Neuroblastoma. Artículo monográfico

30 mayo 2023

AUTORES

  1. Sonya Sabeva Koleva. Enfermera Hospitalización en Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
  2. Eva Fernández Santos. Enfermera Hospitalización en Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
  3. Jéssica González Rojas. Enfermera Hospitalización en Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
  4. María Blasco Valenciano. Enfermera de la Unidad de Neonatos en Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España.
  5. Mar Nievas Arias. Enfermera Hospitalización en Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.

 

RESUMEN

El Neuroblastoma es el tumor sólido extracraneal más frecuente de la edad infantil, diagnosticándose el 90% de los casos en niños mayores de 5 años y el cuarto en frecuencia en el cómputo total de neoplasias pediátricas después de las leucemias, los tumores del sistema nervioso central y linfomas. Es un tumor embrionario que deriva de los precursores simpático-adrenales de la cresta neural, a consecuencia de la desregulación de su proceso de diferenciación, maduración y apoptosis. La incidencia del Neuroblastoma oscila entre 8 y 10 casos por millón de niños al año. La presentación clínica es heterogénea, depende de la localización del tumor primario y sus metástasis. Tratar un Neuroblastoma con éxito depende de la presencia de determinadas variables, como la localización del tumor, el estadio en que se encuentre y su nivel de propagación, la edad del niño o la resistencia a anteriores tratamientos.

PALABRAS CLAVE

Neuroblastoma, cresta neural, infantil, pronósticos.

ABSTRACT

Neuroblastoma is the most frequent extracranial solid tumor of childhood, being diagnosed in 90% of cases in children over 5 years of age and the fourth in frequency in the total count of pediatric neoplasms after leukemias, tumors of the central nervous system and lymphomas. It is an embryonal tumor that derives from the sympathetic-adreneles precursors of the neural crest, as a result of the dysregulation of its process of differentiation, maturation and apoptosis. The incidence of neuroblastoma ranges from 8 to 10 cases per million children per year. The clinical presentation is heterogeneous, depending on the location of the primary tumor and its metastases. Treating neuroblastoma successfully depends on the presence of certain variables, such as the location of the tumor, the stage in which it is and its level of spread, the age of the child or resistance to previous treatments.

KEY WORDS

Neuroblastoma, neural crest, infantile, prognosis.

DESARROLLO DEL TEMA

El Neuroblastoma (a, continuación NBL) es el tumor sólido extracraneal más frecuente de la edad infantil, diagnosticándose el 90% de los casos en niños mayores de 5 años de edad1 y el cuarto en frecuencia en el cómputo total de neoplasias pediátricas después de las leucemias, los tumores del sistema nervioso central (SNC) y linfomas2. Es una enfermedad compleja y heterogénea donde diferentes factores como: la edad al diagnóstico, el estadio, la localización del tumor primario y sus características histológicas y moleculares, determinan el pronóstico y condicionan el tratamiento1.

Es un tumor de células redondas pequeñas, originado en las células de la cresta neural, se localiza más frecuentemente a nivel suprarrenal. Desde el punto de vista anatomopatológico, se caracteriza un espectro de tumores que van desde el neuroblastoma típico hasta el ganglioneuroma benigno4. Presenta un amplio espectro de comportamiento, desde regresión espontánea y diferenciación a tumor benigno hasta tumores metastásicos muy agresivos2.

Su incidencia estimada es de 1 de cada 100.000 recién nacidos vivos, lo que en España supone unos 100 casos al año7. Alrededor del 40 al 50% de los niños tiene enfermedad localizada o regional en el momento del diagnóstico, mientras que del 50 al 60% tienen metástasis6,7 en dicho momento6. Las áreas en que aparece más habitualmente son en las glándulas suprarrenales, abdomen, médula o tórax5. Las metástasis en la médula ósea pueden causar anemia y/o trombocitopenia6.

En los últimos años se ha desarrollado una investigación importante que ha hecho posible la estratificación de los pacientes en grupos de riesgo de recaída, que permiten adaptar la intensidad del tratamiento a ese riesgo2. Actualmente, el Children’s Oncology Group (COG) divide a los pacientes con neuroblastoma en tres grupos con riesgo bajo, intermedio o alto, tomando en cuenta el estadio según INSS (Tabla III), la edad al diagnóstico, la amplificación del gen N-myc, la histolopatología favorable o desfavorable y la ploidía tumoral. A partir de ahí se asigna el tratamiento4.

EPIDEMIOLOGÍA Y ETIOLOGÍA:

La incidencia del NBL oscila entre 8 y 10 casos por millón de niños al año. Se ha observado una frecuencia mayor en pacientes afectados de neurofibromatosis y síndrome de Beckwith-Wiedeman2. La mediana de edad al diagnóstico es de 17-18 meses con una leve predominancia en varones (ratio 1,2:1)1,3. La mayoría de los casos son diagnosticados el 30-40% durante el primer año de vida, el 90% antes de los 5 años y el 98% antes de los 10 años. La NBL es muy rara en adolescentes y adultos jóvenes con un comportamiento más indolente, pero más letal1.

No obstante, de los avances terapéuticos, el cáncer continúa siendo la primera causa de mortalidad por enfermedad en la época pediátrica3. Los conocimientos sobre su etiología y prevención son escasos2,3. El 1-2% de los casos son familiares y se asocian a mutaciones germinales en el gen ALK y con menor frecuencia en PHOX2B1. También se ha encontrado cierta asociación entre NBL y enfermedades relacionadas con mutaciones de NRAS (síndrome de Costello, síndrome de Noonan, Neurofibromatosis tipo1) o de TP53 (síndrome de Li Fraumeni)1.

El Neuroblastoma es un tumor embrionario1,7 que deriva de los precursores simpático-adrenales de la cresta neural, a consecuencia de la desregulación de su proceso de diferenciación, maduración y apoptosis1.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS:

La presentación clínica del Neuroblastoma es heterogénea, depende de la localización del tumor primario y sus metástasis. Los pacientes pueden estar asintomáticos o presentar cuadros clínicos graves con afectación del estado general1. Las localizaciones más frecuentes son el abdomen (69%)1,2, especialmente en niños mayores, con >40% en la glándula suprarenal1 y el mediastino (21%), más en lactantes2. Otras localizaciones frecuentes son: cuello (5%), tórax (15%) y pelvis (5%)1,5,7,8. Las metástasis se producen por vía hematológica y linfática y están en el 43% de los niños al diagnóstico mayores de 1 año, siendo las más frecuentes en la médula ósea, el hueso, el hígado y la piel2,7,8.

La sintomatología depende de la compresión e infiltración de órganos vecinos, de las metástasis y, en ocasiones de síndromes paraneoplásicos. En casos localizados, puede ser necesario un tratamiento temprano, debito a sintomatología local (como parálisis en caso de afectación raquimedular o insuficiencia respiratoria en caso de afectación hepática)2. Los Neuroblastomas cervicales pueden debutar con un síndrome de Horner (Tabla II) por la lesión del ganglio estrellado o cervicotorácico1. También pueden tener síndromes paraneoplásicos, síndrome de hipoventilación central congénito6 (Tabla II).

Los síntomas iniciales del NBL son muy vagos y en general incluyen la fatiga y pérdida del apetito7. Mientras que los niños con Neuroblastoma localizados suelen estar asintomáticos, los que tienen metástasis presentan síntomas sistemáticos1 (Tabla I y II). En el lactante, es típico el descubrimiento casual de una masa abdominal o torácica asintomáticas, en el niño mayor, es más frecuente el síndrome de “malestar maligno”, caracterizado por palidez, anemia, dolor de extremidades y febrícula2. El Neuroblastoma metastásico puede producir sintomatología según los órganos diana: afectación del hígado, subcutáneas o óseas2 (Tabla III).

DIAGNÓSTICO:

El diagnóstico del NBL se basa en la combinación de varias pruebas: estudios de imagen, marcadores tumorales, catecolaminas en orina y el análisis histológico y genético del tumor1,8 (Tabla IV). El diagnóstico se confirma obteniendo tejido tumoral o mediante estudio de la médula ósea si hay infiltración. La ecografía es un método muy sensible para los tumores abdominales. La resonancia magnética valora mejor la invasión del canal medular y la gammagrafía ósea con metayodobenciliguanidina es muy sensible y específica para detectar metástasis, se utiliza para la estadificación y para valorar la respuesta tumoral2. Para la clasificación de la extensión del neuroblastoma al diagnóstico, se utiliza el International Neuroblastoma Staging System (INSS)2,7 (Tabla III), y para valorar la respuesta se usa el International Neuroblastoma Response Criteria (INRC)2,7. Para el seguimiento, se puede utilizar la determinación de catecolaminas en orina que tiene una sensibilidad y una especificidad al 90-95%2.

TRATAMIENTO:

Tratar un NBL con éxito depende de la presencia de determinadas variables, como la localización del tumor, el estadio en que se encuentre y su nivel de propagación, la edad del niño o la resistencia a anteriores tratamientos5. Las modalidades tradicionales de tratamiento del Neuroblastoma son la cirugía, la quimioterapia y la radioterapia, a las que, en los últimos años, se han añadido la inmunoterapia y la terapia diferenciadora1. La quimioterapia en dosis altas (los fármacos habituales son vincristina, ciclofosfamida, doxorrubicina, ciplatino, carboplatino, ifosfamida y etopósido), el autotrasplante de células madre autólogas y la inmunoterapia con anticuerpos monoclonales contra antígenos de neuroblastoma combinados con citosinas también se están utilizando6,8.

Neuroblastoma de alto riesgo: con el uso de la quimioterapia de inducción, la cirugía y la megaterapia con trasplante autólogo, las tasas de respuesta son alrededor de 60 y el 80% de los niños, pero muchos de estos niños recaen2. Para intentar controlar ese fenómeno, se están utilizando agentes diferenciadores, como los retinoides y los anticuerpos monoclonales. A pesar de esto, el pronóstico es muy malo en este grupo de pacientes, por lo que se sigue buscando otros alternativas2.

La psicoeducación de los padres también es importante, ya que les permite plantear el tema, despejar y expresar dudas y sentimientos, aprender estrategias para tratar de manejar la situación5.

FACTORES PRONÓSTICOS:

La edad, el estadio del tumor y la amplificación del gen N-myc son los factores pronósticos admitidos por todos los grupos cooperativos. La alteración genética del gen N-myc está asociada a un peor pronóstico en niños con NBL7.

En lo que respecta a la supervivencia, en niños con riesgo bajo (estadio 1 y 2) el pronóstico es muy positivo tras el tratamiento, con un 95% de tasa de supervivencia. Un riesgo intermedio o moderado (estadio 2-3) tiene también una elevada tasa de supervivencia (más de un 80%). Lamentablemente en niños con riesgo alto (existiendo diseminación, estadio 4) la tasa de supervivencia se reduce hasta el 50%5.

ENSAYOS E INVESTIGACIONES7:

En los últimos años se ha desarrollado una importante investigación para predecir el riesgo de recaída al diagnóstico. Son pocos los ensayos disponibles para prevenir recaídas de la Neuroblastoma7.

  • Ensayos con DFMO para pacientes diagnosticados de NBL de alto riesgo y en remisión.
  • Resultados esperanzadores para el NBL de alto riesgo de CBLO137 en laboratorio.
  • Talimogene Laherparepvec (TVEC) inyectable en el tumor.
  • Pazopanib para NBL recurrente o refractario.
  • Administración de Regorafenib en fase I.
  • Anticuerpo ch14.18 para los pacientes con NBL de alto riesgo.
  • Anticuerpo 3F8Y-mAbs Therapeutics.

 

CONCLUSIONES

El neuroblastoma se sitúa dentro de los tumores sólidos más común en infantil, sigue siendo un problema debido a su gran variabilidad de conducta, por ello es imprescindible realizar un diagnóstico precoz y evaluar los posibles problemas. La cirugía tiene un papel fundamental en el Neuroblastoma, tanto en el diagnóstico como en el tratamiento1.

BIBLIOGRAFÍA

  1. Benito Bernal A.I, Vila de Frutos R. Neuroblastoma y tumores relacionados. Pediatr Integral 2021; XXV (7): 340.e1-340.e16
  2. Balaguer J, Castel V. Oncología. An Pediatr Contin. 2008;6(5)276-83
  3. Ferrís i Tortajada J, Ortega García J.A, García i Castell J, López Andreu J.A, Berbel Tornero O, Crehuá Gaudiza E, et al. Factores de riesgo para neuroblastoma. An Pediatr (Barc) 2005;63(1):50-60
  4. Morosini Fabiana, Castiglioni Mariela, Pagés Carolina, Simón Elizabeth, Zuccolo Silvana, Silveira Anaulina et al. Neuroblastoma en niños menores de 18 meses: Experiencia de 10 años en Centro Hematooncológico Pediátrico del Centro Hospitalario Pereira Rossell. Arch. Pediatr. Urug. [Internet]. 2013 [citado 2023 Mar 28]; 84(2): 84-90. Disponible en: http://www.scielo.edu.uy/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1688-12492013000200002&lng=es
  5. Psicología y Mente [sede web]. Psicología clínica, [actualizada 20 de marzo 2023; acceso 31 de marzo de 2023], Neuroblastoma: síntomas, estadios y tratamientos. Disponible en: https://psicologiaymente.com/clinica/neuroblastoma
  6. Manual MSD [sede web]. MSD [acceso 31 de marzo de 2023]. Neuroblastoma. Disponible en: https://www.msdmanuals.com/es/professional/pediatr%C3%ADa/c%C3%A1nceres-pedi%C3%A1tricos/neuroblastoma
  7. Fundación Neuroblastoma [sede web]. Fundación para la investigación del Cáncer infantil [acceso 30 de marzo de 2023]. ¿Qué es el neuroblastoma?. Disponible en: https://www.fneuroblastoma.org/que-es-el-neuroblastoma/
  8. Medline Plus [sede web]. ADAM, [actualizada 16 de junio de 2020; acceso 29 de marzo de 2023], Neuroblastoma. Disponible en: https://medlineplus.gov/spanish/ency/article/001408.htm

 

ANEXOS

Tabla I. Síntomas de presentación del neuroblastoma según su localización1:

Fuente: Benito Bernal A.I, Vila de Frutos R. Neuroblastoma y tumores relacionados. Pediatr Integral 2021; XXV (7): 340.e1-340.e16.

 

Tabla II. Síndromes clínicos asociados con el neuroblastoma1:

Fuente: Benito Bernal A.I, Vila de Frutos R. Neuroblastoma y tumores relacionados. Pediatr Integral 2021; XXV (7): 340.e1-340.e16.

 

Tabla III. Sistema Internacional de Estadificación del Neuroblastoma (INSS)2:

El INSS combina ciertas características de los sistemas Pediatric Oncology Group y Children’s

Cancer Group, que se empleaban anteriormente, y ha identificado a grupos con pronósticos

definidos.

Estadio 1. Tumor localizado con escisión macroscópica completa, con enfermedad residual

microscópica o sin ésta; ganglios linfáticos ipsilaterales representativos, microscópicamente

negativos para el tumor (como los nódulos adheridos al tumor primario y extirpados junto

con éste, pueden ser positivos).

Estadio 2A. Tumor localizado con escisión macroscópica incompleta; ganglios linfáticos

ipsilaterales representativos, negativos para el tumor microscópicamente.

Estadio 2B. Tumor localizado con escisión macroscópica completa o sin ésta; ganglios

linfáticos ipsilaterales, positivos para el tumor. Los ganglios linfáticos contralaterales

agrandados deben ser negativos microscópicamente.

Estadio 3. Tumor irresecable unilateral, infiltrante más allá de la línea media, con

afectación de los ganglios linfáticos regionales o sin ésta; o tumor unilateral localizado con

afectación de los ganglios linfáticos regionales contralaterales; o tumor en la línea media

con extensión bilateral por infiltración (irresecable) o por afectación del ganglio linfático.

La línea media está determinada por la columna vertebral.

Estadio 4. Todo tumor primario con diseminación a ganglios linfáticos distantes, huesos,

la médula ósea, hígado, piel u otros órganos, con excepción de lo definido para el

estadio 4S.

Estadio 4S. Tumor primario localizado, como se define para el estadio 1, 2A o 2B, con

diseminación limitada a la piel, el hígado o la médula ósea. La afectación medular debe ser

mínima (o sea, < 10% de células nucleadas totales identificadas como malignas por biopsia

de hueso o por aspirado de médula ósea). Una afectación más extensa de la médula

ósea se consideraría como enfermedad en estadio IV. Los resultados de la gammagrafía

con metayodobencilguanidina, en caso de que se efectúe, deben ser negativos para la

enfermedad en la médula ósea.

Fuente: Balaguer J, Castel V. Oncología. An Pediatr Contin. 2008;6(5)276-83.

 

Tabla IV. Pruebas complementarias necesarias para el diagnóstico y estadiaje del neuroblastoma1:

Fuente: Benito Bernal A.I, Vila de Frutos R. Neuroblastoma y tumores relacionados. Pediatr Integral 2021; XXV (7): 340.e1-340.e16.

 

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