Tratamiento de los tumores de Klatskin y papel del trasplante hepático.

AUTORES

1. Estefanía Casas Sicilia. Cirugía General y del Aparato Digestivo. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa.
2. Yaiza Martínez Lahoz. Cirugía General y del Aparato Digestivo. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa.
3. Néstor Castán Villanueva. Cirugía General y del Aparato Digestivo. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa.
4. María Domingo Bretón. Cirugía General y del Aparato Digestivo. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa.
5. Daniel Delfau Lafuente. Cirugía General y del Aparato Digestivo. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa.
6. Isabel Valero Lázaro. Cirugía General y del Aparato Digestivo. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa.

RESUMEN

Los tumores de Klatskin se definen como colangiocarcinomas de localización perihiliar y corresponden al 60-70% de todos los colangiocarcinomas. Aunque la mayoría de los colangiocarcinomas diagnosticados en occidente son esporádicos, existen factores predisponentes como la colangitis esclerosante primaria o la cirrosis, entre otros. Los colangiocarcinomas se dividen en 3 grupos: intrahepáticos (10%), perihiliares (60-70%) y extra-hepáticos o distales (20-30%). La clasificación pre-quirúrgica más conocida es la clasificación de Bismuth-Corlette, que además se utilizada para plantear el tipo de resección quirúrgica, sin embargo para determinar el pronóstico la más apropiada es la octava edición de la clasificación TNM de la American Joint Committee on Cancer (AJCC). La cirugía (R0) es el único tratamiento potencialmente curativo, ya que los tratamientos no quirúrgicos obtienen supervivencias inferiores a 1 año, siendo la afectación de los márgenes de resección y la afectación ganglionar los principales factores pronósticos tras la cirugía. En pacientes seleccionados con tumores de Klatskin no resecables pero en estadios tempranos sin diseminación a distancia, el tratamiento de quimio-radioterapia neoadyuvante seguido de trasplante hepático consigue supervivencias de hasta el 65-71% a los 5 años.

PALABRAS CLAVE

Tumor de Klatskin, colangiocarcinoma, resección R0, trasplante hepático.

ABSTRACT

Klatskin tumors are defined as hilar cholangiocarcinoma and represent around 60% of all cholangiocarcinoma. Although most cholangiocarcinoma diagnosed in western countries are sporadic, there are several predisposing factors such as primary sclerosing cholangitis or cirrhosis. Cholangiocarcinoma are divided in three groups: intrahepatic (10%), perihilar (60-70%) and distal (20-30%). Bismuth-Corlette is the best known preoperative classification and it is useful to anticipate the extent of surgical resection but useless to predict the prognosis. For that purpose the most appropriate is the eight edition of the American Joint Committee on Cancer (AJCC) TNM classification. Tumor resection with tumor-free margins (R0 resections) is the only potentially curative treatment, as non-surgical treatments don’t achieve long term survivors (less than 1 year). Complete R0 resection and nodal involvement are the most important prognostic factors after surgery. In selected patients with early-stage non-resectable Klatskin tumors, chemo-radiotherapy followed by liver transplant can get a 5-year survival rate of 65-71%.

KEY WORDS

Klatskin tumor, cholangiocarcinoma, R0 resection, liver transplant.

DESARROLLO DEL TEMA

Los tumores de Klatskin se definen como colangiocarcinomas (CC) de localización perihiliar. El colangiocarcinoma es un tumor infrecuente, con una incidencia estimada de 0.5-1 casos /100000 habitantes al año¹, y los tumores de Klatskin corresponden al 60-70% de los colangiocarcinomas². Son más frecuentes en pacientes varones entre la sexta-séptima décadas de la vida¹, y el único tratamiento potencialmente curativo es la cirugía radical R0.

Aunque la mayoría de los CC diagnosticados en occidente son esporádicos, existen una serie de factores que pueden predisponer al desarrollo de esta enfermedad. La colangitis esclerosante primaria (CEP) asocia un riesgo anual de desarrollar CC del 0.6-1.5%² y la cirrosis hepática, independientemente de su etiología, presenta un aumento del riesgo de colangiocarcinoma de hasta 10 veces¹. Otros factores de riesgo son las enfermedades poliquísticas hepatobiliares destacando los quistes de colédoco o la enfermedad de Caroli¹, la litiasis biliar intrahepática, el síndrome de Lynch o parásitos como Clonorchis Sinensis, Opistorchis Viverrini en países orientales.

CLASIFICACIÓN:

Los CC se han clasificado clásicamente a partir de criterios topográficos, de forma que se dividen en 3 grupos: intra-hepáticos (10%), perihiliares (60-70%) y extra-hepáticos o distales (20-30%).

En cuanto a las clasificaciones pre-quirúrgicas, la más conocida es la clasificación de Bismuth-Corlette, y es la más utilizada para decidir el tipo de resección³:

• Tipo I: tumores que afectan al hepático común por debajo de la confluencia.
• Tipo II: Tumores que afectan al hepático común y la confluencia, pero no llegan a afectar a los conductos hepáticos.
• Tipo III: Tumores que alcanzan la confluencia y afectan al conducto hepático derecho (IIIa) o izquierdo (IIIb).
• Tipo IV: tumores que afectan al conducto hepático común y a ambos conductos hepáticos derecho e izquierdo, o bien aquellos tumores que son multifocales.

Esta clasificación define la extensión longitudinal del tumor a lo largo de las vías biliares indicando qué lóbulos hepáticos pueden estar más afectados, marcando así el tipo de hepatectomía a realizar. Sin embargo, esta clasificación, ideada en los años 70, no tiene en cuenta la afectación ganglionar ni metástasis, de forma que no tiene valor pronóstico³.

Otra clasificación pre-quirúrgica utilizada es la publicada por Blumgart y Jarnagin⁴, que pretende predecir la resecabilidad del tumor teniendo en cuenta 3 factores de extensión local: de conductos biliares, afectación vascular y atrofia lobar. Sin embargo, tampoco tiene en cuenta la afectación ganglionar ni metastásica, por lo que pierde valor pronóstico⁴.

En cuanto a las clasificaciones postquirúrgicas, recientemente en el año 2018 se ha publicado la octava edición de la clasificación TNM de la American Joint Commitee on Cancer (AJCC)⁵, que tiene en cuenta los resultados del estudio AP, la extensión local, afectación vascular, ganglionar y metastásica, y por tanto la más apropiada para definir el pronóstico a largo plazo, aunque con escasas diferencias con respecto a la séptima edición⁶.

ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS:

DRENAJE BILIAR:

Dado que la mayoría de los pacientes comienzan presentando ictericia, uno de los dilemas más importantes es la utilidad del drenaje biliar preoperatorio, que puede realizarse mediante colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) o drenaje percutáneo transparietohepático (CTPH) siendo la técnica de elección todavía objeto de debate⁷ Dado que el drenaje biliar no aumenta la supervivencia pero si tiene potenciales complicaciones, principalmente infecciosas, su utilidad ha sido puesta en duda³.

El estudio publicado por Farges et al. en 2013⁸ indica que aquellos pacientes sometidos a hepatectomía derecha en los que no se ha llevado a cabo un drenaje biliar preoperatorio, presentan fracaso hepático con mayor frecuencia que los pacientes con drenaje biliar. Concluye que aunque el drenaje biliar aumenta la incidencia de sepsis postoperatoria, en aquellos pacientes que van a ser sometidos a una hepatectomía derecha sí se debería realizar un drenaje biliar para disminuir la morbimortalidad asociada a la insuficiencia hepática postoperatoria⁸.

Molina et al. resumen las indicaciones de drenaje biliar en pacientes con Bilirrubina total mayor o igual a 10mg/dl o que vayan a ser sometidos a una resección hepática mayor al 50% del volumen hepático³. Según estos autores el drenaje biliar por CTPH sería de elección ya que evita la manipulación del tumor, presenta menos número de complicaciones infecciosas que la CPRE y permite realizar un drenaje biliar bilateral cuando los pacientes no normalizan los niveles de bilirrubina tras el drenaje biliar unilateral³.

EMBOLIZACIÓN PORTAL PREOPERATORIA:

La embolización portal preoperatoria está justificada en pacientes con volumen hepático remanente inferior al 30%. Hay que tener en cuenta que este procedimiento retrasa la cirugía, la cual es el único tratamiento potencialmente curativo, y que durante este tiempo puede existir progresión tumoral³.

TRATAMIENTO QUIRÚRGICO:

El tratamiento quirúrgico debe considerarse siempre que pueda conseguirse una resección R0 ya que es el único tratamiento potencialmente curativo. Los principales factores pronósticos tras la cirugía son la afectación de los márgenes de resección y la afectación ganglionar.

En la resección, la sección distal de la vía biliar debe llegar al borde superior del páncreas, estando recomendada la realización de una biopsia intraoperatoria del extremo que en caso de ser positiva, se deberá ampliar la resección al colédoco intrapancreático. En cuanto al margen proximal, se ha observado que los resultados de la supervivencia mejoran cuando la resección de la vía biliar se asocia a una hepatectomía, incluso en pacientes con tumores tipo I y II de la clasificación de Bismuth. Los mejores resultados se obtienen con una hepatectomía derecha. En la hepatectomía también se recomienda incluir el lóbulo caudado ya que el drenaje biliar de este lóbulo desemboca en ambos conductos hepáticos, y en él asientan frecuentemente las recidivas tumorales, aunque no hay estudios suficientes que avalen esta recomendación⁹.

En cuanto a la afectación vascular arterial, la afectación de la arteria hepática derecha es más frecuente que la de la izquierda por su mayor proximidad a la bifurcación hiliar. La infiltración arterial homolateral a la resección hepática que se deba realizar no representa un inconveniente para la cirugía, sin embargo cuando la afección es contralateral constituye una contraindicación del tratamiento quirúrgico^3,9.

En cuanto a la afectación portal, se recomienda la resección en bloque y reconstrucción vascular. Los resultados postoperatorios son buenos y la supervivencia es similar a los pacientes sin afectación portal³.

La cirugía radical de los tumores de Klatskin debe incluir una linfadenectomía en bloque del hilio hepático con los ganglios retroportales y los de la arteria hepática común. Las adenopatías tumorales en estas regiones no contraindican la resección, aunque en la mayor parte de las series publicadas empeora el pronóstico. La afección de los ganglios del tronco celíaco y de la arteria mesentérica superior (AMS) es poco frecuente y siempre tiene relación con la afección de los ganglios paraaórticos, por lo que se descarta su extirpación sistemática. La afectación macroscópica de los ganglios paraaórticos, el tronco celíaco o la AMS se debe considerar una contraindicación para la cirugía⁹.

CRITERIOS DE IRRESECABILIDAD:

Los criterios de irresecabilidad pueden variar ligeramente en función de cada centro, pero los más extendidos son los siguientes³:

• Afectación vascular de un lado con afectación biliar contralateral hasta la división de los radicales de segundo orden.
• Las metástasis hepáticas a distancia.
• La afectación vascular de ambos lóbulos hepáticos.
• Afectación extrahepática o peritoneal.
• Adenopatías del tronco celíaco, AMS o región paraaórtica.

PRONÓSTICO:

El factor pronóstico más importante es conseguir una resección quirúrgica completa R0, aunque esto solo es posible en el 25-40% de los casos, en cuyo caso la supervivencia oscila entre el 20-40% a los 5 años³. En pacientes con resección R1, la supervivencia a 5 años oscila entre el 10 y el 20% y cuando la resección es R2, la supervivencia baja al 0% a los 5 años¹⁰. Los tratamientos adyuvantes no parecen ser eficaces ni tras resecciones R0 ni tras resecciones con afectación microscópica del margen (R1), y por esta razón la supervivencia a largo plazo depende fundamentalmente del tratamiento quirúrgico⁹. En pacientes con tumores irresecables, el tratamiento paliativo obtiene bajas tasas de supervivencia: inferior a 1 año desde el diagnóstico, generalmente oscila entre los 5 y 8 meses¹¹. Por esta razón se han buscado estrategias quirúrgicas más agresivas y se ha investigado sobre el papel del trasplante hepático como tratamiento para este tipo de tumores.

PAPEL DEL TRASPLANTE HEPÁTICO:

La principal ventaja del trasplante hepático es que permite conseguir resecciones R0 en pacientes con tumores no resecables pero sin diseminación a distancia. El inconveniente más notable es la inmunosupresión, que puede favorecer la recidiva tumoral y que de hecho ocurre en el 56-96% de los casos siendo la principal causa de muerte en estos pacientes¹².

RESULTADOS DE TRASPLANTE HEPÁTICO SIN NEOADYUVANCIA:

En general, la supervivencia de los pacientes sometidos a trasplante hepático sin tratamiento neoadyuvante oscila entre el 0-38% a los 5 años¹². El estudio publicado por Meyer et al.¹³ en 2000 (Cincinnati Trasplant Tumour Registry) con 207 pacientes describe una mortalidad postoperatoria del 10%, un 51% de recidiva tumoral temprana y un 23% de supervivencia a 5 años¹³. Por su parte, Robles et al.¹⁰ publicaron en 2004 una serie de 36 casos con una mortalidad postoperatoria 8.3%, un 52.7% de recidiva tumoral, y una supervivencia del 30% a los 5 años (47% en estadios I y II, 15% estadios III y IV) y del 18% a los 10 años¹⁰. Kaiser et al. en 2008, sobre 47 casos, obtiene una supervivencia a 5 años del 22%¹⁴.

En los estudios publicados por Iwatsuki et al.¹⁵ y Robles et al.¹⁶ no se observan diferencias significativas en la supervivencia a 5 años entre pacientes sometidos a trasplante hepático sin neoadyuvancia y aquellos sometidos a resección tumoral (p>0.37 y p=0.727 respectivamente). Concluyen que el tratamiento quirúrgico obtiene supervivencias aceptables a largo plazo y que esto puede conseguirse de igual forma con la resección quirúrgica que con el trasplante hepático.

RESULTADOS DE TRASPLANTE HEPÁTICO CON NEOADYUVANCIA:

En 1987 la Universidad de Nebraska¹¹ inició un protocolo de tratamiento neoadyuvante que incluía braquiterapia y quimioterapia con Capecitabina, antes de someter a los pacientes a trasplante hepático. De los 11 pacientes incluidos se obtuvieron supervivencias relativamente largas (45% de los pacientes vivos entre los 3 y los 15 años de seguimiento tras el trasplante hepático)¹¹.

A raíz de esto, la clínica Mayo¹⁷ inició un protocolo de quimio-radioterapia neoadyuvante que consistía en administrar radioterapia externa seguida de 5-fluorouracilo durante 3 semanas, posteriormente braquiterapia durante 2 semanas y finalmente capecitabina vía oral hasta el momento de la realización del trasplante hepático. Para poder incluir a los pacientes en este esquema de tratamiento, debían pertenecer a los estadios I y II de la clasificación TNM¹⁷. Además, los pacientes debían someterse a una laparotomía exploradora a los 2 meses de terminar la radioterapia. En 2008 publicaron una serie de 148 pacientes de los cuales 39 tuvieron progresión de la enfermedad, 19 habían fallecido, 19 estaban todavía esperando el trasplante, y 71 habían sido trasplantados. La supervivencia de todo el grupo a los 5 años fue del 55%, y ascendía al 71% en el grupo de pacientes sometidos a trasplante hepático¹⁷.

En 2012 Darwish Murad et al.¹⁸ ampliando la muestra anterior¹⁷ hasta 199 pacientes tratados con el mismo protocolo de quimio-radioterapia neoadyuvante y sometidos a una laparoscopia exploradora, obtuvo los siguientes resultados: 25 pacientes fueron excluidos por fallecimiento antes de la laparoscopia exploradora, 43 fueron excluidos por progresión enfermedad, y 131 se incluyeron definitivamente en el estudio y se les trató mediante trasplante hepático. En estos pacientes se obtuvieron unas supervivencias del 91% al año, 85% a los 2 años, y del 71% a los 5 años. En el 26% de ellos se diagnosticó recidiva tumoral, con una media de 23 meses desde el trasplante. Estos autores concluyen que el tratamiento mediante quimio-radioterapia seguida de trasplante hepático obtiene buenas cifras de supervivencia global y libre de enfermedad a 5 años, cuando se realiza en pacientes seleccionados. Estos autores identifican los siguientes factores de riesgo de recidiva tumoral: Ca 19.9 alto, afectación de vena porta y enfermedad residual tras la cirugía¹⁸.

CONCLUSIONES

La cirugía (R0) es el único tratamiento potencialmente curativo, ya que los tratamientos no quirúrgicos obtienen supervivencias inferiores a 1 año. Aquellos pacientes con tumores resecables sometidos a tratamiento quirúrgico con resección R0 tienen una supervivencia a 5 años de alrededor del 20-40%. En pacientes con tumores de Klatskin no resecables pero en estadios tempranos sin diseminación a distancia, el trasplante hepático sin tratamiento neoadyuvante tiene una supervivencia aceptable, aproximadamente del 50% a 5 años. Cuando se indica el trasplante hepático utilizando unos estrictos criterios de selección y siguiendo un protocolo de tratamiento QTRT neoadyuvante estricto, se consiguen supervivencias de hasta el 65-71% a los 5 años. No obstante la evidencia hasta el momento a cerca del papel del trasplante hepático como tratamiento de los tumores de Klatskin es escasa, siendo necesarios más estudios que apoyan estos resultados.

BIBLIOGRAFÍA

1. Vivas Pérez I, Cano Rafart D, Bilbao Jaureguízar JI. Abordaje radiológico: diagnóstico, estadiaje y drenaje de la vía biliar. Gastroenterología y Hepatología Continuada. 2010;9(3):106-12.
2. Castaño Llano R. Tumor de la confluencia hiliar hepática (Klatskin). Revista Colombiana de Gastroenterología. 2011;26(2):121-30.
3. Molina V, Sampson J, Ferrer J, Sanchez-Cabus S, Calatayud D, Pavel MC, et al. Tumor de Klatskin: Diagnóstico, evaluación preoperatoria y consideraciones quirúrgicas. Cirugía Española. 2015;93(9):552-60.
4. Ding G, Yang Y, Cao L, Chen W, Wu Z, Jiang G. A modified Jarnagin-Blumgart classification better predicts survival for resectable hilar cholangiocarcinoma. World journal of surgical oncology. 2015;13:99.
5. Chun YS, Pawlik TM, Vauthey JN. 8th Edition of the AJCC Cancer Staging Manual: Pancreas and Hepatobiliary Cancers. Ann Surg Oncol. 2018;25(4):845-7.
6. Hau HM, Meyer F, Jahn N, Rademacher S, Sucher R, Seehofer D. Prognostic Relevance of the Eighth Edition of TNM Classification for Resected Perihilar Cholangiocarcinoma. Journal of clinical medicine. 2020;9(10).
7. Iacono C, Ruzzenente A, Campagnaro T, Bortolasi L, Valdegamberi A, Guglielmi A. Role of preoperative biliary drainage in jaundiced patients who are candidates for pancreatoduodenectomy or hepatic resection: highlights and drawbacks. Annals of surgery. 2013;257(2):191-204.
8. Farges O, Regimbeau JM, Fuks D, Le Treut YP, Cherqui D, Bachellier P, et al. Multicentre European study of preoperative biliary drainage for hilar cholangiocarcinoma. Br J Surg. 2013;100(2):274-83.
9. Ramos Rubio E. Radicalidad en la cirugía del colangiocarcinoma hiliar (tumor de Klatskin). Cirugía Española. 2007;82(1):11-5.
10. Robles R, Figueras J, Turrión VS, Margarit C, Moya A, Varo E, et al. Spanish experience in liver transplantation for hilar and peripheral cholangiocarcinoma. Annals of surgery. 2004;239(2):265-71.
11. Sudan D, DeRoover A, Chinnakotla S, Fox I, Shaw B, Jr., McCashland T, et al. Radiochemotherapy and transplantation allow long-term survival for nonresectable hilar cholangiocarcinoma. American journal of transplantation : official journal of the American Society of Transplantation and the American Society of Transplant Surgeons. 2002;2(8):774-9.
12. Robles R, Sánchez-Bueno F, Ramírez P, Brusadin R, Parrilla P. Liver transplantation for hilar cholangiocarcinoma. World J Gastroenterol. 2013;19(48):9209-15.
13. Meyer CG, Penn I, James L. Liver transplantation for cholangiocarcinoma: results in 207 patients. Transplantation. 2000;69(8):1633-7.
14. Kaiser GM, Sotiropoulos GC, Jauch KW, Löhe F, Hirner A, Kalff JC, et al. Liver transplantation for hilar cholangiocarcinoma: a German survey. Transplantation proceedings. 2008;40(9):3191-3.
15. Iwatsuki S, Todo S, Marsh JW, Madariaga JR, Lee RG, Dvorchik I, et al. Treatment of hilar cholangiocarcinoma (Klatskin tumors) with hepatic resection or transplantation. Journal of the American College of Surgeons. 1998;187(4):358-64.
16. Robles R, Parrilla P, Ramírez P, Sánchez-Bueno F, Marín C, Pastor P, et al. El trasplante hepático aumenta la resecabilidad R0 y la supervivencia de los pacientes con tumor de Klatskin irresecable no diseminado. Cirugía Española. 2010;87(2):82-8.
17. Rosen CB, Heimbach JK, Gores GJ. Surgery for cholangiocarcinoma: the role of liver transplantation. HPB (Oxford). 2008;10(3):186-9.
18. Darwish Murad S, Kim WR, Therneau T, Gores GJ, Rosen CB, Martenson JA, et al. Predictors of pretransplant dropout and posttransplant recurrence in patients with perihilar cholangiocarcinoma. Hepatology (Baltimore, Md). 2012;56(3):972-81.