Nueva variante genética en el gen COL3A1: causante de síndrome de Ehlers-Danlos vascular en paciente con infarto renal

AUTORES

1. Carmen Gracia Puerto Cabeza. Facultativo Especialista de Área en Bioquímica Clínica. Hospital General de la Defensa, Zaragoza. España.
2. Estrella Gutiérrez Romero. Residente de Bioquímica Clínica. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza. España.
3. Nuria Padilla Apuntate. Facultativo Especialista de Área en Bioquímica Clínica. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza. España.
4. Celia García Carro. Residente de Bioquímica Clínica. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza. España.
5. Gema González Fernández. Facultativo Especialista de Área en Endocrinología y Nutrición. Hospital Universitario San Jorge, Huesca. España.
6. Alicia Carazo García. Residente de Bioquímica Clínica. Hospital Universitario San Jorge, Huesca. España.

RESUMEN

El Síndrome de Ehlers-Danlos de tipo vascular (SEDv) es una patología causada por variantes genéticas en el gen COL3A1. Clínicamente se caracteriza por fragilidad vascular, con elevado riesgo de disección arterial. El tipo de mutación causante puede determinar la gravedad del fenotipo en cada caso.

Se presenta el caso clínico de un paciente con una variante genética en el gen COL3A1 con haploinsuficiencia, que presentó infarto renal por disección intraluminal proximal de la arteria renal principal izquierda.

PALABRAS CLAVE

Síndrome Ehlers-Danlos vascular, gen COL3A1, arteria renal, disección arterial.

ABSTRACT

Vascular Ehlers–Danlos syndrome (vEDS) is a disorder caused by genetic variants in the COL3A1 gene. It is characterized by vascular fragility, with a high risk of arterial dissection. The type of causative mutation may determine the severity of the phenotype in each case.

We present the clinical case of a patient with a genetic variant in the COL3A1 gene resulting in haploinsufficiency, who developed renal infarction due to proximal intraluminal dissection of the left main renal artery.

KEY WORDS

Vascular Ehlers-Danlos syndrome, COL3A1 gene, renal artery, arterial dissections.

INTRODUCCIÓN

El síndrome de Ehlers-Danlos (EDS) engloba un grupo heterogéneo de enfermedades hereditarias del tejido conectivo caracterizadas por una variabilidad de manifestaciones clínicas que incluyen hiperlaxitud e hipermovilidad cutánea y articular con fragilidad de los tejidos. Existe una clasificación propuesta en 2017 por el Consorcio Internacional de EDS que reconoce 13 subtipos, en función de la causa genética y el fenotipo asociado. En la mayoría de estos, las mutaciones identificadas se encuentran en genes codificantes del colágeno o de enzimas modificadoras del colágeno¹.

En concreto, el Síndrome de Ehlers-Danlos Vascular o tipo IV (SEDv) (#130050) está causado por mutaciones heterocigotas en el gen COL3A1, localizado en el cromosoma 2q32. La prevalencia estimada es de 1/150.000. Presenta un patrón de herencia autosómico dominante (AD). Se caracteriza por rasgos faciales característicos, piel fina con venas visibles, propensión a la formación de hematomas y complicaciones importantes como rotura arterial e intestinal o rotura uterina durante el embarazo².

El gen COL3A1 codifica para la cadena alfa1 del colágeno tipo III, expresada principalmente en las paredes de los vasos sanguíneos y los órganos huecos. Se han identificado casi 700 mutaciones en este gen que provocan la desestabilización del colágeno, causando así la fragilidad tisular característica, lo cual confiere un alto riesgo de rotura arterial, disección y desarrollo de aneurismas. Los diferentes tipos de mutaciones se relacionan con una amplia variabilidad fenotípica. La sospecha clínica se establece en base a una serie de hallazgos clínicos principales y/o menores y el diagnóstico definitivo debe confirmarse mediante el análisis genético correspondiente^3,4.

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Paciente varón de 41 años es remitido a consulta de Genética Clínica desde Neurología por migraña crónica, descrita como cefalea hemicraneal izquierda opresiva, náuseas y sonofobia, que aumenta con la actividad y no mejora con Tramadol. Insomnio de conciliación y despertares nocturnos. Exploración física: TA 130/84 mmHg, FC 60 lpm, Peso 69.4 Kg. (IMC 22.53), Altura 175 cm.

Tratamiento actual: Adiro 100mg, Spiraxin, Tramadol, Alopurinol, Tryptizol 25mg y Vydura.

Antecedentes familiares: madre con migraña.

Como antecedentes personales, se describen:

• Intervenciones quirúrgicas: mastoidectomía radical derecha por colesteatoma, estrabismo y fisura palatina, en la infancia.
• Encefalopatía infantil, microcefalia e hipoacusia derecha
• Estrabismo congénito.
• Episodio de ingreso hospitalario en 2019 (34 años), por dolor abdominal de un año de evolución, durante el cual se describió:
  • Infarto renal izquierdo en el tercio superior, con displasia fibromuscular multifocal con afectación de rama prepiélica y disección intraluminal proximal de la arteria renal principal izquierda (angioTAC).
  • Segmento proximal de V1 de la arteria vertebral derecha con engrosamiento circunferencial de aspecto inflamatorio sugestivo de arteritis (TC de aorta).
• Episodios de Diverticulitis aguda sigmoidea recidivante (Hinchey IA), en 2023 y 2024.
• Artralgias inespecíficas desde hace años.

Dada la sospecha clínica de una posible etiología genética del cuadro descrito, se realizó un estudio genético de Exoma Clínico, mediante la secuenciación masiva (Next Generation Sequencing (NGS), (Illumina), de 7.971 genes, con el análisis de la región codificante y regiones intrónicas adyacentes (5pb) para la detección de variantes puntuales (SNVs e Indels) y CNVs (grandes delecciones y duplicaciones), realizado en LABGENETICS, S.L. con la plataforma Illumina NextSeq® 2000. Los términos HPO (Human Phenotype Ontology) utilizados para la priorización de variantes fueron: HP:0002076-Migraña, HP:0005313-Displasia fibromuscular arterial, HP:0001298-Encefalopatía, HP:0000252-Microcefalia. Validación de las variantes puntuales informadas mediante secuenciación Sanger.

Se identificó una variante genética en el exón 2 del gen COL3A1 (NM_000090.4:c.245del, p(Gly82Glufs*83)), en heterocigosis. Dicha variante consiste en la deleción de un nucleótido que supone un cambio en la pauta de lectura (frameshift) a partir del codón 82 de la proteína, provocando la aparición de un codón de terminación prematuro y, por tanto, una proteína truncada con 163 aminoácidos en lugar de los 1466 aminoácidos que debería tener la proteína normal. Además, esta variante podría provocar la degradación del ARN mensajero por la ruta NMD (Nonsense Mediated Decay), que evita la expresión de proteínas truncadas o erróneas. Según los criterios de la American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG), dicha variante se clasifica como Variante Probablemente Patogénica (VPP) (PVS1 – Pathogenic Very Strong, PM2- Pathogenic Moderate)⁵.

Se trata de una variante novel, que no ha sido descrita previamente en la literatura científica en individuos con patologías relacionadas con el gen COL3A1, ni se encuentra registrada en las bases de datos consultadas (ClinVar, LOVD, dbSNP, gnomAD). Sin embargo, variantes patogénicas heterocigotas en el gen COL3A1 se asocian al Síndrome de Ehlers Danlos de tipo vascular (SEDv) (#130050). La presencia de dicha VPP en heterocigosis podría explicar el cuadro clínico del paciente, permitiendo establecer el diagnóstico de SEDv.

No se detectó ninguna otra variante patogénica ni probablemente patogénica en los genes recomendados por la ACMG para reportar como hallazgo secundario.

Se ofreció asesoramiento genético al paciente. Puesto que el SEDv presenta un patrón de herencia AD, sus descendientes tienen el 50% de probabilidad de heredar la variante genética y desarrollar la enfermedad.

DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES

Las manifestaciones clínicas del SEDv afectan principalmente al sistema cardiovascular, gastrointestinal y pulmonar. Las complicaciones suelen presentarse de manera súbita e inesperada, e incluyen disección, rotura y/o aneurisma de arterias mayores y menores, con accidente cerebrovascular, perforación gastrointestinal, hemoperitoneo, neumotórax espontáneo, rotura uterina durante el parte y/o shock, entre otras. Aunque en algunos pacientes se han descrito estos eventos durante la infancia, normalmente ocurren por primera vez en la tercera década de vida⁶.

El diagnóstico del SEDv puede resultar complejo, ya que ciertas características clínicas pueden ser comunes a otros trastornos y no existe un consenso establecido. Aun así, según la Clasificación Internacional de SED del 2017, se debe sospechar la posibilidad de SEDv en individuos que presenten uno o más hallazgos clínicos principales (antecedentes familiares de SEDv con variante genética documentada en el gen COL3A1, rotura arterial a edad temprana, perforación espontánea de colon sigmoide en ausencia de otra patología conocida, fístula carotidocavernosa o rotura uterina durante el embarazo) o varios hallazgos menores (equimosis, piel fina y translúcida con visibilidad venosa, neumotórax espontáneo, acrogeria, luxación congénita de cadera, hipermovilidad de articulaciones pequeñas, rasgos faciales que incluyen labio fino, micrognatia, nariz estrecha y ojos protuberantes, queratocono, rotura muscular y de tendones o fragilidad gingival), especialmente en menores de 40 años. Finalmente, el hallazgo de una variante genética en COL3A1 es imprescindible para establecer el diagnóstico definitivo^1,6.

Es importante tener en cuenta que la gravedad del fenotipo resultante puede venir determinada por el tipo de variante genética que presente cada paciente. Generalmente, la mayoría de las variantes patogénicas descritas engloban sustituciones missense del aminoácido glicina en la secuencia repetitiva (Gly-X-Y) de la estructura del colágeno tipo III. También se han descrito otras variantes del tipo duplicación, deleción o inserción que cambian el marco de lectura, así como las que provocan un splicing alternativo y salto de exón. Todas ellas tienen un efecto negativo dominante. Sin embargo, el 5% de las variantes en el gen COL3A1 provocan haploinsuficiencia, lo cual resulta en un fenotipo más leve y penetrancia reducida⁷.

La supervivencia esperada en pacientes con una variante genética con efecto negativo dominante se estima aproximadamente en 50 años (con una mediana de supervivencia 5 años inferior en hombres que en mujeres), mientras que en los pacientes que presentan variantes con haploinsuficiencia, la supervivencia esperada es mayor⁶.

En el estudio de Leistritz et al. sobre un grupo de pacientes con SEDv que presentaban variantes con haploinsuficiencia, observaron que la edad a la que suele aparecer la primera complicación se retrasa en torno a 15 años, en comparación con pacientes que tienen variantes de sustitución de glicina y, en estos casos, las complicaciones suelen limitarse a eventos vasculares (disecciones, aneurismas o roturas). Entre las complicaciones descritas en dicho grupo de pacientes, también se describe la rotura arterial renal y la disección arterial vertebral, como ocurrió en nuestro paciente. En cuanto a los criterios menores, únicamente el 41% de estos pacientes presentaban algunos (piel final, hipermovilidad articular, rasgos faciales característicos o alteración de la cicatrización)⁸.

En la revisión de Awad et al., concluyen que la variedad fenotípica encontrada en pacientes con SEDv podría deberse, además de por el tipo de variante genética, por la presencia de otros moduladores genéticos, como factores epigenéticos y ciertos polimorfismos en rutas relacionadas con la síntesis del colágeno. A pesar de la complejidad, profundizar en la relación entre el genotipo y la expresión clínica en cada caso podría ser de gran ayuda a la hora de estratificar el riesgo, establecer un diagnóstico precoz e individualizar el tratamiento de las complicaciones vasculares asociadas⁹.

BIBLIOGRAFÍA

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2. Home – OMIM – (OMIM.ORG) [Internet]. [citado 12 de febrero de 2026]. Disponible en: https://www.omim.org/
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4. Padilla-Serrano A, Cebrián Cortés A, Cárdenas Cruz A. Síndrome de Ehlers-Danlos tipo vascular: un reto terapéutico. Medicina Clínica. 25 de abril de 2025,164(8):439-40.
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6. Byers PH. Vascular Ehlers-Danlos Syndrome. En: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, editores. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle, 1993 [citado 12 de febrero de 2026]. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1494/
7. Demirdas S, van den Bersselaar LM, Lechner R, Bos J, Alsters SIM, Baars MJH, et al. Vascular Ehlers-Danlos Syndrome: A Comprehensive Natural History Study in a Dutch National Cohort of 142 Patients. Circ Genom Precis Med. junio de 2024,17(3):e003978.
8. Leistritz DF, Pepin MG, Schwarze U, Byers PH. COL3A1haploinsufficiency results in a variety of Ehlers-Danlos syndrome type IV with delayed onset of complications and longer life expectancy. Genetics in Medicine. agosto de 2011,13(8):717-22.
9. Awad AA, Yappalparvi A, Khatib MN, R R, Kaur M, Srivastava M, et al. Prevalence of vascular complications in Ehlers-Danlos syndrome: a systematic review and meta-analysis. Orphanet J Rare Dis. 20 de junio de 2025,20(1):312.