Revisión clínica a raíz de un caso de meningitis tuberculosa

AUTORES

1. Laura Eva Franco-Fobe. FEA Microbiología y Parasitología, Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
2. Alexander Tristancho-Baró. FEA Microbiología y Parasitología, Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
3. Olga Algara Robles. FEA Microbiología y Parasitología, Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
4. Sara Sanz Sanz. FIR Microbiología y Parasitología, Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
5. Natalia Burillo Navarrete. MIR Microbiología y Parasitología. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
6. Violeta Frutos Millán. FEA Microbiología y Parasitología, Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.

RESUMEN

La meningitis tuberculosa (MTB) es una forma grave de meningitis bacteriana causada por Mycobacterium tuberculosis. Los síntomas iniciales son similares a los de otros tipos de meningitis, por lo que su diagnóstico puede retrasarse llegando a producir secuelas neurológicas graves e irreversibles. Se presenta el caso de un paciente de 82 años con una ligera inmunosupresión, que ingresa inicialmente por un absceso subcutáneo y evoluciona con fiebre y deterioro neurológico, diagnosticándose de una MTB con PCR positiva de M. tuberculosis en el LCR. El diagnóstico se estableció a partir de los hallazgos en la bioquímica del LCR, lo que llevó a la realización de pruebas específicas para M. tuberculosis en muestras respiratorias, confirmando la condición bacilífera del paciente.

PALABRAS CLAVE

Meningitis tuberculosa, Mycobacterium tuberculosis.

ABSTRACT

Tuberculous meningitis (TBM) is a severe form of bacterial meningitis caused by Mycobacterium tuberculosis. The initial symptoms are similar to other types of meningitis, so its diagnosis may be delayed and can produce severe and irreversible neurological sequelae. We present the case of an 82-year-old patient with mild immunosuppression, initially admitted for a subcutaneous abscess and evolving with fever and neurological deterioration, diagnosed with TBM with positive PCR of M. tuberculosis in CSF. The diagnosis was established due to CSF biochemistry findings, which led to specific tests for M. tuberculosis in respiratory samples, confirming the patient’s bacilli status.

KEY WORDS

Tuberculous meningitis, Mycobacterium tuberculosis

INTRODUCCIÓN

La meningitis es una inflamación de las meninges causada por infecciones virales, bacterianas, fúngicas y parasitarias, así como por procesos no infecciosos como enfermedades autoinmunes o reacciones a fármacos. El diagnóstico diferencial se realiza mediante la clínica, análisis del líquido cefalorraquídeo y pruebas microbiológicas¹.

Mycobacterium tuberculosis, o bacilo de Koch, es la bacteria causante de la tuberculosis, una infección pulmonar que puede diseminarse a otros órganos. Es un bacilo ácido-alcohol resistente con crecimiento lento y una pared celular rica en lípidos, lo que le confiere alta resistencia y capacidad de evadir el sistema inmune, formando granulomas y entrando en latencia. Su variabilidad genética le permite desarrollar resistencia a antibióticos, complicando el tratamiento, que puede extenderse hasta 24 meses en casos de tuberculosis multirresistente².

Las enfermedades del sistema nervioso central (SNC) producidas por Mycobacterium tuberculosis incluyen la meningitis, tuberculosis espinal (aracnoiditis espinal, mielitis espinal) y el afectación parenquimatosa (tuberculoma, encefalitis tuberculosa). Alrededor del 1-5% de los pacientes diagnosticados de tuberculosis tienen una complicación del SNC, teniendo un riesgo aumentado los pacientes VIH o con otras inmunosupresiones. En Europa, el 17,2% de las tuberculosis notificadas son extrapulmonares, y de ellas un 3-5% son tuberculosis con afectación del SNC³.

La presentación clínica de la MTB es inespecífica, especialmente en las primeras fases de la enfermedad. Los pacientes suelen presentar fiebre, dolor de cabeza, irritabilidad, rigidez de cuello y vómitos. Sin embargo, estos síntomas no distinguen la tuberculosis de otras formas de meningitis⁴.

El diagnóstico de certeza (microbiológico) en la MTB solo se obtiene entre un 35-50% de los pacientes. El diagnóstico de probabilidad se basa en la epidemiología, la clínica (exudados en cisternas basales, realce c basal y engrosamiento meníngeo), los hallazgos de los análisis del LCR (presión normal/elevada, aumento de la celularidad con predominio linfocítico, proteínas elevadas, glucosa normal o baja y ADA elevado) y las pruebas de imagen. El pronóstico de la meningitis tuberculosa está relacionado con la gravedad al diagnóstico y la presencia de comorbilidades. En los pacientes que superan la enfermedad existe una elevada morbilidad, con riesgo de secuelas a medio y largo plazo como pueden ser epilepsia, alteraciones sensitivas o motoras, alteración de las funciones cognitivas, sordera, disfagia y cefalea^5,6.

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Paciente de 82 años procedente de España con antecedentes de HTA y polimialgia reumática (en tratamiento con metotrexato 10 mg/semanales y dacortin 5mg/día) ingresa en marzo de 2023 por absceso subcutáneo en trocánter izquierdo, teniendo como posible foco inyecciones IM de antiinflamatorios. Es intervenido en abril para drenaje del absceso y tratado con daptomicina + ceftazidima durante 5 semanas. Evolución local inicialmente tórpida, siendo reintervenido para retirada de esfacelos y colocación de VAC. Cultivos repetidos durante el ingreso negativos. En mayo de 2023 empieza con fiebre, empeoramiento del estado general y síndrome confusional. Se extraen HC, UC, Rx tórax y TC craneal sin hallazgos significativos.

Al cabo de 6 días, ante deterioro progresivo de nivel de consciencia se decide ingreso en UCI y se solicita ECG, TC craneal de nuevo y PL con obtención de LCR que se envía a bioquímica y microbiología.

La bioquímica del LCR fue de 100 hematíes/mm³, 17 células/mm³ (76% linfocitos), ADA 31 U/L, glucosa 0,17 g/L y proteínas 3,81 g/L (valores de referencia: glucosa 0,5-0,8 g/L y proteínas 0,15-0,6 g/L). Microbiología informó de tinción de Gram y panel de PCR múltiple (FilmArray® panel Meningitis/Encephalitis, Biomérieux) negativo. Ante los resultados negativos y dada la bioquímica del LCR se decidió realizar PCR de Mycobacterium tuberculosis (FluoroType® MTB, Bruker) siendo esta positiva.

Como consecuencia del resultado del LCR, se envió muestra de broncoaspirado (BAS) a Microbiología donde se informó de baciloscopia positiva (++). Se realizó PCR de M. tuberculosis sobre muestra directa (Xpert MTB/RIF Ultra, Cepheid) donde se detectó DNA de M. tuberculosis y no se detectaron mutaciones en los genes katG, inhA y rpoB que codifica la resistencia a isoniacida y rifampicina. La paciente fue tratada con pirazinamida, rifampicina, etambutol y levofloxacino. El BAS se cultivó en medio líquido para micobacterias (BD BACTEC^TM MGIT^TM) donde se aisló M. tuberculosis a los 8 días. Se realizó estudio de sensibilidad antibiótica (BACTEC^TM MGIT^TM 960 (Becton Dickinson) resultando sensible a isoniacida, rifampicina, etambutol, pirazinamida y estreptomicina.

La paciente salió de la UCI a los 12 días con ingreso en la Unidad de Enfermedades Infecciosas con baciloscopia negativa, nutrición enteral total por sonda nasogástrica por disfagia y con sonda vesical para control de la diuresis. A causa del déficit de predominio motor en hemicuerpo derecho y de paresia facial, se realizó una RMN cerebral donde se visualizó un infarto agudo en territorio de arteria coroidea anterior izquierda. Durante su ingreso tuvo una evolución clínica favorable, retirándose la sonda nasogástrica, la sonda vesical y el VAC. Como consecuencia del ingreso prolongado por patología grave y por las secuelas del evento isquémico cerebral agudo, pasó a ser persona dependiente. Al alta, sin deterioro cognitivo, precisó de ayuda para ABVD. Se solicitó traslado a un centro de convalecencia donde el paciente falleció a las tres semanas a causa inmediata de una infección por SARS-CoV-2.

DISCUSIÓN

La MTB es una de las manifestaciones más complejas de la tuberculosis, especialmente en cuanto a diagnóstico, debido a su presentación clínica inespecífica. En este caso, el diagnóstico se demoró debido a la evolución subaguda y la falta de hallazgos iniciales en las pruebas estándar. Esta demora en el diagnóstico es común en la MTB, ya que los métodos microbiológicos convencionales, como la tinción de Gram y los cultivos, tienen una utilidad limitada y a menudo requieren más de dos semanas para obtener resultados. En cambio, las técnicas de PCR ofrecen una herramienta diagnóstica crucial, permitiendo la identificación temprana del patógeno y facilitando el inicio de tratamiento adecuado^4,7.

Los pacientes inmunocomprometidos, como los tratados con metotrexato y corticoides, tienen un riesgo significativamente mayor de desarrollar MTB activa, incluso cuando la tuberculosis está latente. En este caso, el tratamiento inmunosupresor fue probablemente un factor que contribuyó a la reactivación de la tuberculosis, lo que subraya la importancia de realizar un cribado previo para tuberculosis en pacientes con factores de riesgo. Aunque el riesgo de reactivación con metotrexato es bajo, la incidencia de tuberculosis en pacientes con artritis reumatoide tratados con este fármaco es considerablemente mayor, alcanzando hasta 143 casos por cada 100,000 pacientes-año, como se observó en estudios previos^8,9.

Un aspecto importante a destacar en la evolución clínica de este caso es la complicación neurológica, específicamente el infarto agudo en el territorio de la arteria coroidea anterior izquierda, que resalta la relación entre la MTB y las complicaciones vasculares, como la vasculitis cerebral. Este evento isquémico subraya la importancia de una vigilancia continua en pacientes con MTB del SNC, ya que las secuelas neurológicas, como infartos, hidrocefalia o tuberculomas, son comunes y pueden ser graves si no se manejan de manera oportuna ⁵.

El tratamiento de la MTB en el SNC se basa en el mismo régimen utilizado para la tuberculosis pulmonar, con un enfoque prolongado de 12 meses. Sin embargo, la penetración de los fármacos en el líquido cefalorraquídeo (LCR) varía. La isoniazida y la pirazinamida tienen una buena penetración en el LCR, aunque alcanzan concentraciones ligeramente inferiores a las de la sangre, mientras que la rifampicina y el etambutol tienen una difusión limitada. En este contexto, fármacos como levofloxacino y linezolid, que penetran bien en el LCR, son opciones útiles, pudiendo añadirse o sustituir a alguno de los fármacos convencionales en caso de necesidad¹⁰.

Finalmente, aunque el paciente mostró una evolución favorable después del tratamiento antimicrobiano y la atención en UCI, el ingreso prolongado y las secuelas del evento isquémico cerebral resultaron en dependencia funcional. Además, la muerte posterior a la infección por SARS-CoV-2 pone de manifiesto la fragilidad de los pacientes en situaciones de inmunosupresión. Este caso resalta la necesidad de un enfoque multidisciplinario para el manejo de la MTB del SNC, con un diagnóstico rápido, tratamiento adecuado y atención a las complicaciones neurológicas y sistémicas.

La MTB es una de las manifestaciones más complejas de la tuberculosis en términos de diagnóstico. Se trata de una urgencia médica, ya que sin intervención, el desenlace suele ser fatal, y si el tratamiento se administra tardíamente, pueden surgir secuelas neurológicas severas e irreversibles. Las técnicas microbiológicas convencionales tienen una utilidad limitada, pues la observación al microscopio solo detecta la bacteria en menos del 10% de los pacientes, y los cultivos, aun cuando resultan positivos, requieren más de dos semanas para proporcionar resultados. En este escenario, los métodos de PCR representan una herramienta diagnóstica de gran valor⁵.

​​Se debe sospechar de MTB en pacientes con un cuadro subagudo o crónico de síntomas neurológicos, especialmente en personas con factores de riesgo como inmunosupresión, antecedentes de tuberculosis pulmonar o exposición a la enfermedad. Los hallazgos en el líquido cefalorraquídeo puede ofrecer indicios, como un aumento de linfocitos, disminución de la glucosa y elevación de la enzima adenosinadesaminasa (ADA), baciloscopia o cultivo positivos para Mycobacterium tuberculosis. La neuroimagen (TC o RM) puede mostrar hidrocefalia, tuberculomas, infartos cerebrales o realce meníngeo basal. En regiones endémicas o en pacientes con alta sospecha, la PCR para tuberculosis en LCR es útil para el diagnóstico precoz⁷.

Los pacientes con artritis reumatoide tratados con metotrexato presentan una mayor incidencia de tuberculosis, alcanzando hasta 143 casos por cada 100.000 pacientes-año, según un estudio del Hospital Clínico San Carlos. Aunque el riesgo de reactivación de tuberculosis latente con metotrexato es bajo, las guías clínicas recomiendan realizar un cribado previo, especialmente en zonas de alta prevalencia, para minimizar complicaciones^8,9.

El tratamiento de la MTB se realiza con la misma pauta recomendada para la tuberculosis pulmonar y se mantiene durante 12 meses. La isoniazida y la pirazinamida penetran en el LCR y alcanzan concentraciones máximas ligeramente inferiores a las de la sangre. En cambio, la difusión de la rifampicina y el etambutol es limitada a dosis habituales. Levofloxacino y linezolid difunden bien al LCR, y en caso necesario, pueden añadirse o sustituir a cualquiera de los componentes de la pauta¹⁰.

CONCLUSIONES

La MTB continúa siendo una de las manifestaciones más complicadas de la tuberculosis, debido a su presentación clínica variable y la dificultad que presenta su diagnóstico. El uso de técnicas diagnósticas como la PCR para detectar Mycobacterium tuberculosis se ha revelado esencial para una identificación rápida de la enfermedad, lo que facilita el inicio de un tratamiento adecuado y mejora el pronóstico en los pacientes afectados por MTB en el sistema nervioso central (SNC).

Los pacientes con un sistema inmunológico debilitado, como aquellos bajo tratamiento con fármacos inmunosupresores como el metotrexato, tienen una mayor probabilidad de reactivar la tuberculosis, incluso cuando la enfermedad se encontraba en su fase latente. Este caso destaca la importancia de realizar pruebas de detección temprana en individuos con factores predisponentes y de mantener una supervisión continua para identificar complicaciones neurológicas, que pueden tener un impacto grave.

El tratamiento de la tuberculosis en el SNC requiere un enfoque prolongado, utilizando medicamentos capaces de alcanzar adecuadamente el líquido cefalorraquídeo. Es fundamental ajustar el tratamiento a las características particulares de cada paciente. Aunque un tratamiento antimicrobiano apropiado puede ser efectivo, las secuelas neurológicas, como el infarto cerebral sufrido por este paciente, pueden derivar en una discapacidad funcional significativa.

Este caso pone en evidencia la necesidad de un enfoque integral y personalizado en el manejo de la meningitis tuberculosa, con énfasis en un diagnóstico temprano, la gestión de las complicaciones neurológicas y sistémicas, y el seguimiento continuo a largo plazo. Adoptar medidas preventivas y terapéuticas adecuadas podría contribuir a reducir la alta morbilidad y mortalidad asociadas con esta patología.

BIBLIOGRAFÍA

1. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Meningitis – Causes and Transmission. 2022.
2. Bacilo de Koch o Mycobacterium tuberculosis. Clínica Universidad de Navarra. 2023.
3. European Centre for Disease Prevention and Control, WHO Regional Office for Europe. Tuberculosis surveillance and monitoring in Europe 2022 – 2020 data. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe and Stockholm: European Centre for Disease Prevention and Control; 2022. Licence: CC BY 3.0 IGO.
4. Marais S, Thwaites G, Schoeman JF, Török ME, Misra UK, Prasad K, Donald PR, Wilkinson RJ, Marais BJ. Tuberculous meningitis: a uniform case definition for use in clinical research. Lancet Infect Dis. 2010 Nov;10(11):803-12. doi: 10.1016/S1473-3099(10)70138-9. Epub 2010 Sep 6. PMID: 20822958.
5. Wilkinson, Robert & Rohlwink, Ursula & Misra, Usha & Van Crevel, Reinout & Mai, Nguyen & Dooley, Kelly & Caws, Maxine & Figaji, Anthony & Savic, Rada & Solomons, Regan & Thwaites, Guy. (2017). Tuberculous meningitis. Nature reviews. Neurology. 13. 10.1038/nrneurol.2017.120.
6. Querol Ribelles JM, González Granda D, Forés Vañó R. ¿Qué aportan los métodos de amplificación genética al diagnóstico de la tuberculosis en la práctica clínica? Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica; 2001.
7. Thwaites GE, van Toorn R, Schoeman J. Tuberculous meningitis: More questions, still too few answers. Lancet Neurol. 2013;12(10):999-1010.
8. Gómez-Reino JJ, Carmona L, Valverde VR, Mola EM, Montero MD. Incidencia y características de la tuberculosis en pacientes con artritis reumatoide tratados con fármacos modificadores de la enfermedad. Rev Clin Esp. 2003.
9. Carmona L, Gómez-Reino JJ. Recomendaciones para el uso del metotrexato en artritis reumatoide. Reumatol Clin[Internet]. 2006.
10. Heemskerk AD, Bang ND, Mai NT, Chau TT, Phu NH, Loc PP, Chau NV, Hien TT, Dung NH, Lan NT, Lan NH, Lan NN, Phong le T, Vien NN, Hien NQ, Yen NT, Ha DT, Day JN, Caws M, Merson L, Thinh TT, Wolbers M, Thwaites GE, Farrar JJ. Intensified Antituberculosis Therapy in Adults with Tuberculous Meningitis. N Engl J Med. 2016 Jan 14;374(2):124-34. doi: 10.1056/NEJMoa1507062. PMID: 26760084.