Infección tuberculosa latente. Artículo monográfico

AUTORES

1. Andra Maria Dreghiciu. Enfermera del Servicio Aragonés de Salud.
2. Paula Villanueva Vera. Enfermera del Servicio Aragonés de Salud.
3. Raquel Cambrón Blanco. Enfermera del Servicio Aragonés de Salud.
4. Clara Úbeda Catalán. Enfermera del Servicio Aragonés de Salud.
5. María Porras Rodrigo. Enfermera del Servicio Aragonés de Salud.
6. Elena Luna Tolosa. Enfermera del Servicio Aragonés de Salud.

RESUMEN

La tuberculosis lleva acompañando a la raza humana desde mucho antes de que tengamos siquiera registros de su existencia, suponiendo siempre un riesgo para nuestra supervivencia.

Es una enfermedad de carácter infeccioso que afecta principalmente a los pulmones, teniendo como agente causal al bacilo Mycobacterium Tuberculosis. Desde su aislamiento en el s. XIX, se han intentado establecer diferentes vías de tratamiento y de diagnóstico, aunque todavía hay mucho camino que recorrer.

La tuberculosis latente es una forma de presentación de este patógeno, en la cual las bacterias quedan en estado latente dentro del huésped sin producir la enfermedad, aunque pudiendo reactivarse en cualquier momento suponiendo un gran peligro para la salud de la sociedad.

Gracias a los avances científicos y a los diferentes estudios realizados se han podido establecer protocolos de control y profilaxis, aunque todavía estamos lejos de erradicar la enfermedad.

Se debe seguir invirtiendo en investigación hasta encontrar métodos fiables de diagnóstico, así como tratamientos efectivos, de fácil manejo y sin grandes efectos secundarios.

PALABRAS CLAVE

Tuberculosis latente, diagnóstico, tratamiento, patogenia.

ABSTRACT

Tuberculosis has been accompanying the human race since long before we even have records of its existence, always posing a risk to our survival.

It is an infectious disease that mainly affects the lungs, with the bacillus Mycobacterium Tuberculosis as the causative agent. Since its isolation in the s. XIX, attempts have been made to establish different ways of treatment and diagnosis, although there is still a long way to go.

Latent tuberculosis is a form of presentation of this pathogen, in which the bacteria remain in a latent state within the host without causing the disease, although they can be reactivated at any time, posing a great danger to the health of society.

Thanks to scientific advances and the different studies carried out, control and prophylaxis protocols have been established, although we are still far from eradicating the disease.

Investing in research must continue until reliable diagnostic methods are found, as well as effective treatments that are easy to use and do not have major side effects.

KEY WORDS

Latent tuberculosis, diagnosis, treatment, pathogeny.

DESARROLLO DEL TEMA

La tuberculosis es una enfermedad infecciosa de carácter respiratorio causada por la bacteria conocida como Mycobacterium Tuberculosis (MTB) y transmitida por gotas en forma de aerosol^1,2. Se considera la enfermedad infecciosa más letal del mundo por detrás de la COVID-19³ y aunque se ha conseguido controlar su incidencia durante muchas décadas, el número de individuos afectados sigue siendo bastante preocupante^3,4.

Se estima que casi una cuarta parte de la población mundial (cerca de 2 mil millones de personas) está infectada por MTB, causando alrededor de 1.4 millones de muertes al año^5-11.

En el paradigma actual, diferenciamos dos estados patológicos de la enfermedad: la tuberculosis activa y la tuberculosis en estado latente (LTBI por sus siglas en inglés)¹⁰.

La que nos concierne en este artículo es el segundo tipo.

Se describe la tuberculosis latente como un estado de respuesta inmune persistente a la estimulación por antígenos M. Tuberculosis sin que haya presencia manifiesta de síntomas clínicos o indicios radiológicos de enfermedad activa^8-9-10-11. La gran mayoría de la población infectada por tuberculosis posee este tipo de infección latente^2-5.

Cerca del 5-10% de las personas infectadas por LTBI pueden desarrollar la forma activa de la enfermedad a lo largo de su vida, incluso décadas después, aunque es más probable la reactivación en los 2 años siguientes tras el contagio^1,2,4,5,7-11. Cabe mencionar que la población vulnerable (niños <5 años y pacientes inmunodeprimidos) tienen un riesgo más elevado^3-8.

El salto a la forma activa de la tuberculosis implica que se convierte en una enfermedad transmisible, siendo un importante problema de salud pública. Por ello es crucial el adecuado seguimiento y profilaxis de las personas diagnosticadas de LTBI como un paso más para erradicar esta enfermedad.

RECUERDO HISTÓRICO:

La tuberculosis ha estado presente en la historia de la humanidad desde el inicio de la misma. Se han descrito hallazgos arqueológicos que la relacionan con la especie humana desde hace 9000 años, encontrándo escritos de todas las civilizaciones: egipcias, hebreas, griegas, romanas¹⁰. Esta patología ha recibido numerosos nombres y se han intentado diversas formas de tratamiento, sin embargo, se han empezado a conseguir avances cuando por fin en el siglo XVIII se describió como una enfermedad infecciosa⁹. Será a partir del siglo XIX y gracias al avance de la anatomopatología que médicos alemanes y franceses conseguirán descifrar su naturaleza⁹.

A principios del siglo XIX y 60 años antes de que R. Koch consiguiera aislar el bacilo, se comenzaron a detectar lesiones patológicas en los pulmones de personas que han fallecido sin tener TB sintomática antes de morir^9,10. Acuñaron en ese momento el término de latente o “tisis”⁹. El consenso universal es que los pacientes presentaban tuberculosis presintomática (fase de incubación) o tuberculosis sintomática que no ha tenido tiempo de progresar al fallecer la persona por otras causas^9,10.

Hay que destacar que en ese momento, el diagnóstico era post-mortem, siendo la definición de este fenómeno protagonizada por el huésped, el cual presentaba una infección por bacterias tuberculosas sin presencia de síntomas clínicos^9,10.

Con la llegada del siglo XX, los médicos siguen realizando necropsias para encontrar otras zonas anatómicas afectadas por la tuberculosis en pacientes que han fallecido por otras causas sin estar diagnosticados con la enfermedad.

Con un enfoque más microbiológico, se comenzaron a realizar estudios con animales a los cuales se les inocularon bacilos de la tuberculosis⁹. Los resultados mostraron que las bacterias son capaces de residir en los tejidos sin provocar la enfermedad⁹.

De esta manera, se centra el foco del concepto de “latente” de la definición en las bacterias y no en el huésped⁹.

A finales del siglo XX y con los avances en las técnicas diagnósticas, se propone una nueva definición, volviendo a centrarse en el huésped a diferencia que en el siglo XIX, el diagnóstico es ante mórtem, requiriendo de dos condiciones para diagnosticar la LTBI: inmunorreactividad de la TB y la ausencia de síntomatologia⁹.

DIAGNÓSTICO:

En el contexto anterior del siglo XIX, será en 1882 cuando el médico alemán Robert Koch consigue por primera vez aislar y visualizar el bacilo de M. Tuberculosis¹⁰.

En los años siguientes a su descubrimiento, intenta sin éxito, encontrar una cura. En 1890 aisló una sustancia del bacilo, una proteína, a la que llamó tuberculina, que en base a sus afirmaciones, podría emplearse tanto en el diagnóstico como en el tratamiento de la tuberculosis¹⁰.

Los intentos terapéuticos no dieron resultado tras numerosos intentos y formulaciones del compuesto, sin embargo, la tuberculina resultó realmente útil en el diagnóstico de la TB. Numerosos médicos comenzaron a inyectar compuestos de tuberculina en el tejido subcutáneo con el fin de identificar a los portadores asintomáticos de la enfermedad¹⁰.

Esta prueba se ha mantenido hasta el día de hoy como uno de los principales métodos diagnósticos. Será en 1908 cuando el médico francés Charles Mantoux dará el nombre a la prueba que todos conocemos hoy día como la prueba del Mantoux o PPD ¹⁰. Será unos años después en 1920 cuando la comunidad médica llega al consenso sobre los criterios de un mantoux positivo: 48 – 72h tras la inoculación, si el diámetro del tejido indurado es > o = a 5mm, se considerará como positiva¹⁰.

En la actualidad los criterios se mantienen, aunque se han modificado ligeramente.

Cuando a un paciente se le indica la realización de la prueba cutánea de la tuberculosis (TST), se le inoculará en el antebrazo 0,1 ml de PPD en el tejido subcutáneo. Si el paciente ha tenido contacto con la tuberculosis, aparecerá una respuesta de hipersensibilidad de tipo retardado (DTH). A las 48-72h se le citará nuevamente al paciente para leer los resultados. En función de las comorbilidades, una induración de 5-15 mm se considera como positiva^3-5,8-10.

Hay que tener en cuenta que existen numerosos factores que pueden desembocar en resultados erróneos, tales como la edad, el estado inmune y nutricional, el tiempo que ha transcurrido entre el contacto con el antígeno y la realización de la prueba, inmunosupresión, vacunación con BCG, reactividad cruzada con otras bacterias (la prueba puede reaccionar a otras bacterias presentes), etc.^3,4,5-10.

La prueba de la tuberculina puede dar falsos positivos en personas con infecciones por bacterias no tuberculosas o en pacientes vacunados con BCG^3-4-10. Los falsos negativos también son comunes, pueden darse por errores en la técnica al realizar la prueba, en pacientes con estados alterados de la inmunidad, en infecciones virales recientes, etc.^3,4.

No existe hoy en día un gold standard en el diagnóstico de la tuberculosis latente, pero a finales del siglo pasado se desarrolló una nueva técnica que ha resultado ser bastante útil en este campo: los ensayos de liberación de interferón-gamma (IGRA)¹⁰. Su sensibilidad es similar a la prueba del Mantoux, aunque tiene mayor especificidad^3,4.

Hay que tener en cuenta que ninguna de estas dos pruebas nos permite diferenciar si estamos ante un caso de tuberculosis activa o tuberculosis latente ^3-4-9-10, aunque nuevos estudios están desarrollando nuevas técnicas que en un futuro nos permitirían esta diferenciación^3,4,5.

Al igual que ocurre con la prueba cutánea de la PPD, el IGRA también puede dar resultados erróneos. Los principales factores que pueden afectar el resultado de la prueba son aquellos que tienen que ver con problemas técnicos, errores en el muestreo de sangre (tiempo, volumen, agitación del tubo, errores en la toma de muestra…) o aquellos factores relacionados con la respuesta inmune. La precisión del IGRA también parece verse afectada en pacientes con enfermedades inflamatorias mediadas por el sistema inmune, tales como la enfermedad de Crohn⁵.

Hay que tener en cuenta que el ensayo IGRA es más costoso económicamente por lo que no está estandarizado en países con menores rentas ni se emplea de forma protocolaria. El primer paso siempre será la realización de la prueba cutánea, que es más sencilla tanto en ejecución, lectura y económicamente es más rentable⁵.

Un dato por destacar es que la sensibilidad de la prueba cutánea de la tuberculina y del IGRA realizados de forma aislada es de un 70-80%, mientras que la combinación de ambas pruebas aumenta su sensibilidad en el diagnóstico de la LTBI hasta un 90%³.

Podemos concluir que para el diagnóstico de la tuberculosis latente se precisa que se cumplan dos condiciones: un positivo pertinente (una reacción inmunitaria ante antígenos de la tuberculosis ya sea con TST o con IGRA) y un negativo pertinente (ausencia de sintomatología clínica)⁹.

TRATAMIENTO PROFILÁCTICO:

Aunque puede afectar a otros sistemas, la tuberculosis afecta principalmente al sistema respiratorio, cuyos principales signos patognomónicos serán: tos persistente durante más de tres semanas, escalofríos, hemoptisis, fiebre, sudores nocturnos, fatiga, pérdida inexplicable de peso, entre otros^1,2.

El tratamiento de la infección tuberculosa latente será meramente profiláctico, pues no existe sintomatología clásica de la infección provocada por el M. Tuberculosis.

En 1999 la ATS (American Throracic Society), elaboró por primera vez un protocolo de actuación para la infección tuberculosa latente donde la monoterapia con isoniazida durante 6 o 9 meses era la terapia de elección⁹. En las pautas actuales se intenta reducir el tiempo de tratamiento con el fin de mejorar la adherencia al mismo y reducir los efectos adversos ^5-7,8-12.

Según la nueva guía publicada por la OMS (Organización Mundial de la Salud) en 2020, se concluye que las terapias con rifampicinas son igualmente efectivas, pero menos tóxicas que los regímenes con isoniazidas.

En base a esto, existen actualmente varias corrientes de tratamiento aceptadas⁸:

• 3 meses de isoniazida diaria + rifapentina semanal.
• 4 meses de rifampicina diaria (evidencia moderada especialmente en pacientes con VIH).
• 3 meses de isoniazida + rifampicina diaria.
• 6 o 9 meses de isoniazida diaria (alternativa).

Es importante tener en cuenta que el tratamiento debe adecuarse a cada paciente, en función de la evolución de la infección (si aparecen síntomas), el estado hemodinámico, las comorbilidades, los efectos adversos, los problemas de adherencia y la hepatotoxicidad (es crucial el seguimiento rutinario para detectar posibles daños sobre el hígado y el riñón)^5-7-12.

Por último y para hacer mención del campo de las vacunas, en la actualidad solo existe una vacuna aprobada que actúe contra la TB, y es la vacuna BCG (bacilo Calmette-Guérin). Su naturaleza consiste en una cepa atenuada de la M. Bovis, produciendo protección contra formas graves de TB, tales como la meningitis tuberculosa, pero no ofrece una protección adecuada contra la tuberculosis pulmonar en niños y adultos¹.

Actualmente se sigue investigando en la búsqueda de una vacuna eficaz, aunque en este aspecto queda todavía bastante camino que recorrer^1-4.

CONCLUSIONES

La tuberculosis latente es sin duda un problema de salud pública a nivel mundial, siendo el principal motivo por el que esta enfermedad sigue muy presente a pesar de todos los avances y la información recogida sobre el tratamiento y la forma de diagnosticarla.

Los métodos de diagnóstico no nos permiten diferenciar el estadio en que se encuentra la enfermedad, no sabemos mediante los resultados de las pruebas si estamos ante una infección en estado activo o en estado latente, pudiendo haber más variabilidad de estados entre ellos.

Es por ello que es de crucial importancia que se siga investigando hasta encontrar un método diagnóstico propicio, así como terapias de fácil manejo y que no conlleven grandes reacciones adversas para los pacientes.

Es el deber de las instituciones públicas y sanitarias destinar recursos para poder cumplir el objetivo de la OMS de por fin, erradicar la tuberculosis.

BIBLIOGRAFÍA

1. Sia, J. K., & Rengarajan, J. (2019). Immunology of Mycobacterium tuberculosis infections. Microbiology Spectrum, 7(4). https://doi.org/10.1128/microbiolspec.gpp3-0022-2018
2. Suárez, I., Fünger, S. M., Kröger, S., Rademacher, J., Fätkenheuer, G., & Rybniker, J. (2019). The diagnosis and treatment of tuberculosis. Deutsches Arzteblatt International, 116(43), 729–735. https://doi.org/10.3238/arztebl.2019.0729
3. Baquero-Artigao, F., Del Rosal, T., Falcón-Neyra, L., Ferreras-Antolín, L., Gómez-Pastrana, D., Hernanz-Lobo, A., Méndez-Echevarría, A., Noguera-Julian, A., Pascual Sánchez, M. T., Rodríguez-Molino, P., Piñeiro-Pérez, R., Santiago-García, B., Soriano-Arandes, A., & en representación de los Grupos de Trabajo en Tuberculosis de la Sociedad Española de Infectología Pediátrica y la Sociedad Española de Neumología Pediátrica. (2023). Update on the diagnosis and treatment of tuberculosis. Anales de Pediatría (English Edition), 98(6), 460–469. https://doi.org/10.1016/j.anpede.2023.03.009
4. Arias-Guillén, M., Escalante, P., & Palacios Gutiérrez, J. J. (2020). Nuevas perspectivas en infección tuberculosa latente. Archivos de Bronconeumologia, 56(2), 74–75. https://doi.org/10.1016/j.arbres.2019.07.009
5. Carranza, C., Pedraza-Sanchez, S., de Oyarzabal-Mendez, E., & Torres, M. (2020). Diagnosis for latent tuberculosis infection: New alternatives. Frontiers in Immunology, 11, 2006. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.02006
6. Boom, W. H., Schaible, U. E., & Achkar, J. M. (2021). The knowns and unknowns of latent Mycobacterium tuberculosis infection. The Journal of Clinical Investigation, 131(3). https://doi.org/10.1172/JCI136222
7. Sterling, T. R., Njie, G., Zenner, D., Cohn, D. L., Reves, R., Ahmed, A., Menzies, D., Horsburgh, C. R., Jr, Crane, C. M., Burgos, M., LoBue, P., Winston, C. A., & Belknap, R. (2020). Guidelines for the treatment of latent tuberculosis infection: Recommendations from the National Tuberculosis Controllers Association and CDC, 2020. Recommendations and Reports: Morbidity and Mortality Weekly Report, 69(1), 1–11. https://doi.org/10.15585/mmwr.rr6901a1
8. Fortún, J., & Navas, E. (2022). Latent tuberculosis infection: approach and therapeutic schemes. Revista Espanola de Quimioterapia: Publicacion Oficial de La Sociedad Espanola de Quimioterapia, 35 Suppl 3(Suppl3), 94–96. https://doi.org/10.37201/req/s03.20.2022
9. Behr, M. A., Kaufmann, E., Duffin, J., Edelstein, P. H., & Ramakrishnan, L. (2021). Latent tuberculosis: Two centuries of confusion. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 204(2), 142–148. https://doi.org/10.1164/rccm.202011-4239PP
10. Kestler, B., & Tyler, S. K. (2022). Latent tuberculosis testing through the ages: the search for a sleeping killer. American Journal of Physiology. Lung Cellular and Molecular Physiology, 322(3), L412–L419. https://doi.org/10.1152/ajplung.00217.2021
11. Ding, C., Hu, M., Guo, W., Hu, W., Li, X., Wang, S., Shangguan, Y., Zhang, Y., Yang, S., & Xu, K. (2022). Prevalence trends of latent tuberculosis infection at the global, regional, and country levels from 1990-2019. International Journal of Infectious Diseases: IJID: Official Publication of the International Society for Infectious Diseases, 122, 46–62. https://doi.org/10.1016/j.ijid.2022.05.029
12. Huaman, M. A., & Sterling, T. R. (2019). Treatment of latent tuberculosis infection-an update. Clinics in Chest Medicine, 40(4), 839–848. https://doi.org/10.1016/j.ccm.2019.07.008