Neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (MEN-2)

Nº de DOI: 10.34896/RSI.2026.75.66.001

AUTORES

1. Lidia Olivar Gómez. Médico Interno Residente (R3) Endocrinología y Nutrición; Hospital Universitario Miguel Servet (Zaragoza).

RESUMEN

La neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (MEN-2) es un síndrome caracterizado por la coexistencia de dos o más tumores de naturaleza endocrina. Existen diferentes subtipos, de entre los que el MEN-2A corresponde a la variante más frecuente, en la que se identifica un riesgo incrementado de desarrollo de carcinoma medular de tiroides (CMT), feocromocitoma e hiperparatiroidismo. Por otra parte; el MEN-2B se caracteriza por presentar un riesgo superior de identificación de carcinoma medular de tiroides de comportamiento agresivo, sin asociar hiperparatiroidismo, y cursando habitualmente con un fenotipo característico (hábito marfanoide y neuromas mucosos). En el MEN-2 se ha identificado una estrecha correlación fenotipo-genotipo que permite clasificar al paciente en diferentes niveles de riesgo; lo que permite establecer el momento más apropiado para la realización de una tiroidectomía profiláctica, así como conocer el riesgo de desarrollo de feocromocitoma de una manera más precisa. El diagnóstico de confirmación se establece a partir de la identificación de una mutación que actúa sobre el protooncogén RET, que muestra un patrón de herencia autosómico dominante. El estudio genético debe ser considerado en los pacientes que presentan criterios de riesgo. En los pacientes portadores de una mutación se debe realizar a continuación un cribado bioquímico que permite identificar de una manera temprana las tumoraciones asociadas a la enfermedad.

PALABRAS CLAVE

Neoplasia endocrina múltiple, tratamiento, neoplasias tiroideas.

ABSTRACT

Multiple endocrine neoplasia type 2 (MEN-2) is a syndrome characterized by the coexistence of two or more tumors of endocrine nature. There are different subtypes, of which MEN-2A corresponds to the most frequent variant, in which an increased risk of developing medullary thyroid carcinoma (MTC), pheochromocytoma and hyperparathyroidism is identified. On the other hand, MEN-2B is characterized by presenting a higher risk of identifying medullary thyroid carcinoma with aggressive behavior, without associated hyperparathyroidism, and usually presenting with a characteristic phenotype (marfanoid habitus and mucous neuromas). In MEN-2, a close phenotype-genotype correlation has been identified that allows the patient to be classified into different risk levels; which allows establishing the most appropriate moment for performing a prophylactic thyroidectomy, as well as knowing the risk of developing pheochromocytoma in a more precise manner. The diagnosis is confirmed by the identification of a mutation that acts on the RET proto-oncogene, which shows an autosomal dominant inheritance pattern. Genetic testing should be considered in patients who present risk criteria. Patients who carry a mutation should then undergo biochemical screening to identify early tumors associated with the disease.

KEY WORDS

Multiple endocrine neoplasia, therapeutics, thyroid neoplasms.

INTRODUCCIÓN

La neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (MEN-2) se define como un síndrome que involucra la coexistencia de dos o más tumores de naturaleza glandular en un mismo paciente. Se caracteriza principalmente por el desarrollo de carcinoma medular de tiroides (CMT), feocromocitoma e hiperparatiroidismo primario (adenoma o hiperplasia paratiroidea)¹.

El MEN-2 se origina a partir de una mutación localizada en el protooncogén RET, ubicado en el cromosoma 10 (10q11-2). Se hereda con un patrón autosómico dominante. Las mutaciones específicas identificadas sobre el gen RET asocian un comportamiento clínico diferenciado, lo que permite establecer tres niveles principales de gravedad (riesgo muy alto, riesgo alto y riesgo moderado) estableciéndose una marcada correlación fenotipo-genotipo^1,2.

El MEN-2 se puede dividir en dos variantes principales: MEN-2A (95%) y MEN-2B (5%). A su vez, el MEN-2A se puede clasificar en cuatro subtipos diferenciados: MEN-2A clásico, MEN-2A asociado a líquen cutáneo amiloidótico (CLA), MEN-2A asociado a enfermedad de Hirschprung (EH) y CMT familiar (CMTF)¹.

OBJETIVOS

El principal objetivo del artículo es conocer los criterios diagnósticos clínicos y genéticos que definen la neoplasia endocrina múltiple tipo 2; así como seleccionar los pacientes susceptibles de ser sometidos a un análisis genético para su identificación temprana. Para ello, se profundiza en el curso y comportamiento clínico de las diferentes entidades asociadas a la enfermedad.

El objetivo secundario es conocer el procedimiento de actuación ante la identificación de un paciente portador de una mutación predisponente al desarrollo de neoplasia endocrina múltiple tipo 2 y establecer un nivel de riesgo a partir de la correlación fenotipo-genotipo que sirve de base para guiar la actitud terapéutica posterior.

METODOLOGÍA

Se realiza una revisión bibliográfica utilizando la base de datos bibliográfica Medline, realizando el acceso a través del motor de búsqueda PubMed. Se accede al sistema de búsqueda introduciendo las siguientes palabras clave: “multiple endocrine neoplasia”, “therapeutics” y “thyroid neoplasms”.

Se seleccionan finalmente diferentes artículos que abarcan el periodo de tiempo comprendido entre 2018 y 2023.

RESULTADOS

El MEN-2 se puede subdividir en dos variantes principales: MEN-2A y MEN-2B. El MEN-2A representa hasta un 70% de los pacientes con MEN-2³.

Una proporción elevada de los pacientes con MEN-2A desarrolla CMT, que suele ser a su vez la primera manifestación clínica de la enfermedad. Hasta un 50% de los casos desarrollan feocromocitoma, y un 20-30%, hiperparatiroidismo primario. Estas tres enfermedades de naturaleza endocrina definen a la variante conocida como MEN-2A clásico⁴.

Por otra parte, el MEN-2A asociado a líquen cutáneo amiloidótico se caracteriza por el desarrollo de zonas cutáneas papulosas y pruriginosas habitualmente localizadas en la región interescapular. El MEN-2A asociado a enfermedad de Hirschprung puede ocasionar una distensión patológica del intestino grueso que derive en megacolon⁴.

El MEN-2B cursa habitualmente con CMT de carácter muy agresivo, feocromocitoma y un fenotipo marfanoide acompañado de neuromas mucosos⁵.

Correlación fenotipo-genotipo:

Se puede clasificar a los pacientes con MEN-2 en tres grupos principales de acuerdo a su fenotipo⁴:

• Pacientes de muy alto riesgo: portadores de la mutación del gen RET M918T.
• Pacientes de alto riesgo: portadores de la mutación del gen RET C634 y RET A883F.
• Pacientes de riesgo moderado: incluye a los pacientes con formas familiares de CMT y mutaciones del gen RET, a excepción de las clasificadas como muy alto riesgo y alto riesgo.

La clasificación realizada según este método facilita la decisión acerca del momento más adecuado para realizar una tiroidectomía profiláctica que evite el desarrollo de CMT. Se recomienda realizar una tiroidectomía profiláctica precoz antes del primer año de vida en los portadores de una mutación de muy alto riesgo, y dentro de los primeros cinco años de edad en los portadores de una mutación de alto riesgo. Además, se conoce que las variantes incluidas dentro del alto y muy alto riesgo asocian una prevalencia superior de feocromocitoma (hasta un 50%) respecto a los casos pertenecientes a un riesgo moderado (10-30%)⁴.

Entidades asociadas:

Carcinoma medular de tiroides:

El CMT se origina a partir de las células C parafoliculares productoras de calcitonina. El MEN-2A representa el 20% de la incidencia de CMT; cursando con un carácter más agresivo, multifocal y con inicio a una edad más temprana en comparación con el CMT esporádico. Suele ser la primera manifestación clínica de la enfermedad².

En función de la mutación del gen RET identificada se establecen diversas recomendaciones acerca de la necesidad de realizar una tiroidectomía total profiláctica. En el caso de la variante M918T (mutación de muy alto riesgo) se recomienda realizar la tiroidectomía antes del primer año de vida, pudiendo ser efectuada durante los primeros cinco años de edad ante variantes de alto riesgo (RET 634). Se puede optar por el seguimiento ecográfico y analítico (monitorización de los niveles de calcitonina sérica) si se identifican variantes de riesgo moderado, posponiendo la cirugía hasta una edad más avanzada. En el caso del MEN-2B, se recomienda realizar una tiroidectomía profiláctica durante el primer año de vida debido al carácter más agresivo de la enfermedad tiroidea^2,5.

En caso de enfermedad activa se recomienda la realización de una tiroidectomía total y linfadenectomía central profiláctica; asociando una linfadenectomía lateral en caso de afectación linfática lateral (niveles II, III, IV, V)⁵.

Existen diferentes formas de abordaje multidisciplinar del CMT metastásico, aunque habitualmente no logran la curación de la enfermedad. El manejo sistémico de primera línea incluye la utilización de fármacos inhibidores de tirosín quinasas (TKI) que actúan sobre los receptores del factor de crecimiento epitelial y endotelial (EGFR y VEGFR). Se puede considerar la administración de radioterapia craneal o la resección quirúrgica ante la presencia de metástasis localizadas en el sistema nervioso central; así como el manejo quirúrgico de las fracturas patológicas secundarias a metástasis óseas. La compresión de la médula espinal requiere la realización de una descompresión quirúrgica inmediata⁵.

Feocromocitoma:

El feocromocitoma habitualmente cursa de manera bilateral y se identifica a una edad más temprana cuando se encuentra asociado al MEN-2. En una pequeña proporción de pacientes se han identificado paragangliomas de cabeza y cuello. El feocromocitoma debe ser descartado antes de iniciar el tratamiento y manejo de otras neoplasias coexistentes. Su desarrollo suele realizarse de manera más tardía respecto al CMT^3,5.

El manejo del feocromocitoma asociado al MEN-2 no difiere respecto al manejo de las formas esporádicas. Se recomienda la realización de una suprarrenalectomía. Además, se puede considerar un manejo más conservador sin realizar una resección de la región cortical, con el objetivo de evitar una insuficiencia suprarrenal posoperatoria que requiera una terapia de reemplazo hormonal corticoidea posterior⁵.

Hiperparatiroidismo primario:

El hiperparatiroidismo primario se origina a partir de una hiperplasia o adenoma paratiroideo. Habitualmente se identifican niveles elevados de hormona paratiroidea (PTH), calcio sérico y calcio en orina que pueden ocasionar litiasis renales; aunque puede coexistir igualmente una situación de normocalcemia, de manera que los pacientes se encuentren asintomáticos en el momento del diagnóstico. La edad media al diagnóstico es de 38 años; habitualmente se origina con posterioridad al desarrollo del CMT^3,4.

El tratamiento de elección es quirúrgico. Se recomienda realizar una paratiroidectomía mínimamente invasiva de la(s) glándulas afectadas; junto con una determinación intraoperatoria de los niveles de PTH. Cuando coexisten un CMT y uno o varios adenomas paratiroideos; se puede realizar una tiroidectomía junto con una paratiroidectomía de manera concomitante⁴.

Neoplasia endocrina múltiple tipo 2B:

Los pacientes con diagnóstico de MEN-2B cursan característicamente con rasgos marfanoides, escoliosis, pie cavo, neuromas mucosos y ganglioneuromatosis intestinal; entre otros⁵.

Los neuromas mucosos se identifican en prácticamente el 100% de los casos diagnosticados de MEN-2B. Se localizan habitualmente en el intestino, aunque pueden extenderse al sistema urinario y el árbol bronquial. Si se desarrolla ganglioneuromatosis intestinal suele cursar en forma de estreñimiento o diarrea y evolucionar a un megacolon⁵.

Es necesario considerar que los pacientes con MEN-2B cursan con un comportamiento más agresivo del CMT, con un riesgo elevado de ocasionar metástasis a distancia de manera precoz; de manera que se recomienda realizar una tiroidectomía antes del primer año de edad. Por otra parte, el feocromocitoma se puede identificar en hasta un 50% de los pacientes, cursando de manera bilateral y multifocal. Finalmente, es necesario considerar que no existe un riesgo superior de hiperparatiroidismo primario respecto a la población general³.

Repercusiones psicológicas:

Los pacientes que presentan una mutación conocida con predisposición al desarrollo de una enfermedad neoplásica pueden conllevar una situación de gran incertidumbre y estrés psicológico de manera crónica. Además, la calidad de vida relacionada con la salud se ve considerablemente afectada⁶.

Entre los principales signos y síntomas con repercusión en la calidad de vida que se encuentran asociados al diagnóstico de MEN se pueden identificar los siguientes: insomnio, disnea, ansiedad, depresión, preocupación, culpabilidad, incertidumbre, miedo a la muerte y disminución del rendimiento intelectual⁶.

Existen diversas herramientas que han demostrado una mejoría de la calidad de vida de los pacientes, entre las que se encuentran algunas, tales como facilitar la transmisión de información acerca de la patología y asegurar la comprensión de la misma y explicar el significado de las pruebas genéticas que deben ser realizadas. Se debe proporcionar un tiempo de atención suficiente para resolver preocupaciones, preguntas y aclarar las dudas coexistentes. Se recomienda ofrecer un acompañamiento psicológico a los pacientes, así como a los padres de los hijos portadores de una mutación RET⁶.

Criterios diagnósticos:

El diagnóstico del MEN-2 se inicia a partir de criterios clínicos de sospecha: paciente con dos o más tumores endocrinos; paciente con familiares diagnosticados de MEN-2A; CMT y neuromas mucosos, ganglioneuromatosis intestinal y rasgos marfanoides en el caso del MEN-2B³.

El diagnóstico de confirmación incluye la realización de un estudio genético que identifique una variante patogénica predisponente al MEN-2. Puede ser realizado el estudio de un único gen (RET) o un panel que abarca múltiples genes que predisponen al desarrollo de la enfermedad^3,4.

Los subtipos de MEN-2 presentan un patrón de herencia autosómico dominante. Hasta un 95% de los pacientes con diagnóstico confirmado de MEN-2A tienen un progenitor afectado; con una proporción que alcanza el 50% en el caso del MEN-2B. Los casos de carcinoma medular de tiroides familiar asocian varios familiares afectados por la misma patología. Es necesario considerar que hasta un 5% y un 50% de los casos de MEN-2A y MEN-2B respectivamente se originan a partir de una mutación de novo³.

El estudio genético de la línea germinal RET debe ser considerado en las siguientes situaciones¹:

• Pacientes con criterios diagnósticos clínicos de MEN-2.
• Familiares de primer grado de un paciente con carcinoma medular de tiroides familiar.
• Pacientes con líquen cutáneo amiloidótico, enfermedad de Hirschprung o CMT esporádico.
• Padres de hijos con rasgos fenotípicos característicos del MEN-2B.

Se recomienda utilizar diferentes métodos (Sanger o secuenciación de nueva generación, NGS) dirigidos a identificar mutaciones sobre el protooncogén RET (exones 8, 10, 11, 13, 14, 15, 16). En el caso del MEN-2B se deben considerar las variantes M918T (exón 16) y A883F (exón 15). Si no se identifica una mutación compatible con el desarrollo de MEN-2 en los pacientes con sospecha clínica elevada de enfermedad se debe considerar la secuenciación del gen completo⁴.

En los casos portadores de una mutación predisponente se recomienda a continuación realizar un cribado de las posibles entidades asociadas; incluyendo las siguientes determinaciones^3,4:

• Carcinoma medular de tiroides: el CMT cursa habitualmente con niveles elevados de calcitonina sérica (péptido derivado de las células C parafoliculares). Los niveles de calcitonina sérica incluidos dentro del intervalo de normalidad difieren de acuerdo al laboratorio de referencia, así como en función de la edad y el género del paciente. El estudio de extensión en pacientes con diagnóstico de CMT incluye la solicitud de un TAC toracoabdominal, además de una RMN hepática si coexiste afectación linfática o niveles de calcitonina >400pg/ml^3,4.
• Feocromocitoma: el cribado del feocromocitoma es prioritario, ya que su tratamiento debe realizarse precediendo al manejo del CMT u otras complicaciones identificadas. Se recomienda realizar una determinación de metanefrinas en orina de 24 horas o metanefrinas en plasma de forma anual a partir de los 11 años de edad en las categorías de riesgo muy alto o alto y a partir de los 16 años en los casos clasificados como riesgo moderado. Si se obtienen niveles elevados de metanefrinas se debe completar el estudio del feocromocitoma con una prueba de imagen abdominal (TAC o RMN). Es necesario considerar que los feocromocitomas asociados al MEN-2 producen característicamente una elevación de los nieveles de adrenalina o adrenalina y noradrenalina^3,4.
• Hiperparatiroidismo primario: el cribado del hiperparatiroidismo primario incluye la determinación analítica de calcio, PTH y albúmina. Se recomienda iniciar el cribado a los 11 años de edad en las categorías de alto riesgo; pudiendo ser pospuesto hasta los 16 años en los pacientes clasificados dentro del riesgo moderado. Se debe considerar la realización de una densitometría ósea y una evaluación de la función renal a los pacientes con hiperparatiroidismo, así como una ecografía cervical o gammagrafía paratiroidea que facilite la identificación temprana de las glándulas paratiroideas afectadas⁴.

En los pacientes en los que no es posible realizar un estudio genético pero que presentan manifestaciones clínicas asociadas al MEN-2 se debe considerar igualmente el cribado temprano para la detección de CMT, feocromocitoma e hiperparatiroidismo primario⁴.

CONCLUSIONES

• El MEN-2 se caracteriza principalmente por el desarrollo de carcinoma medular de tiroides y feocromocitoma.
• Existe una marcada correlación genotipo-fenotipo que permite clasificar a los pacientes en diferentes niveles de riesgo.
• El diagnóstico de confirmación del MEN-2 incluye la realización de un estudio genético.
• Tras la confirmación de la enfermedad se recomienda realizar un cribado de las principales entidades asociadas desde una edad temprana.
• Se debe considerar realizar una tiroidectomía total profiláctica antes de finalizar el primer año de edad en los pacientes MEN-2A portadores de una mutación del gen RET M918T (mutación de riesgo muy elevado).
• Los pacientes con diagnóstico de MEN-2B cursan con un comportamiento clínico más agresivo del carcinoma medular de tiroides. No se ha identificado un incremento de la incidencia de hiperparatiroidismo primario.

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