatinina 1,40 mg/dL) y mantenimiento de diuresis preservada (Ver Figura 1).
En el seguimiento ambulatorio, aproximadamente a las 2 semanas la creatinina fue de 1,29 mg/dL, al mes de 0,92 mg/dL y a los 2 meses de 1,10 mg/dL, manteniéndose estabilidad de la función renal (Ver Figura 1). Dada la toxicidad inmunomediada cutánea y renal, se suspendió definitivamente pembrolizumab y se continuó tratamiento oncológico con 5-fluorouracilo en monoterapia hasta completar el séptimo ciclo (C7). En la reevaluación posterior a los 9 meses se evidenció progresión tumoral, con deterioro progresivo del estado general, orientación a cuidados paliativos y fallecimiento.
Este caso clínico describe una Nefritis túbulo-intersticial aguda (NTIA) inmunomediada secundaria a pembrolizumab, precedida por toxicidad cutánea inmunomediada, que debutó como fracaso renal agudo estadio 3 con diuresis preservada y sin causa alternativa evidente. La confirmación por biopsia renal y la respuesta favorable a corticoterapia subrayan la importancia de reconocer y tratar de forma precoz las toxicidades inmunorrelacionadas asociadas a ICI, para maximizar la recuperación de la función renal.
DISCUSIÓN
La incidencia de lesión renal aguda directamente atribuida a los inhibidores de checkpoint inmunitario (ICI-AKI) se estima entre el 2% y el 5%3,4. En un análisis agregado de 8.937 pacientes tratados con pembrolizumab en monoterapia, la nefritis inmunomediada se observó en el 0,4% de los casos, con una tasa de eventos graves (grados 3–5) del 0,2%2. La mortalidad asociada a la lesión renal aguda inducida por fármacos antineoplásicos no es despreciable y puede alcanzar el 23,6% en bases de datos globales de farmacovigilancia5.
Desde el punto de vista fisiopatológico, lesión renal asociada a ICI (ICI-AKI)—incluido pembrolizumab (anti-PD-1)— se relaciona principalmente con la desinhibición de la respuesta inmunitaria mediada por linfocitos T, que favorece la pérdida de autotolerancia y la aparición de una respuesta autoinmune dirigida contra estructuras renales1,3. Se han propuesto varios mecanismos no excluyentes: (i) activación y expansión de células T autorreactivas tras el bloqueo de la vía PD-1/PD-L1, con migración al intersticio renal4,5, (ii) mimetismo molecular, por antígenos compartidos entre el tumor y el epitelio tubular, que convierte al riñón en diana “colateral”4, y (iii) pérdida de tolerancia frente a fármacos concomitantes (efecto hapteno), en particular inhibidores de la bomba de protones (IBP) o antiinflamatorios no esteroideos, capaces de reactivar células T de memoria previamente sensibilizadas y amplificar la inflamación túbulo-intersticial tras la exposición al ICI1,3,4.
Factores de riesgo y concepto de “evento centinela”:
El presente caso reúne dos de los determinantes clínicos más consistentes descritos para lesión renal asociada a ICI (ICI-AKI). En primer lugar, el paciente recibía omeprazol de forma crónica, los inhibidores de la bomba de protones (IBP) se consideran el factor de riesgo más reproducible y potencialmente modificable, y se ha propuesto que puedan actuar como haptenos o favorecer la reactivación de linfocitos T de memoria, amplificando la inflamación túbulo-intersticial tras la exposición al ICI3–5. En segundo lugar, presentó un irAE extrarrenal previo, en forma de dermatitis de interfase confirmada histológicamente semanas antes del debut renal. La coexistencia de irAE en otros órganos (p. ej., piel o tubo digestivo) se ha descrito en el 43–57% de los pacientes que desarrollan nefrotoxicidad y debe interpretarse como un “evento centinela”, indicativo de que el umbral de activación inmunitaria frente a tejidos propios ya se ha alcanzado (2,4,6). En este contexto, un fracaso renal agudo con diuresis preservada y un sedimento urinario poco específico debe aumentar la sospecha diagnóstica y apoyar una estrategia de evaluación y tratamiento precoces2.
Presentación clínica y fenotipo renal:
La nefritis túbulo-intersticial aguda (NTIA) constituye el patrón histológico predominante de lesión renal asociada a ICI, presente en el 80–90% de las biopsias renales2,6. No obstante, el espectro es amplio e incluye lesiones glomerulares menos frecuentes (<10%), como glomerulonefritis pauciinmune/vasculitis (27% de las lesiones glomerulares descritas), podocitopatías y glomerulonefritis por C33,4,7. Además, se han comunicado formas de disfunción tubular asociadas a pembrolizumab, incluyendo síndrome de Fanconi y acidosis tubular renal distal (tipo 1), vinculadas a infiltrado intersticial con linfocitos CD3+ y reducción de la expresión de transportadores clave, como la H+-ATPasa en células intercaladas del túbulo colector8.
El diagnóstico de lesión renal asociada a ICI se define por NTIA confirmada por biopsia o, alternativamente, por un incremento de creatinina sérica ≥1,5 veces el valor basal en ausencia de otra causa evidente2,4. En el caso presentado, el FRA apareció tras 4 ciclos (semanas 12–16), concordante con la latencia mediana descrita de 14–16 semanas, aunque puede manifestarse meses después de la última dosis2,4. El paciente presentó leucocituria sin proteinuria ni glucosuria inicial, hallazgo coherente con la limitada sensibilidad del sedimento urinario, que puede ser inespecífico o incluso normal en 40–60% de los casos4,5
La biopsia renal es el estándar de oro para confirmar la ICI-AKI3,8,9. Aunque algunas guías oncológicas contemplan iniciar corticoterapia empírica si no se identifica otra causa, desde la perspectiva nefrológica —y en línea con recomendaciones de la American Society of Onco-nephrology (ASON)— se prioriza la biopsia en estadios KDIGO 2–3, especialmente ante respuesta subóptima a glucocorticoides o características atípicas (p. ej., proteinuria en rango nefrótico o sedimento activo), para reducir el riesgo de errores diagnósticos en una proporción relevante de pacientes3,8,9. En nuestro caso, la biopsia mostró inflamación intersticial moderada y tubulitis leve, compatible con NTIA mediada por ICI. En pacientes oncológicos, la biopsia resulta además clave para diferenciar esta entidad de otras causas frecuentes de FRA, como la necrosis tubular aguda por quimioterapia (p. ej., cisplatino), hipovolemia, o glomerulopatías infrecuentes como nefropatía por IgA o vasculitis pauciinmune3,4,8.
Se están investigando biomarcadores (p. ej., PCR elevada, receptor soluble de IL-2 y citocinas urinarias como CXCL9 y TNF) como apoyo diagnóstico, si bien requieren validación prospectiva y actualmente no están disponibles de forma rutinaria en la práctica clínica3,4.
El manejo aplicado en este caso se alineó con las recomendaciones de la American Society of Onco-nephrology (ASON, 2025) y ASCO, cuyo pilar terapéutico es la interrupción del ICI (pembrolizumab) y la administración de corticosteroides4,10,11. De forma general, se recomienda suspender temporalmente el ICI en lesión renal aguda estadio 2 y retirarlo de manera definitiva en estadio 3, salvo situaciones seleccionadas en las que el ICI represente la única opción terapéutica vital y el cuadro sea potencialmente reversible1,3,4,9. Asimismo, debe retirarse de inmediato cualquier fármaco concomitante asociado a nefritis túbulo-intersticial aguda (p. ej., IBP como omeprazol, AINE o antibióticos potencialmente implicados) y completarse una evaluación exhaustiva de causas alternativas de AKI3–5,8.
En nuestro paciente se inició metilprednisolona i.v. 80 mg/día dentro de las primeras 24 horas del ingreso. La precocidad del tratamiento resulta crítica, ya que el inicio de corticosteroides en los primeros 3 días desde la detección del AKI se asocia con una probabilidad más de dos veces mayor de recuperación renal y se ha vinculado a mejor pronóstico global2,4,5,10. En series contemporáneas, aproximadamente dos tercios de los pacientes con ICI-AKI logran recuperación renal con un manejo adecuado2–4.
Respecto al esquema, suele recomendarse prednisona 0,8–1 mg/kg/día (habitualmente sin exceder 60–80 mg/día según habitus), con una duración total aproximada de 6–8 semanas, iniciando la reducción tras 1–2 semanas si existe mejoría de la función renal2,3. En casos graves con necesidad de terapia renal sustitutiva al diagnóstico puede considerarse pulso de metilprednisolona 0,5–1 g/día hasta 3 días antes de pasar a prednisona2,3. En ausencia de respuesta a esteroides o si la biopsia evidencia glomerulonefritis, puede requerirse inmunosupresión adicional3,8. Se recomienda además profilaxis frente a Pneumocystis jirovecii cuando se emplean dosis equivalentes de prednisona >20 mg/día durante >4 semanas o se asocian otros inmunosupresores3.
Aunque en este caso se suspendió definitivamente pembrolizumab por toxicidad múltiple y progresión tumoral, la evidencia disponible sugiere que la reexposición puede ser factible en pacientes seleccionados tras la recuperación de la función renal, con una tasa de recurrencia de AKI <20%, especialmente relevante cuando el ICI constituye la única opción terapéutica en cáncer avanzado2–4.
En conclusión, en este caso muestra la nefrotoxicidad grave asociada a pembrolizumab en un escenario de alta vulnerabilidad inmunitaria. La identificación de la toxicidad cutánea previa y el uso de inhibidores de la bomba de protones (omeprazol) son claves clínicas relevantes para orientar el diagnóstico. La biopsia renal precoz no solo confirmó la etiología inmunomediada, sino que permitió una intervención terapéutica rápida que facilitó la recuperación renal completa, a pesar de que el pronóstico oncológico final estuvo determinado por la progresión de la enfermedad de base.
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ANEXOS
Figura 1. Evolución de creatinina sérica:
Figura 1. Evolución de creatinina sérica (mg/dL) con temporalidad relativa. D0 corresponde al día de ingreso. Se señalan los hitos principales: pico e inicio de corticoides IV (D1), biopsia renal durante el ingreso y alta hospitalaria.
