Manifestaciones y manejo del síndrome de Coats plus en la infancia, reporte de caso

AUTORES

1. Andrés Biescas Merino. Médico Facultativo Especialista de Oftalmología. Hospital Universitario Miguel Servet (Zaragoza). España.
2. Virginia Giménez Molina. Médico Facultativo Especialista de Pediatría y sus Áreas Específicas. Hospital Universitario Miguel Servet (Zaragoza). España.
3. Ana Cristina Galindo García. Médico Facultativo Especialista de Pediatría y sus Áreas Específicas. Hospital Ernest Lluch Martín (Calatayud). España.
4. Ángel Sicilia Camarena. Médico Facultativo Especialista de Urgencias hospitalarias. Hospital de Barbastro (Huesca). España.
5. María Cortés Costa. Médico Facultativo Especialista de Obstetricia y Ginecología. Hospital Nuestra Señora de Gracia. (Zaragoza). España.
6. Javier Sicilia Camarena. Médico Interno Residente de Medicina de Familia y Comunitaria. Hospital San Jorge (Huesca).

RESUMEN

El Síndrome de Coats Plus, también denominado microangiopatía cerebroretiniana con calcificaciones y quistes, es una enfermedad genética multisistémica extremadamente rara, de herencia autosómica recesiva, causada por mutaciones en el gen CTC1. Con menos de 50 casos reportados mundialmente, presenta una prevalencia menor a 1 por millón de habitantes. Se caracteriza por retinopatía exudativa bilateral, calcificaciones cerebrales, leucoencefalopatía, alteraciones óseas y hemorragia gastrointestinal potencialmente fatal. Las manifestaciones oftalmológicas incluyen telangiectasias retinianas, exudados masivos y desprendimiento de retina, frecuentemente siendo el síntoma inicial. A nivel neurológico, causa deterioro cognitivo progresivo, epilepsia y alteraciones motoras asociadas a calcificaciones características en ganglios basales y cerebelo.

Presentamos una paciente de 9 años con seguimiento desde 2018, que desarrolló retinopatía exudativa bilateral requiriendo múltiples terapias (crioterapia, fotocoagulación láser, vitrectomía y antiangiogénicos). Paralelamente desarrolló retraso intelectual progresivo hasta grado severo. La neuroimagen reveló calcificaciones groseras cerebrales confirmando el diagnóstico. La evolución ha sido oscilante, con períodos de remisión prolongados y episodios de reactivación exudativa que requieren terapia intensiva. Este caso resalta la importancia del reconocimiento temprano, el abordaje multidisciplinario y las limitaciones terapéuticas actuales en esta patología tan infrecuente y desconocida.

PALABRAS CLAVE

Síndrome de Coats plus, retinopatías exudativas, telangiectasia retiniana, terapia con láser argón, crioterapia, factores de crecimiento endotelial vascular.

ABSTRACT

Coats plus syndrome, also known as cerebroretinal microangiopathy with calcifications and cysts (CRMCC), is an extremely rare autosomal recessive multisystem genetic disorder caused by CTC1 gene mutations. With fewer than 50 cases reported worldwide, it has a prevalence of less than 1 per million inhabitants. It is characterized by bilateral exudative retinopathy, cerebral calcifications, leukoencephalopathy, bone abnormalities, and potentially fatal gastrointestinal bleeding. Ophthalmological manifestations include retinal telangiectasias, massive exudates, and retinal detachment, often representing the initial symptom. Neurologically, it causes progressive cognitive deterioration, epilepsy, and motor disturbances associated with characteristic calcifications in basal ganglia and cerebellum.

We present a 9-year-old girl followed since 2018, who developed bilateral exudative retinopathy requiring multiple therapies (cryotherapy, laser photocoagulation, vitrectomy and antiangiogenic therapies). She simultaneously developed progressive intellectual delay reaching severe grade. Neuroimaging revealed sifnificant cerebral calcifications confirming the diagnosis. The course has been oscillating, with prolonged remission periods and episodes of exudative reactivation requiring intensive therapy. This case highlights the importance of early recognition, multidisciplinary approach, and current therapeutic limitations in this rare and poorly understood condition.

KEY WORDS

Coats plus syndrome, exudative retinopathies, retinal telangiectasias, argon laser therapy, cryotherapy, vascular endothelial growth factor.

INTRODUCCIÓN

El Síndrome de Coats Plus, también conocido como microangiopatía cerebroretiniana con calcificaciones y quistes, es una entidad genética multisistémica extremadamente rara, de herencia autosómica recesiva, que afecta predominantemente el sistema nervioso central, los ojos, el sistema óseo y el tracto gastrointestinal^1,2. Esta patología se caracteriza por una angiopatía obliterativa de pequeños vasos con amplia gama de manifestaciones clínicas, siendo la retinopatía exudativa bilateral (enfermedad de Coats) su hallazgo oftalmológico más característico³.

Esta enfermedad presenta una incidencia extremadamente baja, con una prevalencia estimada menor a 1 por cada millón de habitantes. Hasta la fecha, se han reportado menos de 50 casos en la literatura médica mundial, por lo que podemos catalogarla como “enfermedad rara”⁴. Es causada principalmente por mutaciones bialélicas en el gen CTC1 (conserved telomere maintenance component 1), localizado en el cromosoma 17p13.1, aunque también se han descrito variantes patogénicas en los genes STN1 y POT1. Estos genes codifican proteínas del complejo CST (CTC1-STN1-TEN1), esencial para el mantenimiento y replicación de los telómeros⁵.

La disfunción telomérica resultante de estas mutaciones afecta la estabilidad cromosómica y la viabilidad celular, aunque el mecanismo exacto por el cual estas alteraciones genéticas conducen al fenotipo clínico específico del síndrome permanece bajo investigación. La mayoría de los pacientes presentan mutaciones compuestas heterocigotas, con una mutación que elimina completamente la función proteica y otra que la reduce significativamente⁶.

Esta entidad se caracteriza por un espectro clínico pleiotrópico con manifestaciones que pueden aparecer desde el período neonatal hasta la adolescencia. Las manifestaciones oftalmológicas constituyen frecuentemente el síntoma de presentación inicial, incluyendo telangiectasias retinianas bilaterales, exudados subretinianos masivos, desprendimiento de retina exudativo y, en casos avanzados, neovascularización y glaucoma secundario. La leucocoria es un signo temprano común que puede simular retinoblastoma en lactantes⁷.

Las alteraciones neurológicas incluyen calcificaciones cerebrales características que afectan ganglios basales, cerebelo, sustancia blanca periventricular y núcleos dentados, visibles en la tomografía computarizada desde etapas tempranas. La leucoencefalopatía progresiva se manifiesta como alteraciones difusas de la sustancia blanca cerebral en resonancia magnética, frecuentemente asociada a quistes parenquimatosos y microhemorragias⁸. Clínicamente, los pacientes desarrollan retraso del desarrollo neuropsicomotor, deterioro cognitivo progresivo, epilepsia, espasticidad, ataxia y trastornos del movimiento⁹.

Las manifestaciones sistémicas incluyen retraso de crecimiento intrauterino y postnatal, osteopenia con predisposición a fracturas patológicas, aplasia medular con anemia y trombocitopenia, y hemorragia gastrointestinal secundaria a telangiectasias intestinales e hipertensión portal. Otros hallazgos menos frecuentes comprenden cabello escaso y encanecimiento prematuro, distrofia ungueal, manchas café con leche y alteraciones de la pigmentación cutánea¹⁰.

En cuanto al diagnóstico, requiere un alto índice de sospecha clínica ante la combinación de retinopatía exudativa bilateral, calcificaciones cerebrales características y manifestaciones sistémicas. La neuroimagen representa una herramienta diagnóstica fundamental, siendo la tríada de leucoencefalopatía, calcificaciones intracraneales y quistes parenquimatosos altamente sugestiva de la enfermedad¹¹.

La evaluación oftalmológica debe incluir retinografía, así como tomografía de coherencia óptica para evaluar el edema macular y los cambios estructurales retiniano. Se puede asociar angiografía fluoresceínica para caracterizar las telangiectasias retinianas y áreas de no perfusión capilar. El estudio genético molecular mediante secuenciación de los genes CTC1, STN1 y POT1 confirma el diagnóstico¹².

Actualmente no existe un tratamiento curativo, siendo el manejo fundamentalmente sintomático y de soporte. El tratamiento oftalmológico incluye fotocoagulación con láser argón, crioterapia e inyecciones intravítreas de agentes anti-VEGF (bevacizumab, aflibercept) para controlar la exudación retiniana y preservar la función visual¹³. En casos avanzados con desprendimiento de retina total, puede ser necesaria la vitrectomía, aunque el pronóstico visual suele ser reservado¹⁴.

El manejo neurológico se centra en el control de las convulsiones mediante antiepilépticos y el tratamiento sintomático de la espasticidad y los trastornos del movimiento. Las complicaciones gastrointestinales, particularmente la hemorragia digestiva recurrente, pueden requerir tratamiento con octreótido para reducir el sangrado por telangiectasias¹⁵.

El pronóstico general es variable pero generalmente grave, con significativa morbilidad y mortalidad asociada a las complicaciones neurológicas y gastrointestinales. La detección temprana y el manejo multidisciplinario pueden contribuir a mejorar la calidad de vida y retardar la progresión de las complicaciones, aunque la supervivencia a largo plazo permanece limitada.

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Paciente de 9 años de edad, en seguimiento por nuestro servicio de oftalmología pediátrica desde 2018. La paciente acudió por primera vez tras haber sido diagnosticada en otro centro hospitalario de desprendimiento de retina exudativo en ojo derecho (OD) a partir de la detección de una exotropía. Como antecedente relevante, había nacido con retraso de crecimiento intrauterino y bajo peso al nacer, características frecuentemente asociadas al síndrome.

En el centro del que procedía la paciente se le realizó un tratamiento agresivo combinado que incluyó crioterapia, fotocoagulación con láser argón, vitrectomía pars plana y administración de bevacizumab intravítreo en OD, sin obtener una respuesta favorable. Durante el seguimiento, el ojo adelfo (izquierdo) desarrolló un cuadro de vasculopatía exudativa similar al observado en OD, por lo que se instauró tratamiento con fotocoagulación con láser argón y aflibercept intravítreo, logrando en este caso una respuesta terapéutica satisfactoria con control de la exudación.

Paralelamente a las manifestaciones oftalmológicas, la paciente presentó desde el inicio un retraso del desarrollo neuropsicomotor que fue progresando durante las visitas de seguimiento, evolucionando desde un retraso intelectual inicial de grado leve-moderado hasta alcanzar un grado severo del mismo. Esta progresión del deterioro cognitivo resultó ser un elemento clave para la sospecha diagnóstica del síndrome.

En la primera exploración oftalmológica realizada en nuestro servicio, la paciente presentaba una agudeza visual de amaurosis en OD y 0,05 en ojo izquierdo (OI), siendo este último el único ojo funcionalmente útil. La exploración del polo anterior no reveló hallazgos agudos de interés, y la presión intraocular medida con tonómetro iCare mostró valores dentro de la normalidad, oscilando entre 15-20 mmHg en ambos ojos.

El examen fundoscópico reveló en OD un desprendimiento de retina total con exudación lipídica circundante masiva, compatible con el estadio avanzado de la enfermedad de Coats. En OI, el único ojo funcionalmente útil, se apreciaban las marcas de fotocoagulación láser en la periferia retiniana junto con shunts vasculares inactivos, sin evidencia de nueva exudación activa en el momento de la exploración. El polo posterior de este ojo presentaba exudación paramacular previamente descrita en exploraciones anteriores, pero mantenía respeto foveal, lo que explicaba la preservación parcial de la función visual central (anexo 1).

Ante la combinación de los signos fundoscópicos bilaterales característicos y el deterioro neurológico progresivo que presentaba la paciente, se solicitó un estudio de neuroimagen mediante tomografía computarizada (TAC) cerebral para descartar alteraciones a nivel del sistema nervioso central. El estudio radiológico reveló hallazgos patognomónicos, mostrando calcificaciones groseras difusas tanto en ganglios de la base como en cerebelo, así como en la sustancia blanca parietooccipital cerebral, formando el patrón característico descrito en esta entidad (anexo 2).

La conjunción de los signos observados en el fondo de ambos ojos (retinopatía exudativa con telangiectasias), el retraso intelectual progresivo de la paciente y las calcificaciones difusas objetivadas en el estudio de neuroimagen cerebral, permitieron establecer el diagnóstico definitivo de Síndrome de Coats Plus o microangiopatía cerebroretiniana con calcificaciones y quistes.

Durante los años posteriores al diagnóstico, la paciente ha mantenido un control riguroso mediante exploraciones oftalmológicas bajo anestesia general en quirófano de forma periódica, dada la dificultad para realizar exploraciones adecuadas en consulta debido a su grado de deterioro cognitivo. La evolución clínica ha sido irregular y oscilante, caracterizada por etapas prolongadas de relativa estabilidad (superiores a 18 meses) libres de actividad exudativa, alternando con períodos de reactivación de la enfermedad.

El episodio más reciente de reactivación, ocurrido hace aproximadamente dos meses antes de la redacción de este reporte, mostró un claro aumento de la exudación retiniana con progresión hacia la región foveal en el ojo funcionalmente útil, lo que representaba una amenaza directa para la visión residual de la paciente (anexo 3). Ante esta situación, fue necesario recurrir nuevamente al arsenal terapéutico disponible, utilizando crioterapia para las áreas periféricas de telangiectasias, fotocoagulación con láser argón para zonas específicas de fuga vascular, y terapia de rescate con aflibercept intravítreo para controlar la exudación macular (anexo 4).

DISCUSIÓN-CONCLUSIONES

Este caso clínico ilustra las características típicas del Síndrome de Coats Plus, una entidad extremadamente rara que requiere un alto índice de sospecha clínica para su diagnóstico. La presentación bilateral de retinopatía exudativa en una paciente pediátrica con deterioro neurológico progresivo y las calcificaciones cerebrales características constituyen la tríada diagnóstica fundamental de esta patología¹⁶.

El manejo oftalmológico de nuestra paciente refleja la complejidad terapéutica de esta entidad. La combinación de múltiples modalidades de tratamiento —incluyendo crioterapia, fotocoagulación láser, vitrectomía y agentes anti-VEGF— ha sido necesaria para intentar controlar la progresión de la exudación retiniana. Sin embargo, como se evidencia en nuestro caso, la respuesta terapéutica es variable y frecuentemente insatisfactoria, especialmente en los estadios avanzados de la enfermedad¹⁴.

La evolución oscilante observada en nuestra paciente, con períodos de remisión prolongados seguidos de reactivaciones, es característica de esta patología y refleja la naturaleza impredecible de la microangiopatía subyacente. Esta variabilidad en el curso clínico complica significativamente el manejo a largo plazo y subraya la necesidad de un seguimiento estrecho y continuo.

El deterioro neurológico progresivo observado ilustra el carácter neurodegenerativo de esta enfermedad. Las calcificaciones cerebrales difusas encontradas en el TAC son patognomónicas y constituyen un elemento diagnóstico fundamental, especialmente cuando se asocian con las manifestaciones oftalmológicas características⁷.

Desde el punto de vista del pronóstico, el Síndrome de Coats plus presenta una evolución generalmente desfavorable, con significativa morbilidad visual y neurológica¹⁶. En nuestro caso, la pérdida visual completa de un ojo y la amenaza constante al ojo contralateral funcionalmente útil, junto con el deterioro cognitivo severo, ejemplifican el impacto devastador de esta patología en la calidad de vida de los pacientes y sus familias.

Las limitaciones terapéuticas actuales resaltan la necesidad urgente de investigación en nuevas estrategias de tratamiento. Algunos reportes recientes sugieren beneficios potenciales del bevacizumab sistémico en el control de las manifestaciones tanto oculares como neurológicas, aunque la evidencia permanece limitada y los resultados son variables¹⁷.

En conclusión, el Síndrome de Coats Plus representa un desafío diagnóstico y terapéutico significativo en la práctica oftalmológica pediátrica. La identificación temprana a través del reconocimiento de la tríada clásica —retinopatía exudativa bilateral, deterioro neurológico y calcificaciones cerebrales— es fundamental para instaurar un manejo multidisciplinario apropiado. Aunque las opciones terapéuticas actuales son limitadas y el pronóstico permanece reservado, el tratamiento adecuado y el seguimiento estrecho pueden contribuir a preservar la función visual residual y optimizar la calidad de vida de estos pacientes. Es necesario la existencia de más estudios para tratar de desarrollar estrategias diagnósticas y terapéuticas mejor definidas y más efectivas para esta enfermedad.

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ANEXO

Anexo 1

Imágenes tomadas con RetCam durante una exploración en quirófano. En ambas podemos apreciar la exudación paramacular del OI comentada en el caso clínico.

Anexo 2

Cortes del TAC realizado en los que podemos apreciar calcificaciones a diferentes niveles: ganglios de la base, sustancia blanca parietooccipital cerebral o cerebelo.

Anexo 3

Imágenes de OI tomadas con RetCam durante la exploración en quirófano en momento de reactivación.

Anexo 4

Imágenes de OI tomadas con RetCam después de tratar la última reactivación mediante laser argón y terapia intravítrea con Aflibercept.