Síndrome de Smith-Magenis: manifestaciones otorrinolaringológicas y del sueño. A propósito de un caso

AUTORES

1. Rubén Ledesma Calvo. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
2. Susana Sánchez Rodríguez. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
3. Juan Manuel Acuña Macchi. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
4. María Fernández Rueda. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
5. Beatriz García Morales. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
6. Celeste del Pilar Cebollada Herrera. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.

RESUMEN

El síndrome de Smith-Magenis (SMS) es un trastorno genético del neurodesarrollo, causado habitualmente por una microdeleción de 17p11.2, con una afectación otorrinolaringológica casi universal y una alteración del sueño característica por inversión del ritmo circadiano de la melatonina. Presentamos el caso de una lactante con SMS, diagnosticada por estudio genético (microdeleción de 3,5 Mb) tras la detección neonatal de un fenotipo peculiar, seguida en consulta de otorrinolaringología infantil. La paciente presentaba pabellones auriculares dismórficos, hipotonía, retraso del neurodesarrollo, hiperfagia con tendencia al sobrepeso, estreñimiento, irritabilidad y un trastorno grave del sueño tratado con melatonina. La polisomnografía mostró eventos respiratorios de predominio obstructivo con un índice de apnea-hipopnea de 5/h, compatibles con un síndrome de apnea-hipopnea obstructiva del sueño leve. La endoscopia del sueño inducida por fármacos objetivó un ligero edema de los aritenoides con colapso supraglótico inspiratorio y una contribución adenoamigdalar leve, y la nasofibrolaringoscopia mostró un edema interaritenoideo atribuido a reflujo faringolaríngeo. Se adoptó una actitud conservadora sobre la vía aérea, se instauraron medidas antirreflujo con lansoprazol y se mantuvo la melatonina, en el seno de un seguimiento multidisciplinar. Este caso ilustra el papel central del otorrinolaringólogo en el SMS, tanto en la orientación diagnóstica ante un fenotipo peculiar como en el seguimiento de la audición, la voz y la vía aérea, y subraya la naturaleza dual (circadiana y obstructiva) del trastorno del sueño, cuya evaluación combinada mediante polisomnografía y endoscopia del sueño permite un tratamiento individualizado.

PALABRAS CLAVE

Síndrome de Smith-Magenis, apnea obstructiva del sueño, melatonina, pérdida auditiva.

ABSTRACT

Smith-Magenis syndrome (SMS) is a neurodevelopmental genetic disorder, usually caused by a 17p11.2 microdeletion, with almost universal otorhinolaryngologic involvement and a characteristic sleep disturbance due to inversion of the circadian melatonin rhythm. We report the case of a female infant with SMS, diagnosed by genetic testing (3.5 Mb microdeletion) after neonatal detection of a peculiar phenotype, followed in a paediatric otorhinolaryngology clinic. The patient presented with dysmorphic low-set ears, hypotonia, neurodevelopmental delay, hyperphagia with a tendency to overweight, constipation, irritability and a severe sleep disorder treated with melatonin. Polysomnography showed predominantly obstructive respiratory events with an apnoea-hypopnoea index of 5/h, consistent with mild obstructive sleep apnoea. Drug-induced sleep endoscopy revealed slight arytenoid oedema with inspiratory supraglottic collapse and a mild adenotonsillar contribution, and nasofibrolaryngoscopy showed interarytenoid oedema attributed to laryngopharyngeal reflux. A conservative airway approach was adopted, antireflux measures with lansoprazole were started and melatonin was maintained, within a multidisciplinary follow-up. This case illustrates the central role of the otorhinolaryngologist in SMS, both in guiding the diagnosis when faced with a peculiar phenotype and in the follow-up of hearing, voice and the airway, and highlights the dual —circadian and obstructive— nature of the sleep disorder, whose combined assessment by polysomnography and sleep endoscopy allows individualised treatment.

KEY WORDS

Smith-Magenis syndrome, sleep apnea, obstructive, melatonin, sleep disorders, circadian rhythm, hearing loss.

INTRODUCCIÓN

El síndrome de Smith-Magenis (SMS) es un trastorno genético multisistémico del neurodesarrollo causado en aproximadamente el 90 % de los casos por una microdeleción intersticial de la región cromosómica 17p11.2 que incluye el gen RAI1, y en el 10 % restante por variantes patogénicas de dicho gen¹. Su incidencia se estima entre 1/15.000 y 1/25.000 nacidos vivos, sin predominio de sexo, y la práctica totalidad de los casos son esporádicos^1,2. La haploinsuficiencia de RAI1 (regulador transcripcional implicado en el neurodesarrollo, la conducta y los ritmos circadianos) explica la mayor parte de las manifestaciones del síndrome².

El fenotipo incluye rasgos craneofaciales característicos (braquicefalia, cara ancha y aplanada, hipoplasia mediofacial, sinofridia y pabellones auriculares displásicos), hipotonía y dificultades de alimentación en el lactante, talla baja, manos y pies pequeños, discapacidad intelectual leve-moderada, obesidad con hiperfagia de inicio escolar y un fenotipo conductual distintivo con autolesiones, estereotipias, rabietas e irritabilidad^1,2. Son frecuentes, además, la disminución de la sensibilidad al dolor por neuropatía periférica, el estreñimiento y el reflujo gastroesofágico².

El dominio otorrinolaringológico se encuentra afectado de forma casi universal: en la serie clásica de Greenberg et al. se documentaron anomalías otorrinolaringológicas en el 94 % de los pacientes³. Destacan la otitis media recurrente, la hipoacusia, la hiperacusia y las alteraciones laríngeas y de la voz³. La hipoacusia es conductiva en los primeros años (en relación con la otitis media de repetición) y tiende a hacerse neurosensorial y progresiva con la edad. El estudio del fenotipo auditivo de Brendal et al. halló algún grado de hipoacusia en cerca del 80 % de los individuos evaluados⁴. Por su clínica otológica de repetición, no es infrecuente que sea el propio otorrinolaringólogo quien, ante un fenotipo peculiar, oriente el diagnóstico del síndrome⁵.

La alteración del sueño es la manifestación más constante del SMS y su base fisiopatológica, casi patognomónica, es la inversión del ritmo circadiano de la melatonina, con un pico de secreción diurno en lugar de nocturno^6,7. A ello se añade una arquitectura del sueño alterada, con fragmentación, despertares frecuentes y somnolencia diurna⁶. De forma independiente, estos pacientes pueden desarrollar un trastorno respiratorio del sueño de tipo obstructivo, favorecido por la hipotonía, la hipoplasia mediofacial, la hipertrofia adenoamigdalar y la obesidad¹.

Presentamos el caso de una lactante con SMS seguida en consulta de otorrinolaringología infantil, con el objetivo de describir sus manifestaciones otorrinolaringológicas y del sueño y de revisar la evidencia disponible sobre el abordaje de estos aspectos.

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Lactante de sexo femenino, fruto de una gestación por fecundación in vitro con semen de donante. Desde el nacimiento se apreció un fenotipo peculiar que motivó, durante un ingreso a los 22 días de vida por vómitos, la solicitud de un estudio genético. El estudio molecular identificó una microdeleción patogénica de 3,5 Mb en 17p11.2, compatible con síndrome de Smith-Magenis¹. La cronología de los principales eventos clínicos se resume en la Tabla 1.

En la exploración destacaba un fenotipo sindrómico con pabellones auriculares dismórficos de implantación baja, perímetro cefálico en el límite bajo de la normalidad e hipotonía referida por su fisioterapeuta, en seguimiento por Atención Temprana. El desarrollo psicomotor mostraba un retraso global y, sin estímulo, la niña tendía al aislamiento, aunque atendía a la llamada e interactuaba con los objetos.

En la esfera digestiva, presentaba hiperfagia con escaso control de la saciedad y tendencia al sobrepeso, así como estreñimiento crónico grave que precisaba enemas y macrogol. En el plano conductual, mostraba irritabilidad, llanto incontrolable y rabietas, junto con un umbral del dolor disminuido, hallazgos interpretados en el contexto del trastorno del neurodesarrollo.

El sueño constituía uno de los principales motivos de preocupación familiar: dificultad importante para conciliarlo, sueño muy ligero con despertares frecuentes y afectación también diurna, en relación con la hipersecreción diurna de melatonina y la vigilia nocturna propias del síndrome^6,7. Recibía melatonina oral, con mejoría parcial.

Como antecedente neurológico, a los 9 meses presentó una crisis convulsiva única, generalizada, durante el sueño y autolimitada. La tomografía computarizada craneal fue normal y el electroencefalograma mostró signos de dismadurez sin actividad epileptiforme. Un control posterior resultó normal, con aparición de husos de sueño ausentes en registros previos, indicativo de una evolución madurativa favorable.

Desde el punto de vista otorrinolaringológico y del sueño, se completó el estudio con una polisomnografía, que mostró una macroestructura del sueño conservada, con latencia y eficiencia normales y escasos husos de morfología mal definida en la fase N2. La poligrafía respiratoria registró eventos respiratorios de predominio obstructivo asociados a desaturación y microdespertares, con un índice de apnea-hipopnea (IAH) de 5/h y una saturación de oxígeno mínima del 88 %, con valores normales de CO2, hallazgos compatibles con un síndrome de apnea-hipopnea obstructiva del sueño leve.

Para localizar el nivel de la obstrucción se realizó una endoscopia del sueño inducida por fármacos (DISE) bajo sedación en quirófano, qué objetivó tejido adenoideo no obstructivo en cavum y un ligero edema de los aritenoides que colapsaban hacia la supraglotis durante la inspiración, generando un ruido mínimo, con epiglotis, cuerdas vocales y senos piriformes normales. En una nasofibrolaringoscopia posterior se apreciaron restos adenoideos no obstructivos, amígdalas palatinas grado II que protruían hacia la hipofaringe y un edema interaritenoideo atribuible a reflujo faringolaríngeo (Tabla 2). En el seguimiento se constató, además, clínica respiratoria de repetición con tos, mucosidad e hiperemia timpánica en el contexto de infecciones intercurrentes.

Ante estos hallazgos se adoptó una actitud conservadora respecto a la vía aérea, dado el carácter leve del IAH, y se instauraron medidas higiénico-dietéticas antirreflujo junto con lansoprazol, manteniéndose la melatonina para el trastorno del sueño. La paciente continúa en seguimiento multidisciplinar por Otorrinolaringología, Neurofisiología, Neuropediatría, Gastroenterología y Atención Temprana.

DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES

El presente caso ilustra la relevancia del abordaje otorrinolaringológico en el síndrome de Smith-Magenis, un cuadro en el que la afectación de esta esfera es casi universal³ (Tabla 3). Nuestra paciente reúne varios de los rasgos otorrinolaringológicos descritos (pabellones auriculares dismórficos, infecciones respiratorias y óticas de repetición y trastorno respiratorio del sueño), lo que respalda la recomendación de una vigilancia audiológica sistemática^3,4. Aunque en el momento actual no se ha documentado una hipoacusia establecida, dada la elevada prevalencia de otitis media recurrente y de hipoacusia conductiva en los primeros años de vida (que puede evolucionar a neurosensorial), el cribado auditivo periódico resulta imprescindible para no comprometer un desarrollo del lenguaje ya condicionado por el síndrome⁴.

El trastorno del sueño de estos pacientes es de naturaleza dual y así se manifiesta en nuestro caso. Por un lado, existe un componente circadiano derivado de la inversión del ritmo de la melatonina, con hipersecreción diurna y vigilia nocturna, considerado casi patognomónico del síndrome^6,7. Por otro, un componente obstructivo, evidenciado por un IAH de 5/h. El manejo del componente circadiano se basa en la higiene del sueño y la melatonina exógena nocturna, a la que pueden añadirse betabloqueantes β1 matutinos para suprimir la secreción diurna de melatonina, con mejoría del sueño y de la conducta en las series descritas^8,9. Nuestra paciente recibe melatonina, con respuesta parcial, lo que concuerda con la naturaleza multifactorial del problema.

El hallazgo endoscópico más destacable fue el colapso aritenoideo hacia la supraglotis, en un contexto de contribución adenoamigdalar leve. En los niños con síndromes que asocian hipotonía, la obstrucción de la vía aérea suele ser multinivel, por lo que la DISE resulta especialmente útil para dirigir la estrategia terapéutica y evitar cirugías inefectivas¹⁰. Aunque no se dispone de estudios específicos de DISE en el SMS, la evidencia procedente del síndrome de Down, donde el colapso aritenoideo se objetiva con mayor frecuencia que en los niños sin síndrome (35 % frente al 6 %) apoya, como analogía fisiopatológica, la pertinencia de explorar este nivel en pacientes sindrómicos¹⁰. El edema interaritenoideo de nuestra paciente, atribuido a reflujo faringolaríngeo y tratado con inhibidores de la bomba de protones, es coherente con la elevada frecuencia de reflujo gastroesofágico en el SMS².

Conviene señalar que no existe una cifra de prevalencia de apnea obstructiva del sueño específica para el SMS. La literatura la describe cualitativamente como una complicación favorecida por la hipotonía, las anomalías craneofaciales, la hipertrofia adenoamigdalar y la obesidad¹. En nuestro caso, el carácter leve del IAH justificó una actitud expectante. Si bien, la tendencia al sobrepeso obliga a un seguimiento estrecho, dada la posibilidad de progresión.

Este caso presenta las limitaciones inherentes a la descripción de un único paciente y a un seguimiento aún corto, con una evaluación audiológica formal pendiente de completar. No obstante, refuerza dos mensajes de utilidad práctica. En primer lugar, el otorrinolaringólogo desempeña un papel central en el SMS, tanto como puerta de entrada al diagnóstico ante un fenotipo peculiar con clínica otológica de repetición⁵, como en el seguimiento longitudinal de la audición, la voz y la vía aérea. En segundo lugar, el trastorno del sueño debe evaluarse en su doble vertiente (circadiana y obstructiva) combinando la polisomnografía con la DISE cuando la clínica lo requiera, para ofrecer un tratamiento individualizado en el marco de un abordaje multidisciplinar.

CONSIDERACIONES ÉTICAS

Se ha preservado el anonimato de la paciente. Se dispone del consentimiento informado de sus representantes legales para la publicación del caso. Los autores declaran no tener conflictos de intereses y no haber recibido financiación específica para este trabajo.

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ANEXOS

Tabla 1. Cronología de los principales eventos clínicos.

Tabla 2. Resultados de las principales pruebas complementarias.