Muerte súbita inesperada en paciente epiléptico (SUDEP)

Nº de DOI: 10.34896/RSI.2024.34.99.001

AUTOR

1. Diego Rovira Sirvent. Facultativo Especialista Neurología. Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Madrid, España.

RESUMEN

La muerte súbita inesperada en epilepsia (SUDEP) es un suceso desconcertante dentro del ámbito de la epilepsia, caracterizado por el fallecimiento relacionado con esta condición sin que se identifique una causa específica en la autopsia. El objetivo de este estudio fue realizar una revisión sistemática sobre la SUDEP con el fin de analizar y sintetizar la información disponible en la literatura científica actual sobre este fenómeno crítico en la epilepsia. El método de investigación fue la revisión sistemática siguiendo las recomendaciones PRISMA. Se llevó a cabo una búsqueda las bases de datos Pubmed, BVS, ProQuest y Web of Science (WOS), de la cual se seleccionaron 10 artículos publicados en revistas científicas entre 2014-2024. De la información obtenida de los estudios se concluyó que las causas fisiopatológicas asociadas con la SUDEP son la crisis tónico-clónicas generalizadas (TCG) por la noche y la presencia de congestión venosa pulmonar, edema pulmonar y paro cardiorrespiratorio. Los factores de riesgo de la SUDEP que se identificaron fueron: epilépticos de sexo masculino en edad adulta (adultos jóvenes), pacientes con crisis TCG nocturnas frecuentes, y aquellos con epilepsia farmacorresistente. También han asociado la SUDEP con una predisposición genética (variantes nocivas y mutaciones). Las estrategias preventivas actuales se centran en informar a los pacientes y familiares sobre el riesgo de SUDEP y la necesidad de prevenirla mediante la adherencia al tratamiento y hábitos de vida saludables.

PALABRAS CLAVE

Muerte súbita inesperada en la epilepsia, SUDEP, epilepsia, factores de riesgo.

ABSTRACT

Sudden unexpected death in epilepsy (SUDEP) is a puzzling event within the field of epilepsy, characterized by death related to this condition without a specific cause being identified in the autopsy. The aim of this study was to conduct a systematic review of SUDEP in order to analyze and synthesize the information available in the current scientific literature on this critical phenomenon in epilepsy. The research method was a systematic review following the PRISMA recommendations. A search of the Pubmed, VHL, ProQuest and Web of Science (WOS) databases was carried out, from which 10 articles published in scientific journals between 2014-2024 were selected. From the information obtained from the studies, it was concluded that the pathophysiological causes associated with SUDEP are generalized tonic-clonic seizures at night and the presence of congestion, pulmonary edema and cardiorespiratory arrest. The risk factors for SUDEP that were identified were: adult male epileptics (young adults), patients with CTG, with frequent nocturnal seizures, and those with treatment- resistant epilepsy. They have also associated SUDEP with a genetic predisposition (harmful variants and mutations). Current preventive strategies focus on informing patients and families about the risk of SUDEP and the need to prevent it through adherence to treatment and healthy lifestyle habits.

KEY WORDS

Sudden unexpected death in epilepsy, SUDEP, epilepsy, risk factors.

INTRODUCCIÓN

La muerte súbita inesperada en epilepsia (Sudden Unexpected Death in Epilepsy, SUDEP) es un suceso desconcertante dentro del ámbito de la epilepsia, caracterizado por el fallecimiento relacionado con esta condición sin que se identifique una causa específica en la autopsia, pudiendo o no estar vinculado a una convulsión presenciada¹. La SUDEP representa un fenómeno trágico y enigmático en el campo de la epilepsia, suscitando gran interés y preocupación en la comunidad médica y científica². La prevalencia de SUDEP varía significativamente entre poblaciones, siendo más común en ciertos subgrupos de pacientes, como aquellos con resistencia a los medicamentos anticonvulsivos y con condiciones comórbidas^1,3.

En adultos con epilepsia, la SUDEP se registra aproximadamente en 1 de cada 1000 pacientes por año, mientras que, en niños con epilepsia, la incidencia es de alrededor de 1 de cada 4500 pacientes anualmente¹. La SUDEP sucede en todo el mundo cada 10 minutos, por lo cual es considerada 27 veces más frecuente que la muerte súbita en otros grupos de personas².

Los posibles mecanismos implicados en la SUDEP giran en torno a la insuficiencia cardiorrespiratoria y una disfunción del sistema de excitación en el tronco encefálico; no obstante, hasta el momento no se han establecido las causas directas de este evento³. Los factores de riesgo se clasifican en grupos (estáticos, genéticos y modificables)⁴.

Al respecto, es crucial señalar que los hombres jóvenes con discapacidades de aprendizaje y epilepsia resistente a los fármacos, particularmente aquellos con inicio temprano de la enfermedad y convulsiones nocturnas frecuentes, presentan un riesgo elevado³. Además, ocurre con mayor frecuencia en hombres entre los 30 y 40 años, así como el riesgo es 1,4 veces mayor en hombres que en las mujeres y más en los pacientes con debut de la epilepsia antes de los 16 años. Mayormente este evento ocurre durante la noche o sin testigos⁵.

Entre los principales factores de riesgo están: la frecuencia de las crisis, el déficit neurológico secuelares, poco control médico, alcoholismo, cambios en las dosis de antiepilépticos con frecuencia, tratamiento antipsicótico concomitante y las crisis no presenciadas⁵.

Por otra parte, desde el punto de vista fisiopatológico se sugiere que puede haber una combinación de mecanismos implicados. Se ha observado que, a nivel electroencefalográfico (EEG), la presencia de una supresión generalizada post-ictal en el EEG, especialmente cuando supera los 50 segundos de duración, incrementa de manera proporcional el riesgo de SUDEP⁶. Este hallazgo refleja una posible desregulación autonómica, manifestada por un coma post-ictal más profundo y un despertar más lento⁶. Se ha planteado la hipótesis de que el sistema serotoninérgico, el cual desempeña un papel crucial en la vigilia y la inhibición del sueño REM, podría estar alterado en este contexto. Además, se ha propuesto que las crisis epilépticas podrían afectar a los núcleos troncoencefálicos de alguna forma, desde donde se controlan las funciones respiratorias, cardiovasculares y de la vigilia, estando particularmente implicadas las vias serotoninérgicas ^7,8. Otros estudios plantean una asociación del SUDEP con mutaciones en el gen SCN1A el cual puede desencadenar una hiperactividad parasimpática luego de la crisis tónico-clónicas generalizadas (TCG), provocando bradicardia y síndrome de disfunción eléctrica ventricular letal⁹.

En general, para conocer las causas que desencadena este fenómeno se han realizado estudios experimentales con animales, llegando a varias conclusiones importantes para acercar a la comunidad médica y científica a las respuestas de cómo se produce. Modelos con ratones han explorado trastornos cardíacos y respiratorios que se asocian con la actividad convulsiva y que podrían provocar la muerte de los pacientes¹⁰. No obstante estos modelos animales no tienen un valor aceptado definitivo para explicar lo que se desconoce sobre los acontecimientos de las muertes humanas¹¹, sobre todo por el hecho de que la SUDEP en la mayoría de los casos sucede durante la noche mientras que la persona está en la cama¹¹, por lo que sugiere dos potenciales causas: variación circadiana y obstaculización de las vías respiratorias⁷. Por lo tanto, es un desafío para la comunidad médica identificar la vinculación entre modelos animales y la fisiopatología del ser humano.

En cuanto a la prevención de la SUDEP, es importante definir de manera adecuada las recomendaciones de prevención de la SUDEP por parte de los especialistas a las personas con epilepsia, ya que estudios demuestran que existe desconocimiento en pacientes y familiares sobre este importante riesgo⁸. En este contexto se han ido planteando medidas de autocuidado para los pacientes. Con el fin de mejorar el control de las crisis y prevenir los efectos de esta enfermedad y de la SUDEP, se les recomienda adoptar comportamientos y hábitos saludables⁸ específicos para mantener una calidad de vida y de bienestar en general.

Por lo tanto, en este contexto, se considera imperativo llevar a cabo una revisión sistemática exhaustiva sobre la SUDEP, con el objetivo de recopilar, analizar y sintetizar de manera rigurosa la información disponible en la literatura científica. Esta revisión sistemática tiene como propósito ofrecer una visión integral y actualizada de los conocimientos actuales relacionados con la SUDEP, explorando los posibles mecanismos fisiopatológicos, factores de riesgo, estrategias de prevención y abordajes terapéuticos que rodean este fenómeno crítico en la epilepsia. Al consolidar la evidencia existente, se pretende brindar una base sólida para orientar futuras investigaciones, mejorar la atención clínica y la calidad de vida de los pacientes con epilepsia, y potencialmente reducir la incidencia de la SUDEP en esta población vulnerable.

OBJETIVOS

Realizar una revisión sistemática sobre la SUDEP con el fin de analizar y sintetizar la información disponible en la literatura científica actual sobre este fenómeno crítico en la epilepsia.

Objetivos específicos

1. Identificar los posibles mecanismos fisiopatológicos implicados en la SUDEP centrándose en hallazgos de autopsias.
2. Determinar los factores de riesgo asociados con la SUDEP, considerando características demográficas, subtipos de epilepsia, comorbilidades, adherencia al tratamiento y otros aspectos relevantes.
3. Conocer las estrategias de prevención actuales para la reducción de la incidencia de la SUDEP.

METODOLOGÍA

El método de investigación es la revisión sistemática siguiendo las recomendaciones PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses) para la búsqueda y la selección de artículos científicos acerca de la SUDEP. Se llevó a cabo una búsqueda en las bases de datos Pubmed, BVS, ProQuest y Web of Science (WOS). Los términos MeSH (Medical Subject Headings) o palabras claves y operadores booleanos que se emplearon para la búsqueda:

Sudden Unexpected Death OR SUDEP AND Epileptic Patient. Los criterios de selección de artículos fueron:

• Artículos referidos al SUDEP.
• Artículos publicados entre 2014-2024.
• Artículos publicados en revistas científicas.
• Ensayos clínicos, estudios de cohorte, aleatorizados, observacionales y experimentales, guías prácticas.
• Estudios de muestra humana o animal.

Los criterios de exclusión fueron:

• Artículos repetidos.
• Artículos sobre tratamientos específicos para la epilepsia sin relación con la SUDEP.

RESULTADOS

En la siguiente tabla se describen los estudios seleccionados (Tabla 1). Tabla 1. Descripción de estudios seleccionados.

DISCUSIÓN

Para presentar la discusión de los hallazgos más importantes sobre la SUDEP en esta revisión, se presenta la información estructurada en apartados que ubican al lector en las respuestas de los objetivos planteados en este estudio.

Posibles mecanismos fisiopatológicos implicados en la SUDEP

La fisiopatología precisa y la arquitectura genética de la SUDEP siguen siendo difíciles de dilucidar^12-14. No obstante, los especialistas y profesionales de la salud han consolidado la definición y clasificación de la SUDEP mencionada por Nashef et al. en 2012²². Los tipos de SUDEP pueden ser: “SUDEP definitiva”, cuando la causa del fallecimiento no se identifique en la autopsia, pudiendo o no estar vinculada a una convulsión presenciada¹ y se dispone de autopsia¹⁸. El otro tipo de SUDEP es el “SUDEP probable” cuando la autopsia no se ha realizado por lo cual no se puede descartar, sin embargo, se cuenta con suficiente información sobre las circunstancias del fallecimiento. En cuanto a la denominada “casi-SUDEP” se refiere la manifestación un paro cardiorrespiratorio con un diagnóstico de SUDEP, pero el paciente sobrevive luego de una hora de reanimación. Por último, la “SUDEP-plus” son aquellos casos que cumplen plenamente con la definición de SUDEP, aun cuando puede haber alguna circunstancia que haya contribuido con la muerte como, por ejemplo, una insuficiencia cardíaca¹⁸.

En cuanto a las causas fisiopatológicas de la SUDEP varios estudios mencionan que está asociada con las crisis, en su mayoría tónico-clónicas generalizadas (TCG)^13,15,18,20 que ocurren comúnmente por la noche^13,18, en la cama (generalmente boca abajo)¹³ y sin presencia de alguien más o con escasa supervisión^17,18. Además, las investigaciones que exploraron autopsias revelan que la causa de la muerte suele ser por congestión venosa y edema pulmonar¹⁸ y paro cardiorrespiratorio^12,16-18,20.

Por otro lado, también se encontraron investigaciones experimentales con el objetivo de conocer las causas fisiopatológicas y genéticas de la SUDEP con ratones^12,20. En uno de los estudios se realizó una monitorización cardiorrespiratoria de la muerte inducida por convulsiones en ratones portadores de una mutación p.Arg1872Trp o p.Asn1768Asp en un único alelo SCN8A. Estas mutaciones han sido identificadas en pacientes que murieron por SUDEP²⁰. Los resultados demostraron que la causa principal de muerte inducida por convulsiones en todos los ratones fue la apnea durante una convulsión y continuó durante decenas de minutos hasta la asistolia terminal. También descubrieron que se producía una contracción tónica continua del diafragma durante la apnea, lo que impedía la exhalación, esto causaba la muerte cuando la respiración no se reanudaba luego de finalizada la fase tónica²⁰.

En este sentido, según otro estudio basado en genes realizado por Leu et al.¹⁴ determinaron cinco posibles genes candidatos significativamente asociados con SUDEP o epilepsia, aunque ningún gen surgió como común en los casos de SUDEP en el estudio. No obstante, estos investigadores evidenciaron una susceptibilidad genética a SUDEP y sugieren una extensa contribución poligénica a esta. Sugieren que una mayor carga general de variantes nocivas en un entorno altamente poligénico podría ser importante para hacer que un individuo determinado sea más susceptible a SUDEP.

Por otra parte, en otro estudio con ratones, los científicos examinaron el efecto de la eliminación de neuronas 5-HT (neuronas serotoninérgicas que sintetizan serotonina) o la reducción de 5-HT para conocer el riesgo de convulsiones y la mortalidad inducida por convulsiones¹². Los ratones fueron sometidos a inducción de convulsiones agudas. La respiración cesó durante la mayoría de las convulsiones sin recuperación, mientras que la actividad cardíaca persistió hasta 9 minutos antes del paro terminal. Los investigadores concluyeron que las neuronas 5-HT aumentan el umbral de convulsiones y disminuyen la mortalidad relacionada con las convulsiones. La muerte se produjo por insuficiencia respiratoria, seguida de asistolia terminal y la muerte podría prevenirse con un tratamiento inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina o con la activación del receptor 5-HT¹².

Por lo anteriormente expuesto sobre los estudios analizados, las TCG, particularmente durante la noche y en ausencia de supervisión, se han identificado como un factor importante en la aparición de SUDEP. Los hallazgos de autopsias han revelado la congestión, el edema pulmonar y el paro cardiorrespiratorio como causas frecuentes de muerte en estos casos. La investigación en modelos animales, como ratones con mutaciones genéticas relevantes, ha brindado una visión más profunda de los eventos fisiopatológicos subyacentes a la SUDEP, destacando la apnea durante las convulsiones como un factor crucial. Además, los hallazgos han demostrado que la intervención dirigida a las neuronas serotoninérgicas podría jugar un papel significativo en la prevención de la mortalidad inducida por convulsiones, por lo cual se abren nuevas perspectivas para la comprensión y el abordaje de la SUDEP desde una perspectiva más amplia.

Factores de riesgo asociados con la SUDEP:

La mayoría de los estudios seleccionados se refieren a factores de riesgo de la SUDEP en sus hallazgos^14-18. Para comenzar con los factores más contundentes de la SUDEP se debe mencionar los hallazgos de la investigación de Leu et al.¹⁴ los cuales sugieren que la secuenciación del exoma completo (WES) en personas con epilepsia podría eventualmente contribuir a generar estimaciones de riesgo de SUDEP, ya que encontraron en personas con epilepsia que murieron de SUDEP, algunas variantes nocivas que pueden contribuir o ser la causa de la epilepsia, por ejemplo, mutaciones de SCN1A más conocidas en los casos del síndrome de Dravet. Sin embargo, Leu y colaboradores consideran que estas mutaciones no son las únicas responsables de SUDEP, ya que existen casos de SUDEP fuera del síndrome de Dravet, aunque ocurre con mayor frecuencia, por lo cual, aunque el SCN1A todavía se considera como un gen cargado y con un papel importante tanto en la enfermedad como en la causa de la SUDEP también podría aplicarse a variantes en otros genes¹⁴.

Por otra parte, Mostacci et al.¹³ y van der Lender et al.¹⁷ en sus estudios sugieren que un historial de convulsiones nocturnas podría ser un factor de riesgo para SUDEP. La epilepsia nocturna del lóbulo frontal (NFLE, por sus siglas en inglés) “es un síndrome en el que las convulsiones ocurren mayoritaria o exclusivamente durante el sueño y tienden a ser muy frecuentes (docenas de veces)”¹³. Van der Lender et al.¹⁷ revisaron los registros de 60 casos SUDEP y 198 controles emparejados en centros residenciales y los resultados demostraron que las personas que murieron de SUDEP tenían más probabilidades de tener convulsiones nocturnas en general (77% de los casos frente a 33% de los controles) y una mayor frecuencia de convulsiones nocturnas. Además, observaron que el centro residencial con un grado más bajo de supervisión tuvo la mayor incidencia de SUDEP¹⁷. Otro factor de riesgo importante para la SUDEP es la presencia y frecuencia de crisis TCG. Harden et al.¹⁵ mencionan que las personas con 3 o más TCG al mes tienen 15 veces más riesgo de SUDEP (18 muertes por cada 1.000 pacientes-año) en epilépticos con crisis TCG frecuentes¹⁵. En cuanto al factor de riesgo asociado a las características demográficas de los pacientes, según refleja el trabajo de Harden et al.¹⁵, los cuales en su revisión encontraron que, aunque existe riesgo en niños con epilepsia (0,22/1.000 pacientes-año), sin embargo, el riesgo aumenta significativamente en adultos (1,2/1.000 pacientes- año)¹⁵. Al respecto, en una investigación en Suecia a partir del Registro Nacional Sueco de Pacientes (SNPR por sus siglas en inglés) de todas las edades y en que se incluyeron casos de SUDEP (de todos los tipos) la incidencia fue de 1,74 por 1.000 personas-año¹⁶. No obstante, encontraron que la incidencia fue mayor entre los pacientes varones, habiendo una diferencia de sexo más significativa en los pacientes de edad más joven (7 casos SUDEP en niños y ninguno en niñas). También hallaron una elevada incidencia (2,05 por 1.000 personas-año) entre los varones menores de 16 años con epilepsia resistente al tratamiento¹⁶.

Otro factor de riesgo de SUDEP que encontraron Sveinsson et al.¹⁶ fue la comorbilidad psiquiátrica con trastornos mentales orgánicos ya que encontraron una incidencia 2 veces mayor en estos pacientes que en aquellos sin comorbilidad, y también con una diferencia de 5 veces más frecuente en mujeres.

Por otra parte, en España se pudo conocer el trabajo de Chamorro et al.¹⁸ en el que estudiaron una cohorte histórica hospitalaria española, de 2.309 pacientes mayores de 14 años. La investigación evidenció que la SUDEP afecta mayormente a adultos jóvenes con crisis TCG, con bajos niveles de fármacos antiepilépticos, el cual puede ser por incumplimiento de tratamiento. Por lo tanto, los autores identifican como factores de riesgo: sexo masculino, tiempo prolongado de la epilepsia, con inicio precoz de la enfermedad, el consumo de alcohol o de psicofármacos e incumplimiento del tratamiento. El factor de riesgo en pacientes masculinos (adultos jóvenes) y la falta de adherencia a los tratamientos farmacológicos coinciden en el estudio de Verducci et al.²¹, no obstante, en Verducci et al. también destacan como factor de riesgo la epilepsia resistente a tratamientos, al igual que el estudio Sveinsson et al.¹⁶.

Igualmente, en otro trabajo realizado en España en Bizkaia y Sevilla¹⁹, investigaron 46 casos de SUDEP en

personas entre 1 a 35 años, en los cuales todos sufrían diferentes tipos de epilepsia (postraumática, posquirúrgica, o con trastornos de desarrollo psicomotor), en el que el 75% tenían presente fármacos antiepilépticos y en 5 de los jóvenes habían consumido drogas ilegales. Los autores recalcan que la SUDEP en niños y jóvenes no es frecuente, aunque sigue siendo una causa de muerte importante en personas con epilepsia, sin embargo, consideran que es más frecuente en epilepsias postraumáticas y con comorbilidades de trastornos mentales y del desarrollo¹⁹.

Prevención y abordajes actuales para la reducción de la incidencia de la SUDEP:

Según Harden et al.¹⁵ para la prevención de la SUDEP tanto en niños como en adultos es necesario que los pacientes y cuidadores estén informados de que existe un riesgo poco frecuente de SUDEP por lo cual se les debe advertir que un mejor control mediante la adherencia a las terapias antiepilépticas¹⁵ reduce el riesgo de SUDEP.

Al respecto, todos los investigadores revisados en este estudio coinciden en la importancia de informar a los pacientes y familiares acerca de la SUDEP, y tal como lo destaca Chamorro et al.¹⁸ los neurólogos por lo general no comentan con sus pacientes epilépticos acerca de este posible desenlace, y de esto depende en gran medida la adopción de las medidas que pueden evitarlo¹⁸. Además, la mayoría de los autores ^15-20 recalcan que los pacientes y familiares deben conocer la importancia crítica de mantener controladas las convulsiones, tanto con el cumplimiento del tratamiento como con mantener un estilo de vida saludable (no consumir alcohol o drogas, mantener una adecuada higiene del sueño), así como también saber proporcionar primeros auxilios rápidos en caso de detectar eventos que podrían ser una SUDEP²¹.

CONCLUSIÓN

Tras revisar los hallazgos de autopsias, se constata que la fisiopatología precisa y la arquitectura genética de la SUDEP continúan siendo retos investigativos. Según los artículos revisados, las causas fisiopatológicas asociadas con la SUDEP, como las crisis tónico-clónicas generalizadas nocturnas y la presencia de congestión, edema pulmonar y paro cardiorrespiratorio en autopsias añaden importantes aportes para comprender esta compleja condición.

En cuanto a los factores de riesgo asociados con SUDEP, considerando características demográficas, diversos estudios han identificado diferencias significativas en la incidencia según la edad y el sexo de los individuos coincidiendo que pacientes epilépticos de sexo masculino en edad adulta (adultos jóvenes) tienen mayor probabilidad de SUDEP. Con respecto al tipo de epilepsia coincidieron en que tienen mayor riesgo de SUDEP los pacientes con crisis TCG con mal control, que tengan crisis nocturnas con frecuencia y los que padecen de epilepsia resistente a tratamientos. También han asociado este evento fatal en pacientes con otras comorbilidades psiquiátricas y en los que consumen alcohol y drogas ilegales como cocaína. También se hace mención como factor de riesgo la predisposición genética (variantes nocivas y mutaciones) que se han hallado en personas con epilepsia fallecidas por SUDEP.

Por último, dentro de las estrategias preventivas y terapéuticas actuales propuestas para reducir la incidencia de la SUDEP enfatizan la importancia de informar a los pacientes y familiares sobre el riesgo de SUDEP y la necesidad de prevenirla. Los autores reconocen que es fundamental recalcar la importancia de controlar las crisis mediante la adherencia al tratamiento, los hábitos saludables de vida, y la monitorización del sueño en aquellos pacientes con crisis nocturnas frecuentes.

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