Enfermería

Inmunización por anticuerpos monoclonales

30 septiembre 2024

AUTORES

Elisa Piquer Álvarez. Enfermera de Cuidados Intensivos del Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza.
Juan Vanegas Cifuentes. Enfermero Hospital Clínico Lozano Blesa, Zaragoza.
Diego López Arana. Enfermero de Cuidados Intensivos del Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza.
Raquel Sancho. Enfermera de Cuidados Intensivos del Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza.
Ana Pérez Reyes. Enfermera de Cuidados Intensivos del Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza.

RESUMEN

Los anticuerpos monoclonales son proteínas producidas por el sistema inmunitario para combatir sustancias extrañas, denominadas antígenos. Desarrollados a partir de la teoría de hibridomas de Köhler y Milstein en 1975, son herramientas clave en la medicina moderna debido a su capacidad de reproducirse indefinidamente y atacar específicamente a ciertos antígenos.

Estos anticuerpos se clasifican en murinos, quiméricos, humanizados y humanos, dependiendo de su origen y composición. Tienen múltiples aplicaciones, desde la inmunoterapia contra el cáncer hasta el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, como el Alzheimer, y patologías recientes como el COVID-19.

En el tratamiento del cáncer, los anticuerpos monoclonales pueden marcar células cancerosas para su destrucción por el sistema inmunitario, acercar células T a las células cancerosas, o neutralizar células afectadas por virus.

El desarrollo y uso de anticuerpos monoclonales representan una promesa significativa en la medicina moderna, con aplicaciones en diversas enfermedades graves y crecientes. Sin embargo, su elevado coste de producción sigue siendo un desafío importante para su investigación y desarrollo.

PALABRAS CLAVE

Inmunidad, anticuerpos, células, cáncer.

ABSTRACT

Monoclonal antibodies are proteins produced by the immune system to fight foreign substances, called antigens. Developed from Köhler and Milstein’s theory of hybridomas in 1975, they are key tools in modern medicine due to their ability to reproduce indefinitely and specifically attack certain antigens.

These antibodies are classified as murine, chimeric, humanized and human, depending on their origin and composition. They have multiple applications, from cancer immunotherapy to the treatment of neurodegenerative diseases, such as Alzheimer’s, and recent pathologies such as COVID-19.

In cancer treatment, monoclonal antibodies can mark cancer cells for destruction by the immune system, bring T cells closer to cancer cells, or neutralize cells affected by viruses.

The development and use of monoclonal antibodies represent significant promise in modern medicine, with applications in a variety of serious and growing diseases. However, its high production cost remains a major challenge for its research and development.

KEY WORDS

Immunity, antibodies, cells, cancer.

INTRODUCCIÓN

Una de las formas en las que el sistema inmunitario del cuerpo ataca las sustancias extrañas es mediante la producción de un gran número de anticuerpos. Un anticuerpo es una proteína producida por el sistema inmunitario del cuerpo cuando detecta sustancias dañinas, llamadas antígenos. Los anticuerpos son capaces de generar numerosas respuestas tras su unión a los mismos¹.

En los últimos 20 años, se ha producido un gran avance en el conocimiento de los mecanismos moleculares y de la fisiopatología del cáncer.

Debido a ello, se han descrito múltiples estrategias para el desarrollo de nuevos fármacos anticancerígenos. Con el desarrollo de estas nuevas técnicas, pretenden conseguir mayor actividad antitumoral y menor toxicidad².

La técnica que ha revolucionado la inmunología, es la capacidad de producir una cantidad sin límite de anticuerpos específicos por un antígeno determinado, los anticuerpos monoclonales

Los anticuerpos monoclonales son glicoproteínas especializadas del sistema inmune. Se producen a partir de células B y presentan la capacidad de reconocer un antígeno específico.

Los anticuerpos monoclonales, según su origen y su estructura, pueden clasificarse en murinos, quiméricos, humanizados o enteramente humanos, los cuales explicaremos más adelante.

A partir de la teoría de generación de hibridomas desarrollada por Köhler y Milstein en 1975, los anticuerpos monoclonales se convirtieron en herramientas esenciales².

Para entender esta teoría, tenemos que entender lo que es un hibridoma, que es la unión de dos células: un linfocito enfermo y un linfocito sano. El hibridoma consta de un linfocito canceroso llamado célula tumoral, unido a otro linfocito normal.

La célula enferma tiene la propiedad de reproducirse a toda velocidad, invadiendo la médula ósea productora de sangre y desplazando a todos los demás linfocitos, por lo que el enfermo se queda sin defensas¹.

La unión de uno de estos linfocitos enfermos con otro sano que produce aquel anticuerpo que se desee obtener da lugar a una célula, el hibridoma, que posee las características de los dos linfocitos que la originaron: rapidez en su crecimiento y producción del anticuerpo deseado. Los hibridomas resultan ser auténticas máquinas de producir anticuerpos específicos en cantidades enormes².

Interés:

Aunque los anticuerpos se descubrieron hace unos ochenta años, es ahora cuando están empezando a ser explotados seriamente como herramientas analíticas en áreas diferentes de la propia inmunología. Estas potenciales aplicaciones derivan del hecho de que es teóricamente posible fabricar anticuerpos contra cualquier tipo de componente biológico o compuesto químico. De forma que pueden actuar como elementos de reconocimiento específico y usarse con fines sanitarios³.

La producción de anticuerpos monoclonales “a la carta”, en cantidades ilimitadas, es ahora una biotecnología de gran impacto en la medicina clínica, la industria y el desarrollo científico. Actualmente se está consiguiendo un gran número de células híbridas de mieloma que secretan anticuerpos contra una gran variedad de sustancias entre las que se incluyen las determinantes de los grupos sanguíneos, virus, células cancerosas, bacterias, parásitos, interferón, hormonas, etcétera, que se están utilizando para un número cada vez mayor de propósitos.

(decir los ejemplos que hay en la exposición).

Esto permite poder parar y eliminar numerosos tipos de cáncer que afectan al cuerpo humano, y lo puede hacer de diferentes maneras:

Algunos anticuerpos monoclonales marcan las células cancerosas con el fin de que el sistema inmunitario las reconozca y destruya mejor, de esta manera podemos eliminar un cáncer por completo.
Otros anticuerpos monoclonales acercan las células T a las células cancerosas y ayudan a las células inmunitarias a destruir las células cancerosas, como pasa en el caso de la leucemia donde las células cancerosas son destruidas por este método.
En el caso del virus estos anticuerpos sirven tanto para tratarla como para prevenir la enfermedad, consiguiendo neutralizar las células afectadas. Como podemos ver en el caso del COVID 19 que se han hecho diversos estudios para poder usar estos anticuerpos sin causar efectos secundarios en la persona.

Desarrollo:

El desarrollo de los anticuerpos monoclonales se debe a la técnica de generación de hibridomas implementada en 1975 por Georges Köhler y César Milstein. Esta técnica, permitía el cultivo de hibridomas o células híbridas de linfocitos B con células plasmáticas tumorales de mieloma múltiple. Con esta fusión de dos células, una programada para producir un anticuerpo específico pero que no se multiplica indefinidamente (linfocito) y otra inmortal con gran capacidad de crecimiento pero que no produce inmunoglobulina (célula de mieloma), se combina la información genética necesaria para la síntesis del anticuerpo deseado y una capacidad de síntesis proteica, lo que permite su multiplicación indefinida tanto in vitro como in vivo.

Así surgen los anticuerpos monoclonales, que son proteínas artificiales que actúan como anticuerpos humanos en el sistema inmunitario. Son anticuerpos idénticos porque todos los clones proceden de una misma célula madre³.

Los investigadores pueden diseñar anticuerpos que tengan como objetivo específico a un antígeno en particular, como a alguno que se encuentre en las células cancerosas. Luego, ellos pueden hacer muchas copias de ese anticuerpo en el laboratorio.

Hay cuatro maneras diferentes en que se pueden producir y se nombran en función de lo que están compuestos⁴.

Murino: estos están hechos de proteínas de ratón y los nombres de los tratamientos terminan en -omab.
Quimérico: estas proteínas son una combinación de parte ratón y parte humana y los nombres de los tratamientos terminan en -ximab.
Humanizado: estos están hechos de pequeñas partes de proteínas de ratón unidas a proteínas humanas y los nombres de los tratamientos terminan enzumab.
Humano: estos están hechos de proteínas totalmente humanas y los nombres de los tratamientos terminan en -umab.

Aplicaciones:

En lo que respecta a las aplicaciones, al inicio, estas se centraron en la reorientación de las células efectoras para la terapia del cáncer, incluidas los linfocitos T, para posteriormente en los últimos años, diversos estudios han registrado los anticuerpos monoclonales como opciones para el diagnóstico y/o el tratamiento en numerosos padecimientos, además de utilizarse como métodos de estudio de las interacciones patógeno-hospedador, también se han evaluado como posibles tratamientos para otras indicaciones, entre ellas: enfermedades inflamatorias crónicas, autoinmunidad, neurodegeneración, trastornos hemorrágicos e infecciones. Asimismo, se están investigando para su aplicación en trastornos del sistema nervioso central, psoriasis y lupus eritematoso sistémico. Posteriormente nosotros pasaremos a explicar las más comunes e importantes⁴.

La importancia de estos productos terapéuticos en lo referente al cáncer se debe a que este es capaz de desarrollar mecanismos de evasión de la respuesta inmune. De esta manera, inhibe su reconocimiento y su eliminación por parte de las células de este sistema. El objetivo principal de tales investigaciones es actuar simultáneamente sobre distintas dianas implicadas en procesos fisiopatológicos, y con ello, obtener un aumento en la eficacia terapéutica. Por tanto, se trata de una inmunoterapia que busca redirigir el sistema inmune hacia el ataque de células malignas u otros procesos de la enfermedad³.

Ejemplos de aplicaciones.
Neurodegenerativa:

Como bien hemos dicho antes, los anticuerpos monoclonales tienen una de sus aplicaciones en tratamientos de enfermedades neurodegenerativas y como bien sabéis, el Alzheimer es una de ellas. En lo relacionado con el Alzheimer y los anticuerpos monoclonales, os vamos a hablar sobre el desarrollado un novedoso anticuerpo monoclonal capaz de desencadenar una reducción significativa de las placas de beta-amiloide en pacientes con enfermedad de Alzheimer en una fase inicial, según datos publicados en la revista ‘Nature’.

La acumulación de estas proteínas, las beta-amiloide en el cerebro son un signo clásico de esta enfermedad y contribuyen a la degeneración progresiva de las células cerebrales que sufren los pacientes.

Y según han demostrado los investigadores en un primer ensayo clínico con 165 pacientes, después de un año de tratamiento con el compuesto aducanumab se consigue ralentizar el deterioro cognitivo de forma significativa.

Aunque el origen del alzhéimer todavía se desconoce, se sabe que la enfermedad comienza con la acumulación progresiva de placas de beta-amiloide en el cerebro entre 10 y 15 años antes de que comiencen a aparecer los primeros síntomas clínicos, como la pérdida de memoria.

Según han constatado los investigadores, este anticuerpo monoclonal desarrollado se une selectivamente a las placas amiloides del cerebro y permite que las células microgliales las eliminen. De hecho, después de un año de tratamiento se consiguió la limpieza casi completa de las placas presentes en los cerebros de los participantes.

Además, en el estudio vieron que la reducción de la placa amiloide cerebral dependía de la duración del tratamiento y la dosificación empleada, de modo que en quienes se utilizó una dosis más alta apenas podían detectarse placas.

Cáncer de mama:

El cáncer de mama es una patología muy común sobre todo en las mujeres. En la actualidad, la primera línea del tratamiento suele ser la vía quirúrgica. No obstante el abordaje inicial del tratamiento está condicionado tanto por la inmunohistoquímica como por la extensión del tumor. Por ello en muchos casos el enfoque inicial suele ser mediante inmunoterapia, quimioterapia e incluso ambas técnicas combinadas.

Sobre este último hemos encontrado un artículo donde explica cuál es el papel de los anticuerpos monoclonales en este tratamiento. Según la evidencia científica de la que disponemos en el momento actual, en los tumores con receptores Her-2-neu positivo es decir, sensibles a inmunoterapia, la combinación de quimioterapia con inmunoglobulinas humanizadas, como la Trastuzumab o la Bevacizumab, lo que muestra un aumento de supervivencia significativo con respecto al uso de quimioterapia aislada. Por la importancia que ha demostrado en el desarrollo de los tumores de mama, Her2 ha sido usado como diana terapéutica.

El Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une a un epítopo situado en el dominio extracelular de HER2, evitando la activación de la tirosinkinasa y con ello impidiendo sus cascadas de activación para el crecimiento celular que es lo que hace que se desarrolle el cáncer. El Trastuzumab incrementa su eficacia cuando se administra en combinación con Pertuzumab, un anticuerpo monoclonal recombinante humano que se une a otro epítopo extracelular del HER2 diferente al del Trastuzumab, frente a la administración en monoterapia de cualquiera de los dos. Otro anticuerpo monoclonal que se nombra en este estudio es el Bevacizumab, que se une con todas las isoformas del VEGF-A y las inactivo. Sin embargo, esta técnica con este anticuerpo monoclonal se realiza siempre en combinación con la quimioterapia, ya que se ha estudiado de que ambos a la vez podrían aumentar el tiempo libre de enfermedad al doble.

Cabe destacar que hoy en día se sigue estudiando este tipo de técnicas para poder conseguir la vacuna de este cáncer, ya que los intentos anteriores no fueron completamente satisfactorios. Los altos costes que requieren estos estudios limitan mucho el avance en la investigación de estos⁵.

COVID-19:

En cuanto al COVID-19, hemos encontrado que pese a ser un tema totalmente actual, ya se han descubierto distintas aplicaciones que estos anticuerpos monoclonales tienen en el tratamiento del mismo. Os vamos a hablar del tocilizumab, es un anticuerpo monoclonal humanizado de tipo IgG1, con la capacidad de unirse a los diferentes receptores de IL-6 (de membrana y soluble), y producir un bloqueo de la transducción de señales mediadas por IL-6. El uso de este fármaco también está aprobado para otros tratamientos como el de la artritis reumatoide, la artritis reumatoide juvenil, la enfermedad de Castleman y la arteritis de células gigantes.

En pacientes graves con COVID-19, el tocilizumab ha mostrado resultados alentadores al disminuir el estado hiperinflamatorio de los pacientes.

El itolizumab es otro de los anticuerpos monoclonales que se ha empleado en el manejo terapéutico de los pacientes en estado grave y crítico. El itolizumab es un anticuerpo monoclonal de tipo IgG1 anti-CD6 producido por el Centro de Inmunología Molecular (La Habana, Cuba). Este anticuerpo se dirige selectivamente al receptor CD6, un marcador expresado por las células T que participa en la coestimulación, adhesión y maduración de estas células. Al unirse a este receptor regula negativamente la activación de células T y reduce la síntesis de citocinas proinflamatorias y la infiltración de células T en los sitios de inflamación. Este medicamento también se emplea en pacientes con psoriasis donde ha mostrado gran efectividad y seguridad.

Según resultados preliminares del estudio cubano, en combinación con el tratamiento antiviral y la terapia anticoagulante se asocia con una reducción de la gravedad de la enfermedad y la mortalidad, sobre todo en los pacientes de edad avanzada y presencia de múltiples comorbilidades².

DISCUSIÓN

Como ya hemos visto anteriormente los anticuerpos monoclonales actúan como anticuerpos en el sistema inmunitario que se utilizan para tratar enfermedades como el Alzheimer, el cáncer de mama y el COVID 19. En el caso del Alzheimer a parte del anticuerpo monoclonal anteriormente nombrado, el aducanumab, anteriormente se hicieron ensayos con otros 2: el bapineuzumab y solanezumab. Estos últimos, aunque llegaron a las fases más avanzadas del desarrollo experimental finalmente se descubrió que no producían mejoras cognitivas significativas. Además, hemos encontrado que muchos autores no se ponen de acuerdo ya que dicen que como los problemas intelectuales no se relacionan con la densidad de placas amiloides, aunque estas disminuyan no va a impactar clínicamente en el desempeño cognitivo de los pacientes. Por otro lado, en el caso del cáncer de mama se ha descubierto que, aunque son muy efectivos junto con la quimioterapia el problema viene dado por el elevado coste junto con que aún no se ha demostrado que su uso aumente la supervivencia de pacientes diagnosticadas con cáncer de mama. La gran desventaja de la inmunohistoquímica es una técnica semicuantitativa y con diferentes variaciones según el observador, el anticuerpo antiHER2 utilizado, el periodo de almacenamiento del tejido…; así, da variabilidad en los resultados, por lo que se deben buscar métodos alternativos que puedan reemplazarla. Por último, el tocilizumab es un anticuerpo utilizado para tratar el COVID 19 que es una de las enfermedades más recientes como todos sabemos. Pese a que es reciente se encuentran muchos artículos relacionados con este y aunque se ha demostrado su eficacia en algunos pacientes se ha hallado un riesgo significativo de infecciones, de sepsis, neumonía bacteriana, perforación gastrointestinal y hepatotoxicidad. Además, aún están en espera muchas pruebas que demuestran tanto su total eficacia contra este virus como de no tener ningún problema con los diferentes medicamentos administrados durante la infección por COVID 19.

En nuestra opinión creemos que el uso y estudio de este tipo de anticuerpos puede revolucionar la bioquímica, biología molecular y la medicina. Hay muchos ensayos y estudios en los que se trabaja con estos anticuerpos, no solo en los ejemplos que hemos puesto, sino también en el cáncer de pulmón, de próstata o de estómago, entre muchos otros. El principal inconveniente de estos anticuerpos es el económico. La investigación y el desarrollo en estos estudios y ensayos requieren mucho dinero, y es por esto que muchos estudios sobre este tipo de inmunidad están inacabados, mayoritariamente, debido a la falta de material

CONCLUSIÓN

Los anticuerpos monoclonales constituyen una alternativa prometedora para el tratamiento de enfermedades que afectan a gran parte de la población y que hoy en día no poseen cura o no se conocen lo suficientemente como para desarrollar alternativas. A día de hoy hay 20 anticuerpos terapéuticos comercializados en diversas enfermedades, entre las que se encuentran enfermedades autoinmunes, cardiovasculares, pulmonares, etc.

Se trata de un campo en el que la investigación científica está muy activa, destacando la investigación de enfermedades muy crecientes y comunes como el cáncer, el SIDA, las enfermedades degenerativas, etc. La esperanza que se tiene en el avance con estos anticuerpos se debe a su fácil combinación con otros fármacos o estrategias terapéuticas.

El gran avance y las enormes posibilidades que hoy muestran los anticuerpos monoclonales en el tratamiento de enfermedades se debe al creciente desarrollo de las tecnologías de producción y mejora de los mismos. Sin embargo, relacionado con esto, encontramos el gran problema de la investigación en anticuerpos terapéuticos: su elevado coste de producción asociado a la manufactura de anticuerpos humanos.

Es necesario incidir en que el desarrollo de anticuerpos terapéuticos debe ir de la mano de la investigación básica de enfermedades susceptibles de ser tratadas mediante ellos, así como de la investigación de dianas específicas de dichas enfermedades. El gran reto y futuro de la terapia mediante anticuerpos monoclonales será conseguir un trabajo conjunto entre empresas del sector, grupos de investigación de OPIS, universidades y hospitales.

BIBLIOGRAFÍA