Inmunoterapia y radioterapia en el tratamiento del cáncer: la gran sinergia, a propósito de un caso

AUTORES

1. Arancha Ayete Andreu. Facultativo Especialista de área en Oncología Radioterápica. Hospital Universitario Miguel Servet. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.
2. Adriana Escrivá Mayoral. Médico Interno Residente en Medicina de Familia. Hospital Clínico Universitario “Lozano Blesa”. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.
3. Claudia Colom Plá. Médico Interno Residente en Oncología Radioterápica. Hospital Universitario Miguel Servet. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.
4. Victoria Ibáñez Rubio. Médico Interno Residente en Medicina de Familia y Comunitaria. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.
5. Andrea Yuba Francia. Médico Interno Residente en Medicina de Familia y Comunitaria. Hospital Clínica Lozano Blesa. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.
6. Javier Yuba Francia. Enfermero en Hospital Ernest Lluch Martín. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.

RESUMEN

La radioterapia (RT) y la inmunoterapia (IT) son dos enfoques terapéuticos utilizados en el tratamiento del cáncer, cada uno con mecanismos de acción distintos pero complementarios. La RT utiliza radiación ionizante para destruir las células cancerosas, causándoles daño en su ADN, lo que provoca su muerte. Es especialmente eficaz en tumores localizados y se emplea comúnmente como tratamiento primario o adyuvante. No obstante, uno de los retos de la RT es la resistencia tumoral y el daño a los tejidos sanos circundantes.

Por otro lado, la IT se basa en potenciar el sistema inmunológico para que reconozca y elimine células cancerosas. Este enfoque incluye el uso de inhibidores de puntos de control, terapias con células T modificadas, y vacunas contra el cáncer, entre otros. La IT ha mostrado resultados prometedores en varios tipos de cáncer, aumentando la tasa de respuesta y prolongando la supervivencia.

La combinación de RT e IT ha sido objeto de intenso estudio debido a su efecto sinérgico. La radioterapia puede inducir una respuesta inmunitaria mediante el «efecto abscopal», donde la destrucción de células tumorales en el área irradiada resulta en una activación del sistema inmunológico que también ataca metástasis distantes. Al mismo tiempo, la IT puede ayudar a superar la resistencia tumoral a la radioterapia, aumentando la eficacia del tratamiento.

Los ensayos clínicos están explorando diferentes esquemas de combinación y secuenciación de ambas terapias, mostrando resultados alentadores en términos de supervivencia y control de enfermedad. Así, el enfoque integrado de RT e IT ofrece una nueva perspectiva en la lucha contra el cáncer, brindando a los pacientes opciones de tratamiento más efectivas y personalizadas.

A propósito de un caso, se revisará exhaustivamente el efecto sinérgico de la RT e IT, así como algunos de los ensayos clínicos más destacados.

PALABRAS CLAVE

Cáncer, inmunoterapia, radioterapia, sinergia.

ABSTRACT

Radiotherapy and immunotherapy are two therapeutic approaches used in cancer treatment, each with distinct but complementary mechanisms of action. Radiotherapy utilizes ionizing radiation to destroy cancer cells by causing damage to their DNA, leading to cell death. It is particularly effective in localized tumors and is commonly used as a primary or adjuvant treatment. However, one of the challenges of radiotherapy is tumor resistance and damage to surrounding healthy tissues.

On the other hand, immunotherapy relies on enhancing the immune system to recognize and eliminate cancer cells. This approach includes the use of immune checkpoint inhibitors, modified T-cell therapies, and cancer vaccines, among others. Immunotherapy has shown promising results in several types of cancer, increasing response rates and prolonging survival.

The combination of radiotherapy and immunotherapy has been the subject of intense study due to its synergistic effect. Radiotherapy can induce an immune response through the «abscopal effect,» where the destruction of tumor cells in the irradiated area results in activation of the immune system that also targets distant metastases. At the same time, immunotherapy can help overcome tumor resistance to radiotherapy, enhancing treatment efficacy.

Clinical trials are exploring different combination and sequencing schemes of both therapies, showing encouraging results in terms of survival and disease control. Thus, the integrated approach of radiotherapy and immunotherapy offers a new perspective in the fight against cancer, providing patients with more effective and personalized treatment options.

In light of a case report, the synergistic effect of immunotherapy and radiotherapy will be thoroughly reviewed along with its implications, as well as some of the most prominent clinical trials.

KEYWORDS

Cancer, immunotherapy, radiotherapy, synergy.

INTRODUCCIÓN

En la última década, la oncología ha sido testigo de avances significativos en el abordaje de diferentes tipos de cáncer, destacando la combinación de la RT e IT como una de las estrategias más prometedoras. La RT, tradicionalmente conocida por su capacidad para destruir células tumorales a través de la radiación, se ha integrado de manera complementaria con la inmunoterapia, que busca potenciar la respuesta del sistema inmunológico contra las células tumorales. Este enfoque sinérgico se basa en la premisa de que la radiación no solo elimina células cancerosas, sino que también puede inducir una respuesta inmunitaria antitumoral, liberando antígenos que permiten al sistema inmunológico reconocer y atacar células tumorales remanentes.

Investigaciones recientes han mostrado que la combinación de estas dos modalidades puede mejorar la eficacia del tratamiento, reducir la progresión de la enfermedad y, en muchos casos, aumentar la tasa de supervivencia de los pacientes. Este enfoque no sólo redefine los paradigmas terapéuticos, sino que también presenta nuevos desafíos en términos de selección de pacientes, manejo de efectos secundarios y optimización de los regímenes de tratamiento. A medida que se avanza en la comprensión de los mecanismos subyacentes, la sinergia entre RT e IT continuará revolucionando la forma en que se combate el cáncer, ofreciendo nuevas esperanzas.

PRESENTACIÓN CASO CLÍNICO

Paciente varón de 65 años, con hipertensión arterial y fumador de 2 paquetes de cigarrillos al día, diagnosticado en enero de 2020 de un Melanoma metastásico estadío IV, con afectación múltiple hepática y ósea. Inició en febrero de 2020 tratamiento con Ipilimumab, fármaco inmunoterápico anti-CTLA-4. Presentaba una tumoración paravertebral izquierda de 7×6 cm a nivel de C6-C7 que le provocaba importante dolor, por lo que en marzo de 2020 recibió radioterapia paliativa (20 Gy en 4 fracciones) sobre C6-C7 observándose una disminución de la masa paravertebral (3×2 cm) con una mejoría notable de la calidad de vida, así como disminución del tumor primario y de las lesiones hepáticas, objetivándose así el “efecto abscopal”, un efecto poco frecuente que va cobrando importancia en los últimos años con la combinación de la RT e IT.

MARCO TEÓRICO

Los mecanismos biológicos que explican el efecto antitumoral de la RT han sido bien establecidos desde hace décadas. La molécula de DNA es la parte más sensible a la radiación en la célula. La RT induce daño en el DNA de las células tanto por acción directa como indirecta.

– Mediante daño directo de los fotones sobre el DNA, que fragmenta la estructura celular, produciendo principalmente roturas de doble hebra del DNA. Este cambio estructural lleva al daño o muerte de la célula.

– Mediante daño indirecto: la radiación interacciona con las moléculas de agua presentes en la célula, u otras moléculas orgánicas también presentes en el medio, generando radicales libres, que dañarán indirectamente el DNA de las células cercanas, induciendo un estrés oxidativo. En función de la cantidad de estrés oxidativo que induzcamos, pueden ocurrir 2 escenarios. Si el daño es moderado, la célula activará mecanismos de reparación celular, buscando la integridad del ADN. Si el daño inducido es excesivo, el estrés celular será demasiado intenso y no habrá posibilidad de reparación. Se activará entonces una vía de muerte celular que liberará múltiples neoantígenos al torrente sanguíneo¹.

Los principales mecanismos radiobiológicos de respuesta de los tumores a la irradiación se describen como las “5 R de la Radioterapia”, una serie de fenómenos que van a modificar la eficacia de las dosis sucesivas:

1. Reparación de las lesiones subletales, que aparecen tanto en los tejidos tumorales como en los sanos incluidos en el campo de irradiación. Los tejidos sanos, que son aquellos bien oxigenados, reparan mejor que los tumorales entre cada fracción del tratamiento, por lo que para que se produzca la reparación entre dos sesiones, deben pasar mínimo entre 6 y 8 horas. Si las fracciones son en intervalos de tiempo menores a los tiempos de reparación, la célula recibirá otro daño subletal y morirá.

2. Reclutamiento, donde se produce una redistribución de las células dentro del ciclo celular al ser destruidas preferentemente por la radiación aquellas en fases sensibles (G2 y M), quedando en el tejido las más resistentes. Permite por un lado la sincronización del tejido, progresando las células a fases sensibles de manera más o menos uniforme, en el momento de la siguiente fracción de radioterapia y además desencadenando un reclutamiento de las que estaban en fase G0 (sin división celular), que han de entrar en ciclo ante la pérdida masiva de células proliferativas.

3. Reoxigenación: es un efecto que hace a las células hipóxicas más radiosensibles en la presencia de oxígeno.

4. Repoblación o regeneración: es el aumento del número de divisiones celulares como mecanismo de compensación, siendo más importante en los tejidos y tumores de duplicación rápida o con tiempo de duplicación pequeños.

En cuanto al papel de la RT en el sistema inmunológico, la radiación activa las células dendríticas y mejora la presentación cruzada de antígenos tumorales. Aunque aún se desconoce mucho, se ha establecido que cuando se administra al tumor, la RT induce la muerte inmunogénica de la célula y la liberación de antígenos asociados a tumores (TAA) cercanos. Las células dendríticas reconocen estos TAA y los transportan a los ganglios linfáticos, donde los presentan a las células T CD8+ vírgenes a través del complejo mayor de histocompatibilidad I (MHC I) y los receptores CD80/86 y CD28. En este punto, los agentes anticitotóxicos del antígeno asociado a linfocitos T (CTLA)-4 bloquean el receptor CTLA-4 en las células T vírgenes, lo que cesa su inhibición. Las células T citotóxicas activadas se incorporan al torrente sanguíneo y viajan a metástasis distantes y de regreso al tumor irradiado para eliminar la enfermedad. En esta etapa, la terapia anti-PD-1/L1 bloquea la interacción entre estos dos receptores, lo que permite un efecto antitumoral más fuerte impulsado por las células T².

Por tanto, la RT es una buena herramienta para generar neoantígenos y potenciar el efecto de la inmunoterapia. Uno de los beneficios que se han demostrado de la combinación de ambas terapias es el aumento de casos del efecto abscopal. Aunque los mecanismos inmunológicos desencadenados por la RT son cada vez más comprensibles, el desarrollo de un efecto adverso sigue siendo un evento poco común. Sin embargo, desde la introducción de la inmunoterapia, múltiples estudios preclínicos han encontrado que su combinación con RT aumenta las posibilidades de obtener efectos adversos. Se sabe que los tumores pueden escapar de la respuesta inmune mediante la regulación positiva de los ligandos PD-1, que provocan el agotamiento de las células T. Los anticuerpos anti-PD-1/L1 inhiben este bloqueo, favoreciendo un efecto antitumoral de células T más fuerte. Por otro lado, los anticuerpos anti-CTLA-4 inhiben Treg e impiden que CTLA-4 se una a CD28 e inhiban la activación de las células T, lo que también resulta en una mayor respuesta inmune^3,4.

El término “abscopal” viene del latín (ab: fuera de; scopus: foco), y hace referencia a los efectos terapéuticos de la radiación en lesiones tumorales que no han sido irradiadas. Se basa precisamente en la activación del sistema inmune que produce la radiación y que redirige a los linfocitos T hacia el tumor irradiado y el resto de metástasis distantes, aunque no hayan sido irradiadas.

Entre 1969 y 2014 sólo se conocían a nivel mundial 46 “efectos abscopales” descritos con uso de RT exclusiva. Con la combinación RT-IT, el “efecto abscopal” ha pasado de ser un fenómeno anecdótico a convertirse en un tema de interés en ensayos clínicos que combinan IT-RT^5,6,7.

Son muchos los ensayos que están evalúando enfoques combinados en varios contextos clínicos de la IT+RT, tanto para enfermedad metastásica como en estadíos localizados (concomitante vs adyuvante). En cuanto a la enfermedad no metastásica, existen dos ensayos que han demostrado el gran papel de la RT e IT combinada. Uno de ellos es el ensayo PACIFIC, en el cáncer de pulmón no célula pequeña, con la administración de Durvalumab, anti PD-L1, tras tratamiento QT-RT, y el ensayo Check-mate 577, en aquellos pacientes con tumores gastroesofágicos y de la unión gastroesofágica tratados con QT y posteriormente con cirugía donde se objetiva enfermedad residual, con la administración del fármaco Nivolumab, anti PD-1. De estos dos estudios se concluye que parece que la inmunoterapia como tratamiento adyuvante parece que funciona mejor porque hay menor carga tumoral, a diferencia de la concomitancia, donde hay mayor enfermedad a tratar^8,9,10.

En cuanto a la enfermedad metastásica, son varios los factores que influyen en dicha combinación, como son la dosis de RT y fraccionamiento (mejor tratamiento a días alternos y esquemas como 24 Gy en 3 fracciones o 30 Gy en 5 fracciones), el impacto de la carga tumoral y el número de localizaciones irradiadas (mejor irradiación en varias localizaciones que en un sólo sitio), la importancia de la secuenciación de las terapias (mejor RT concomitante con anti-PD-1/L1 y RT secuencial tras anti-CTLA-4), entre otras¹¹…

DISCUSIÓN Y CONCLUSIÓN

La RT combinada con la IT es un enfoque de tratamiento potencialmente prometedor para pacientes con diversos tipos de cáncer; sin embargo, se requiere más investigación para maximizar este efecto sinérgico. Aunque se han demostrado resultados clínicos favorables con la administración secuencial de estas terapias en el contexto del tratamiento definitivo, numerosos factores tumorales y del propio paciente plantean desafíos significativos para identificar los regímenes óptimos y la dosis y fraccionamiento de radioterapia adecuados. Se necesita una mayor investigación de posibles biomarcadores para guiar la identificación de los pacientes con más probabilidades de beneficiarse de ambos tratamientos. Se propone que los ensayos futuros se centren en la radioterapia en múltiples localizaciones en lugar de una única localización y se investigue el papel de la terapia combinada en pacientes con enfermedad oligometastásica donde la carga tumoral se trata de manera integral con modalidades localizadas. Las nuevas pruebas de diagnóstico como el ctDNA y las imágenes funcionales podrían mejorar la identificación y la focalización de todos los sitios de la enfermedad. El trabajo reciente ha demostrado que la detección de biomarcadores puede ser beneficiosa en el pronóstico y la predicción de la eficacia del tratamiento. Por ejemplo, una alta concentración de TGF-beta confiere peor pronóstico, una alta concentración de IFN-I un mejor pronóstico, la linfopenia podría tener un impacto negativo en la inmunogenicidad de la RT… Además, la radioterapia en múltiples sitios para el tratamiento de pacientes con enfermedad oligometastásica ha demostrado eficacia y se podrían lograr mejoras adicionales en la supervivencia combinando la radioterapia con la terapia in vitro en este contexto. Si bien los ensayos controlados aleatorizados demuestran oportunidades para la incorporación de la radioterapia en el panorama oligometastásico, hay escasez de estudios translacionales para identificar factores predictivos de la respuesta al tratamiento. Éstos, que investigan los efectos de la radioterapia en muestras de tejido o la aplicación de la radiómica para identificar predictores de la respuesta inmunológica son posibles vías para futuras investigaciones. Estos estudios son necesarios para identificar el contexto clínico óptimo en el que se puede utilizar la terapia combinada¹².

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