- Beatriz García Checa. Hospital Universitario de Jaén. Servicio de Oftalmología. FEA. Jaén, Andalucía, España.
- Ana Hernaiz Cereceda. Hospital Universitario de Burgos. Servicio de Oftalmología. FEA. Burgos, Castilla y León, España.
- Álvaro Losa García. Hospital Universitario de Burgos. Servicio de Oftalmología. Residente. Burgos, Castilla y León, España.
- Teresa Toledo Arizón. Hospital Universitario de Burgos. Servicio de Oftalmología. Residente. Burgos, Castilla y León, España.
- Sara Braña Balige. Hospital Meixoeiro, Complejo Hospitalario Universitario de Vigo. Servicio de Oftalmología. Residente. Vigo, Galicia, España.
RESUMEN
La orbitopatía tiroidea (OT) o enfermedad ocular tiroidea (thyroid eye disease, TED) es una patología autoinmune inflamatoria con afectación de partes blandas orbitarias y musculatura extraocular, que evoluciona desde una fase activa a otra inactiva/fibrótica con secuelas funcionales y estéticas relevantes. El manejo ha pasado de un paradigma dominado por corticoides sistémicos, radioterapia orbitaria y cirugía rehabilitadora secuencial, a un enfoque basado en estratificación por actividad y severidad, así como terapias dirigidas a dianas patogénicas específicas. La evaluación sistemática mediante Clinical Activity Score (CAS), clasificación EUGOGO y cuantificación objetiva de proptosis/diplopía ha permitido algoritmos más precisos, centrados en objetivos clínicos medibles y en derivación precoz a centros especializados³.
Los bolos intravenosos de metilprednisolona continúan siendo un pilar en OT activa moderada-grave, aunque su efecto sobre la proptosis suele ser limitado y la recaída no es infrecuente, lo que impulsó combinaciones inmunosupresoras como micofenolato asociado a glucocorticoides⁷. En la última década, la irrupción de terapias biológicas ha redefinido las expectativas terapéuticas: teprotumumab (anti-IGF-1) ha demostrado reducciones de proptosis cercanas a magnitudes quirúrgicas, con mejoría concomitante de CAS y diplopía¹¹. El Tocilizumab (anti-IL-6) ha mostrado eficacia en enfermedad activa resistente a corticoides, especialmente sobre actividad y tejidos blandos¹³. Rituximab presenta evidencia heterogénea en ensayos controlados¹⁵.
El futuro inmediato incluye nuevos anticuerpos como lonigutamab, veligrotug o batoclimab y otros candidatos en desarrollo, con ensayos clínicos en marcha que podrían expandir opciones tanto en enfermedad activa como crónica e impactar el rol y el momento de la cirugía oculoplástica.
PALABRAS CLAVE
Oftalmopatía de Graves, exoftalmos, diplopía, anticuerpos monoclonales, inmunoterapia, descompresión orbitaria.
ABSTRACT
Thyroid eye disease (TED), also known as Graves’ orbitopathy, is an autoimmune inflammatory disorder affecting orbital soft tissues and extraocular muscles. It typically follows a biphasic course, transitioning from an active inflammatory stage to an inactive fibrotic stage with functionally and aesthetically significant sequelae. Management has evolved from a paradigm largely centered on systemic corticosteroids, orbital radiotherapy, and staged rehabilitative surgery, to a modern approach grounded in activity- and severity-based stratification and therapies targeting defined pathogenic mechanisms. Systematic assessment using the Clinical Activity Score (CAS), EUGOGO severity categories, and objective measures of proptosis and diplopia has enabled more precise, goal-driven algorithms and earlier referral to specialized centers³.
Intravenous methylprednisolone remains a cornerstone for active moderate-to-severe TED; however, its impact on proptosis is often modest, and relapse can occur, prompting combined immunosuppression strategies such as mycophenolate plus glucocorticoids⁷. Over the last decade, biologic therapies have substantially shifted treatment expectations. Teprotumumab (IGF-1R blockade) demonstrated proptosis reductions approaching “surgical-range” magnitudes in pivotal randomized trials, alongside improvements in CAS and diplopia¹¹. Tocilizumab (IL-6R inhibition) has shown benefit in corticosteroid-resistant active disease, particularly for inflammatory activity and soft-tissue signs¹³. Evidence for rituximab remains mixed across controlled trials¹⁵.
Near-future management is likely to incorporate additional antibodies such as lonigutamab, Veligrotug, or Batoclimab and other investigational candidates currently in clinical trials. These developments may expand therapeutic options across both active and chronic disease phenotypes, reshape the timing and indications for oculoplastic surgery, and further personalize TED care based on measurable endpoints and patient-specific risk–benefit profiles.
KEY WORDS
Graves ophthalmopathy, exophthalmos, diplopia, monoclonal antibodies, immunotherapy, orbital decompression.
DESARROLLO DEL TEMA
La orbitopatía tiroidea (OT) constituye la principal manifestación extratiroidea de la enfermedad de Graves y uno de los escenarios clínicos más complejos para la oculoplastia contemporánea por su heterogeneidad fenotípica, el impacto funcional (queratopatía por exposición, diplopía o neuropatía óptica compresiva) y la carga estética/psicosocial asociada². El concepto moderno de manejo exige integrar endocrinología, inmunología clínica y cirugía oculoplástica, con decisiones basadas en actividad, severidad y objetivos clínicos cuantificables, evitando tanto el infratratamiento de fases activas como la cirugía electiva prematura en fases inflamatorias¹.
La estandarización diagnóstica y terapéutica se ha apoyado especialmente en el CAS y la clasificación EUGOGO, que orientan el algoritmo terapéutico y permiten comparar resultados entre estudios y centros³. En paralelo, los avances en fisiopatología, en particular la implicación del receptor del factor de crecimiento insulínico tipo 1 (IGF-1R) en fibroblastos orbitarios y su interacción funcional con el receptor de TSH, han impulsado terapias dirigidas capaces de modificar de forma más profunda signos como la proptosis, tradicionalmente de manejo quirúrgico¹¹.
Este artículo revisa la evolución del tratamiento, resume la evidencia clínica con énfasis en resultados (CAS, proptosis, diplopía y necesidad de cirugía) y propone un algoritmo actualizado para especialistas en oculoplastia, incorporando ensayos clínicos en marcha y fármacos en desarrollo.
Bases fisiopatológicas con relevancia terapéutica:
La OT resulta de una respuesta autoinmune en la que células T, B y mediadores inflamatorios activan fibroblastos orbitarios, provocando expansión tisular por producción de glucosaminoglicanos, edema y remodelado adipogénico y fibrótico². La expresión del receptor de la hormona estimulante del tiroides (TSHR) e IGF-1R en fibroblastos orbitarios y la señalización cruzada entre ambos receptores, sustentan el objetivo de bloquear IGF-1R como diana terapéutica, con impacto potencial sobre inflamación y proptosis¹¹.
En la práctica oculoplástica, se traduce en dos principios clínicos. Por una parte, la ventana de reversibilidad: durante la fase activa, la inflamación y el edema son parcialmente reversibles con inmunomodulación, mientras que en la fase inactiva predomina fibrosis y restricción mecánica, con mayor peso de cirugía rehabilitadora¹. Por otra parte, los fenotipos terapéuticos: no todos los pacientes responden igual. La proptosis activa y el compromiso de tejidos blandos suelen responder mejor a inmunomodulación que la restricción muscular fibrosa establecida, aunque anti-IGF-1R ha ampliado el rango de reversibilidad incluso en enfermedad de mayor duración¹¹.
Evaluación clínica: actividad, severidad y objetivos medibles:
Actividad:
El CAS (habitualmente 7 ítems) define enfermedad activa cuando CAS ≥3, criterio útil para indicar inmunomodulación y para monitorizar respuesta³. Para el especialista en oculoplastia, CAS es imprescindible pero insuficiente: hay que añadir medidas objetivas (Hertel, fotografías estandarizadas, motilidad/diplopía, exposición corneal y OCT de nervio óptico si sospecha de neuropatía) y evaluación de calidad de vida en pacientes seleccionados³.
Severidad (EUGOGO):
La clasificación EUGOGO (leve, moderada-grave o amenazante para la visión) determina intensidad terapéutica y urgencia¹. En particular, la neuropatía óptica distiroidea (DON) y/o la exposición corneal severa obligan a decisiones rápidas, donde la cirugía (descompresión orbitaria) puede ser necesaria incluso en fase activa si falla respuesta a corticoides¹.
Objetivos clínicos en oculoplastia:
En términos prácticos, los objetivos terapéuticos se expresan en: reducción de actividad (CAS), reducción de proptosis, mejoría de diplopía (objetiva y subjetiva), preservación de la función visual y reducción de la necesidad de cirugía rehabilitadora o su facilitación (menor proptosis residual, mejor simetría y tejidos menos inflamados).
Evolución histórica del tratamiento: de la inmunosupresión inespecífica a terapias dirigidas:
De los corticoides orales a los pulsos intravenosos:
La utilización de glucocorticoides ha sido la piedra angular de la OT activa durante décadas. La transición a bolos intravenosos de metilprednisolona mejoró la eficacia y tolerabilidad relativa frente a regímenes orales prolongados, aunque con riesgos conocidos y límites de dosis acumulada¹. EUGOGO 2021 recomienda como esquema óptimo 4,5 gramos en 12 infusiones semanales (0,5 gramos en 6 sesiones seguidas de 0,25 gramos en 6 sesiones), y advierte no exceder 8 gramos acumulados por seguridad¹.
Los pulsos IV suelen conseguir mejoría de CAS y signos inflamatorios en un porcentaje importante, pero el descenso de proptosis suele ser discreto y la diplopía no siempre mejora de forma significativa, lo que históricamente mantuvo la necesidad de descompresión y cirugía de estrabismo en fases inactivas¹.
Radioterapia orbitaria como adyuvante:
La radioterapia orbitaria ha tenido un papel histórico, especialmente en diplopía restrictiva y miopatía activa, normalmente combinada con corticoides¹. En términos de resultados, su efecto sobre proptosis suele ser limitado. Su utilidad es más consistente en síntomas inflamatorios y motilidad en subgrupos seleccionados, con la dificultad de comparar series por heterogeneidad de indicaciones y tiempos de aplicación¹.
La era de la estratificación (CAS/EUGOGO)
La estandarización por EUGOGO y CAS, junto con el reconocimiento de factores de riesgo modificables (tabaco, control tiroideo y anticuerpos del receptor de tirotropina- TRAb elevados), consolidó un manejo algorítmico, con derivación precoz y tratamientos escalonados según actividad y severidad¹. Este periodo preparó el terreno para introducir inmunosupresores esteroide-ahorradores y, posteriormente, terapias biológicas.
Manejo actual basado en actividad y severidad:
A efectos clínicos, el algoritmo se organiza en tres grandes escenarios: leve, moderada-grave activa, y amenazante para la visión. La fase inactiva se maneja principalmente con cirugía rehabilitadora secuencial.
Orbitopatía leve (activa o inactiva):
El objetivo es el control sintomático, evitar progresión y reducir factores de riesgo. Se basa en medidas locales: lubricación intensiva, gafas protectoras o prismas si diplopía leve intermitente. Es importante la corrección tiroidea estricta y evitar hipotiroidismo iatrogénico, así como el cese tabáquico como intervención de alto impacto¹. Por otro lado, el selenio en estudios clínicos se ha asociado a mejora de calidad de vida y de signos leves, por lo que se considera en este grupo en la práctica europea, con selección individualizada⁶.
Orbitopatía moderada-grave activa (CAS ≥3):
El objetivo es suprimir la inflamación, mejorar proptosis/diplopía cuando sea posible y minimizar secuelas.
Primera línea (Europa/EUGOGO 2021): pulsos IV de metilprednisolona combinados con micofenolato (mycophenolate sodium) como estrategia con evidencia de superioridad frente a esteroides solos en parámetros de respuesta global en algunos análisis, y con perfil esteroide-ahorrador en práctica real¹. El ensayo MINGO evaluó metilprednisolona IV con o sin micofenolato y aportó evidencia para esta combinación en el algoritmo europeo⁷.
Segunda línea / rescate (según fenotipo, disponibilidad y comorbilidades):
- Teprotumumab (anti-IGF-1R) en candidatos apropiados, especialmente cuando el objetivo incluye reducción significativa de proptosis y mejoría funcional¹¹.
- Tocilizumab (anti-IL-6R) en enfermedad resistente a corticoides con actividad marcada de partes blandas y CAS alto¹³.
- Rituximab (anti-CD20) en escenarios seleccionados, dada la evidencia heterogénea¹⁵.
- Radioterapia orbitaria como adyuvante en miopatía activa con diplopía, seleccionando casos¹.
El Teprotumumab supuso un cambio en el algoritmo ya que los ensayos aleatorizados mostraron una tasa alta de respuesta en proptosis (reducciones ≥2 mm en la mayoría de pacientes tratados, con medias cercanas a 3 mm) junto con mejoría de CAS y diplopía, resultados que se aproximan a magnitudes clínicas tradicionalmente reservadas a descompresión orbitaria en determinados fenotipos¹¹. Metaanálisis recientes también respaldan mejoría de diplopía y actividad, y estudios posteriores han explorado su utilidad en enfermedad de mayor duración con proptosis persistente¹².
En cuanto al tocilizumab, el ensayo aleatorizado en OT resistente a corticoides mostró mejoría significativa de actividad y severidad, con un perfil de uso especialmente atractivo cuando el fenotipo es de alta actividad (CAS elevado, edema/congestión) y el objetivo es frenar progresión y reducir actividad más que lograr grandes descensos de proptosis¹³. Revisiones recientes discuten su eficacia y seguridad en práctica real, y su posicionamiento como rescate en refractarios¹³.
Orbitopatía amenazante para la visión: DON y exposición severa:
El objetivo es preservar la visión con rapidez. EUGOGO recomienda pulsos IV de metilprednisolona a altas dosis como primera medida, si la respuesta es insuficiente o no rápida, se indica descompresión orbitaria urgente¹.
Manejo quirúrgico: evolución, tiempos y resultados:
La secuencia clásica permanece vigente: descompresión orbitaria, seguido de cirugía de estrabismo y posteriormente, cirugía palpebral, con cirugía estética secundaria si procede. Esta secuencia se justifica porque la descompresión puede modificar alineamiento ocular y posición palpebral, y la cirugía muscular puede alterar posición de párpados¹. Fuentes clínicas de referencia y revisiones quirúrgicas reiteran evitar descompresión electiva durante fase activa salvo indicación urgente¹.
Descompresión orbitaria
La evolución quirúrgica ha ido desde descompresiones óseas amplias hacia estrategias más individualizadas, equilibrando la reducción de proptosis con riesgo de diplopía de novo, y combinando pared medial, suelo, pared lateral y descompresión grasa según fenotipo (proptosis grasa vs miogénica) y necesidad de reducción⁹. Revisiones sobre descompresión en OT resumen avances técnicos y consideraciones anatómicas de apex orbitario, seno etmoidal y pared medial, relevantes en DON¹⁸.
Cirugía de estrabismo
Se recomienda cuando la enfermedad está inactiva y la desviación estable, y después de la descompresión si esta se realiza. En miopatía restrictiva, el objetivo es ampliar campo de visión binocular y reducir diplopía en posición primaria, asumiendo que puede requerir reintervenciones. Revisiones específicas subrayan la importancia de la estabilidad y la planificación cuidadosa por fibrosis y cambios impredecibles¹⁹.
Cirugía palpebral
Se aborda la retracción palpebral superior e inferior, laxitud, exposición, y asimetrías residuales. El cirujano debe considerar que la retracción puede ser componente dinámico (actividad simpática) o estructural (fibrosis), y que el resultado puede requerir ajustes.
El impacto de los biológicos en la cirugía ha implicado un cambio de paradigma: si una terapia médica logra reducir proptosis de forma relevante y mejorar tejidos blandos, puede disminuir la indicación de descompresión en pacientes seleccionados, reducir la magnitud de descompresión necesaria (menos paredes, más grasa) y cambiar el manejo quirúrgico, al estabilizar antes la enfermedad o reducir secuelas.
Este efecto está especialmente ligado al bloqueo de IGF-1R y al perfil de respuesta en proptosis descrito en ensayos¹¹.
Terapias emergentes y ensayos clínicos en marcha:
La innovación terapéutica en la orbitopatía tiroidea se está concentrando en tres líneas convergentes. En primer lugar, la expansión de la clase anti-IGF-1R busca reproducir y eventualmente mejorar, el efecto del teprotumumab sobre proptosis, con moléculas y vías de administración potencialmente más flexibles. En este eje se sitúan lonigutamab y veligrotug, ambos evaluados en programas clínicos avanzados en OT activa (y, según el diseño, también en enfermedad crónica), con interés especial para oculoplastia por su posible impacto en la necesidad y magnitud de la descompresión orbitaria¹⁴,²⁰. En paralelo, VRDN-001 forma parte de ensayos registrados y programas de desarrollo que incluyen fenotipos activos y crónicos con criterios temporales y de proptosis diferenciados, si confirmara reducciones relevantes en proptosis en enfermedad de larga duración, podría desplazar la frontera médico-quirúrgica en un territorio históricamente dominado por la cirugía²¹. Además, existen otros candidatos anti-IGF-1R (MHB018A, IBI311) en fases de desarrollo con formulaciones subcutáneas²²,²³. En términos prácticos, esto apunta a un futuro algoritmo donde la selección dependa de fenotipo (activo vs crónico), comorbilidades, logística (intravenoso o subcutáneo) y objetivo principal (proptosis vs actividad) sin perder de vista seguridad y durabilidad del efecto.
En segundo lugar, destacan las estrategias dirigidas a reducir autoanticuerpos patogénicos, especialmente mediante inhibición del receptor neonatal Fc (FcRn). Batoclimab cuenta con estudios y ensayos en OT activa y se han publicado datos controlados que exploran eficacia y seguridad en formas moderadas-graves activas²⁴. Si se confirma un beneficio consistente, los inhibidores de FcRn podrían consolidarse como inmunomodulación sistémica esteroide-ahorradora o combinable, particularmente en pacientes con alta carga autoinmune.
Finalmente, continúan desarrollándose otras aproximaciones inmunomoduladoras y antifibróticas. Aunque el bloqueo de IL-6R (tocilizumab) ya se usa en refractarios, la investigación busca definir mejor duración, predictores de respuesta y su impacto en resultados a largo plazo¹³. En paralelo, se exploran estrategias para interferir con el remodelado tisular y la fibrosis, que supone la principal limitación terapéutica en la fase inactiva. El objetivo clínico es reducir el porcentaje de pacientes que alcanzan un umbral de secuela estructural en el que la corrección quirúrgica se vuelve prácticamente inevitable.
CONCLUSIONES
La orbitopatía tiroidea ha evolucionado desde un manejo dominado por inmunosupresión inespecífica y cirugía diferida hacia un modelo algorítmico centrado en actividad/severidad y objetivos clínicos medibles. EUGOGO 2021 consolidó un estándar europeo que combina pulsos de metilprednisolona con micofenolato en OT activa moderada-grave en candidatos adecuados¹. El gran salto conceptual ha sido la validación terapéutica del eje IGF-1R: los ensayos de teprotumumab mostraron reducciones de proptosis de magnitud clínicamente transformadora, con potencial para modificar indicaciones y tiempos quirúrgicos en oculoplastia¹¹. Tocilizumab y otros inmunomoduladores completan el abordaje en refractarios, aunque con perfiles de respuesta distintos¹³.
El futuro inmediato se caracteriza por la expansión de la clase anti-IGF-1R (lonigutamab, veligrotug, VRDN-001 y otros candidatos), y por estrategias como FcRn inhibidores (batoclimab) dirigidas a disminuir autoanticuerpos patogénicos, con ensayos clínicos en marcha que podrían ampliar el tratamiento médico hacia enfermedad crónica y redefinir el territorio tradicionalmente quirúrgico²¹,²⁴. Para el especialista en oculoplastia, el reto es identificar el paciente que se beneficia de inmunomodulación avanzada, elegir el momento quirúrgico óptimo y coordinar un manejo multidisciplinar que maximice resultados funcionales y estéticos con mínima morbilidad.
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