Síndrome combinado de fibrosis pulmonar y enfisema, artículo monográfico.

AUTORES

1. Mario Nicolás Albani Pérez. Servicio de Neumología. Hospital Obispo Polanco. Teruel.
2. Irene Navarro Pardo. Servicio de Farmacia. Hospital Obispo Polanco. Teruel.
3. María Pilar Aibar Abad. Servicio de Farmacia. Hospital Obispo Polanco. Teruel.
4. Carlos Edgardo Orellana Melgar. Servicio de Neumología. Hospital Obispo Polanco. Teruel.
5. Laura Torralba García. Servicio de Neumología. Hospital Obispo Polanco. Teruel.
6. Ana Nuño Alvés. Servicio de Oncología Médica. Hospital Obispo Polanco. Teruel.

RESUMEN

El síndrome combinado de fibrosis pulmonar y enfisema (CFPE) es una entidad que abarca criterios clínicos, funcionales, radiológicos y anatomopatológicos del enfisema y la fibrosis pulmonar, incluyendo a un amplio grupo de pacientes con manifestaciones heterogéneas. El factor de riesgo más importante es el tabaquismo, y puede ocurrir en contexto de algunas enfermedades del tejido conectivo como la artritis reumatoide y la esclerosis sistémica. Existe una disminución considerable de la capacidad de difusión y manifestaciones radiológicas en TACAR con áreas de enfisema paraseptal en los lóbulos superiores y signos de fibrosis pulmonar en los inferiores. La etiología no está claramente demostrada, aunque se ha implicado la predisposición genética, el estrés oxidativo, la senectud, exposiciones ambientales, así como procesos autoinmunes. El pronóstico es muy variado, y se ha postulado que la extensión radiológica de la fibrosis y del enfisema, así como la presencia de hipertensión pulmonar, condicionan una peor supervivencia. No existe un tratamiento específico para esta combinación, aunque el abandono del tabaco y la aplicación de medidas terapéuticas para el tratamiento del enfisema y la fibrosis pulmonar es actualmente aceptada. Nuevos estudios son necesarios para aclarar esta relación y aportar nuevas directrices en la terapéutica.

PALABRAS CLAVE

Fibrosis pulmonar, enfisema, hipertensión pulmonar.

ABSTRACT

The combined pulmonary fibrosis and emphysema syndrome (CFPE) involves clinical, functional, radiological and anatomopathological criteria of emphysema and pulmonary fibrosis, including a wide group of patients with heterogeneous manifestations. The most important risk factor is tobacco smoking, and it may occur in the context of some connective tissue diseases such as rheumatoid arthritis and systemic sclerosis. There is a considerable decrease in diffusing capacity and radiological manifestations on HRCT with areas of paraseptal emphysema in the upper lobes and signs of pulmonary fibrosis in the lower lobes. The etiology is not clearly demonstrated, although genetic predisposition, oxidative stress, senescence, environmental exposures, as well as autoimmune processes have been implicated. The prognosis is very uncertain, and it has been postulated that the radiological extension of fibrosis and emphysema, as well as the presence of pulmonary hypertension, may cause a lower survival. There is no specific treatment for this combination, although smoking cessation and the application of therapeutic measures for the treatment of emphysema and pulmonary fibrosis is currently accepted. New studies are needed to clarify this relationship and to provide new therapeutic guidelines.

KEY WORDS

Pulmonary fibrosis, emphysema, pulmonary hypertension.

DESARROLLO DEL TEMA

La primera descripción de la coexistencia de la fibrosis pulmonar con el enfisema fue realizada en los años 70 por Auerbach al valorar desde el punto de vista anatomopatológico de casi 2000 autopsias¹. En los años 90, con el surgimiento de las nuevas técnicas de imagen, se perfilaron los hallazgos de cada una de las entidades y se observó que en aquellos pacientes con una importante disnea no había obstrucción en la espirometría y los volúmenes estáticos estaban en el rango de la normalidad; por el contrario, si existía una intensa disminución de la capacidad de difusión. Estos datos estaban en relación con la presencia de enfisema pulmonar predominante en ápices y lesiones fibróticas en las bases pulmonares¹. En los últimos años, la descripción de diversas series de casos han permitido una descripción más clara de este cuadro.

El síndrome de combinación de fibrosis pulmonar y enfisema (CFPE) es una entidad que asocia criterios clínicos, funcionales, radiológicos y anatomopatológicos del enfisema y la fibrosis pulmonar, abarcando a un amplio rango de pacientes y manifestaciones clínicas². La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) tiene una forma distinta de presentación que implica un patrón de neumonía intersticial usual (NIU) típico, por otra parte, las otras patologías intersticiales sin patrón NIU abarcan un amplio rango de enfermedades con causas determinadas en relación a la exposición tabáquica, noxas ambientales, procesos autoinmunes, entre otros³. Por otra parte, el enfisema es definido como espacios aéreos anormales posteriores a los bronquiolos terminales con destrucción de las paredes alveolares y en ausencia de fibrosis⁴. Ambas patologías han sido consideradas como entidades separadas, pero se ha documentado su coexistencia⁴.

La manifestación es amplia e incluye a pacientes con cualquier grado de enfisema y evidencia de fibrosis por cualquier causa^1,5,6. Todo esto genera inquietudes y produce limitaciones en su caracterización ya que el grado de enfisema y el de fibrosis puede ser clínicamente variable. Algunos grupos han tratado de establecer un valor para la correcta definición del grado de enfisema relevante, con un punto de corte que presumiblemente superior al 10% en pruebas de imagen (TACAR). Incluso, tampoco está consensuado un método estándar para cuantificar la cantidad de enfisema que permita clasificar grupos y establecer una severidad determinada. No obstante, está establecido que el pronóstico de las enfermedades intersticiales pulmonares (EPID) es peor cuando se asocia el enfisema que cuando se presenta una EPID aislada³.

Sumado a todo lo descrito, la inclusión de múltiples tipos de EPID hacen de ésta una cohorte muy heterogénea^4,7, pudiendo condicionar el pronóstico de la enfermedad conforme al tipo de EPID que esté presente. Un ejemplo claro de esta situación es el síndrome enfisema – fibrosis pulmonar idiopática (FPI), el cual puede tener serias implicaciones clínicas, mayor afección a nivel funcional y peor pronóstico⁵, pero con prometedoras oportunidades terapéuticas (basado en el empleo de antifibróticos). Por el contrario, la presencia de otras EPID (no FPI) pueden condicionar un mejor pronóstico, aunque las opciones terapéuticas sean más limitadas. Esta premisa ha sido confirmada en series de pacientes de acuerdo al tipo de EPID asociada (FPI versus no FPI).

Epidemiología, manifestaciones clínicas y comorbilidades:

En la CPFE se ha descrito una incidencia aproximada del 5 a 10% en relación a todos los casos diagnosticados de Enfermedad Pulmonar Intersticial Difusa (EPID)^1,6. Se manifiesta generalmente en hombres (ratio 9:1) y en edades superiores a los 65 años, con antecedente tabáquico y un índice paquetes-año (IPA) superior a 40^1,5. Existe también controversia sobre la relación directa con el antecedente de exposición inhalada a productos orgánicos en el ambiente.

Clínicamente, se presenta como síntoma predominante la disnea de esfuerzos, demostrada por desaturación con el ejercicio^4,5. Otros síntomas descritos aunque menos frecuentes son, la tos, que en ocasiones es productiva, autoescucha de sibilancias, dolor torácico, astenia y cianosis⁴. Usualmente los pacientes muestran signos clínicos característicos como los dedos en palillo de tambor y crepitantes secos en ambas bases pulmonares tipo “velcro”.

Pueden estar asociadas otras entidades como la hipertensión pulmonar, si bien resulta de una complicación que condiciona una menor supervivencia⁶. Otras patologías relacionadas con la exposición al tabaco como las vasculopatías arterioscleróticas pueden presentarse con una mayor frecuencia en relación a aquellos individuos no expuestos.

El cáncer de pulmón está relacionado directamente con la exposición al humo de tabaco, además, tanto la EPOC como la fibrosis pulmonar han sido reconocidas como factores independientes en el desarrollo de neoplasias pulmonares^6,8,9. El pacientes con CPFE la disposición tiende a ser subpleural, similar a los casos de fibrosis pulmonar, por lo cual se piensa que podría estar condicionado por anormalidades derivadas del mismo proceso fibrótico, donde el enfisema no tendría acción aditiva o impacto en la carcinogénesis, o al menos su efecto sería en menor proporción. Las estirpes más frecuentemente encontradas han sido el tipo escamoso y el adenocarcinoma⁸.

Fisiopatología:

En la actualidad se desconoce el sustrato patogénico de la CFPE, aunque se presume que deriva de complejos procesos se involucran diversos tipos celulares, mediadores inflamatorios con capacidad fibrogénica, que en su conjunto conllevan a la destrucción tanto del parénquima pulmonar como del intersticio⁶. No se descarta la posible implicación de los factores ambientales sobre un posible genotipo permisivo (en pacientes con predisposición genética), así como de la exposición a diferentes noxas entre las que destaca el hábito tabáquico.

El tabaquismo se ha demostrado como un potente agente causal al analizar diferentes cohortes^6,7, y se estima que un 98% de los pacientes tienen un antecedente de exposición al humo del cigarrillo y un índice paquetes-año (IPA) elevado ^1,6. Las sustancias tóxicas producidas por la inhalación del tabaco como la caolinita y el silicato de aluminio se han detectado en los macrófagos de pacientes con CFPE. Estudios han confirmado que este hábito induce cambios epigenéticos del ADN que han sido encontrados en pacientes con fibrosis y enfisema. Por otra parte, dado que la etiología de la FPI es desconocida, ésta puede ser consecuencia de la interacción de factores adquiridos como el tabaquismo, que también parece estar involucrado con la presencia de hipertensión pulmonar y la incidencia de vasculopatía en estos pacientes⁶. Asimismo, este hábito ha sido relacionado como causa directa de algunos tipos específicos de enfermedad intersticial respiratoria (EPID) tales como como la neumonía intersticial descamativa (NID), la histiocitosis de células de Langerhans, la bronquiolitis respiratoria asociada a enfermedad intersticial, y la misma fibrosis pulmonar idiopática (FPI); por estos motivos el tabaquismo ha sido empleado en las últimas clasificaciones de las EPID como un elemento esencial para su clasificación.

Se ha descrito un trasfondo de susceptibilidad genética relacionada con el acortamiento de los telómeros y la senectud, condicionando el envejecimiento celular y la posterior apoptosis⁷. Es interesante señalar que las mutaciones de la telomerasa producen este acortamiento, y han sido implicadas en la patogénesis del enfisema y de la fibrosis pulmonar, condicionando un fenotipo de mayor severidad asociado a una mayor ocurrencia de eventos adversos como el neumotórax. Esta teoría se ha propuesto como una vía común en el posible desarrollo de la CPFE. Otras afecciones como las mutaciones de los genes que codifican las proteínas C y A2 del surfactante (SFTPC y SFTPA2) así como del gen ABCA3 (implicado en su metabolismo del surfactante pulmonar)¹, han sido relacionados con una evolución tórpida de la fibrosis pulmonar.

Otros factores estudiados como el estrés oxidativo (que en diversas investigaciones ha sido relacionado consistentemente con la inhalación del humo de tabaco)⁵, la actividad de las metaloproteinasas (MMP-9), la expresión de la caveolina – 1, también han sido implicados como posibles factores causales^1,6,7.

En modelos experimentales se ha demostrado que la sobreexpresión del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), el factor de necrosis tumoral (TNF-α) y el factor transformador del crecimiento beta (TGF-β) son probables causas de enfisema y fibrosis en ratones^5,6. La acción de la elastasa del neutrófilo se ha descrito en modelos animales que han desarrollado enfisema y fibrosis, posterior a una exposición crónica al tabaco. De igual forma, en modelos murinos se ha explicado que la sobreexpresión de la IL-13 resulta en un desarrollo de la fibrosis pulmonar, y que en estudios con inhibidores selectivos de la IL-13 (Tralokinumab) se ha visto una disminución en la generación de la apoptosis.

La CPFE puede ocurrir en cualquier tipo de enfermedad del tejido conectivo (ETC). Las más frecuentemente asociadas son la artritis reumatoide y la esclerosis sistémica, aunque también han sido descritas en el síndrome de Sjögren y en la enfermedad mixta del tejido conectivo^1,4. Usualmente las ETC son diagnosticadas al mismo tiempo o unos meses después que el CPFE. Estos pacientes tienen una mejor supervivencia que el subgrupo de fibrosis pulmonar idiopática (FPI) y enfisema. Se ha descrito que la artritis reumatoide podría tener una mayor mortalidad en relación a las otras ETC, debido al riesgo asociado de producir enfermedad de la vía aérea, e incluso, en pacientes nunca fumadores.

El avance de la investigación básica en este campo podría desvelar los misterios no sólo en relación a los mecanismos etiológicos, sino también clarificar las posibles dianas terapéuticas específicas para la CFPE.

Diagnóstico:

Individualizar la CFPE como un síndrome tiene una importante implicación clínica, sobre todo en relación a su diagnóstico, monitorización, progresión de la enfermedad, y sus complicaciones.

En el diagnóstico por imagen, en la radiología simple se puede intuir un patrón intersticial o infiltrados reticulonodulares de distribución basal o periférica con hiperclaridad en los vértices y disminución de la trama vascular⁵, pero la exploración ideal y por excelencia para el diagnóstico es la tomografía computarizada de alta definición (TACAR)⁶. Los hallazgos en el TACAR incluyen signos de enfisema de predominio en lóbulos superiores, definido por una zona hipodensa bien delimitada sin pared o con pared muy fina y/o múltiples bullas, coexistiendo con otros signos de enfermedad intersticial pulmonar como las opacidades reticulares, bronquiectasias de tracción, áreas de engrosamiento septal, vidrio deslustrado y panalización en lóbulos inferiores^1,4,6,11. De acuerdo investigaciones, aproximadamente en un 39% de pacientes que se encuentran en estudio por alguna enfermedad intersticial existe evidencia radiológica de enfisema medida por TACAR. El enfisema paraseptal es característico (presente en el 90% de los TACAR)⁶. Se ha implicado también el grado de extensión del enfisema como un marcador de peor pronóstico. Se estima que en la mayoría de los casos, la extensión del enfisema en el TACAR sobrepasa el 15% y este es el punto de corte más aceptado para el diagnóstico.

Desde el punto de vista funcional, en la CFPE se demuestra una pobre afectación pulmonar en relación a la intensidad de los síntomas, en donde la FVC, el FEV₁ y la TLC se pueden encontrar en rangos de la normalidad o estar ligeramente alterados^5,6. Por el contrario, la capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO) se encuentra gravemente disminuida, que de acuerdo a series es un 15% más baja que en pacientes con único diagnóstico de fibrosis pulmonar^1,2,5. La superposición de ambas entidades pueden ser las causantes de esta reducción tan intensa en el intercambio gaseoso. La hipoxemia generalmente es moderada y es exacerbada con el ejercicio. Estos hallazgos funcionales se pueden explicar por la pérdida de elasticidad en áreas enfisematosas que produce un aumento de la compliance pulmonar y un mayor atrapamiento aéreo (hiperinsuflación), y su asociación a una pérdida de volumen inducida por la fibrosis⁶. Estos hallazgos permiten establecer conclusiones prácticas en relación a la poca utilidad de la medición de la FVC y la TLC en el seguimiento de estos individuos, así como su poca relación con el estado clínico real de los pacientes. Por otro lado, se debe tener en cuenta que la ausencia de una repercusión funcional medida por los volúmenes pulmonares no excluye la entidad ni relaciona el nivel de gravedad y sintomatología. En conclusión, todo parece indicar que la DLCO puede ser el único marcador válido en el seguimiento, pero que también puede reflejar otras afecciones asociadas como es la del lecho vascular pulmonar, también frecuentemente asociada en la combinación de fibrosis y enfisema⁶.

La ecocardiografía permite sobre todo descartar la presencia de hipertensión pulmonar. La prevalencia de ésta en la CFPE varía entre el 50 y 90%, siendo muy superior en pacientes con enfisema y fibrosis por separado⁶. El criterio que permite su definición es de una presión sistólica de la arteria pulmonar estimada (PSAP) de ≥ 45 mmHg^6,10. La presencia de hipertensión pulmonar ha sido demostrada como un factor independiente de mortalidad^3,12, con una supervivencia del 60% al año del diagnóstico y hasta del 25% a los 5 años¹. El cribado de esta complicación está justificado dada su importancia en el pronóstico. Muchos de los síntomas de los pacientes con CFPE están relacionados con el desarrollo de una hipertensión pulmonar precapilar.

Otros métodos alternativos como la resonancia magnética pueden ser empleados ante la presencia de enfisema y la dificultad para la realización de un ecocardiograma, no obstante, su uso en la actualidad está bastante restringido⁶. También ha sido descrito el empleo de la ecografía diafragmática en modo M, encontrando que en los pacientes con CFPE tienen peor movimiento diafragmático al compararlos con aquellos diagnosticados solo de fibrosis o enfisema¹³. No existen alteraciones analíticas típicas de este síndrome, salvo en las ETC, en donde se produce una alteración de los marcadores autoinmunes.

No existen criterios diagnósticos establecidos para el diagnóstico de los pacientes con CFPE⁵. No obstante, se ha planteado combinar tres aspectos clave: 1. la presencia de enfisema en una cuantía igual o superior al 15% en TACAR, 2. la presencia de anormalidades compatibles con EPID (afectación bibasal con patrón reticular, bronquiectasias por tracción y/o patrón panalización), y 3. Valoración funcional respiratoria con la típica preservación relativa de los volúmenes pulmonares y del flujo aéreo pero con una difusión disminuida.

Tratamiento:

No existen hasta la fecha recomendaciones específicas disponibles para el manejo de los pacientes con CFPE⁵. Las medidas generales son el abandono del tabaco y la oxigenoterapia si se demuestra insuficiencia respiratoria o hipertensión pulmonar¹. La vacunación antineumocócica y contra el virus de la influenza parecen intervenciones favorables. La terapia inhalada (broncodilatadores) está indicada en pacientes con obstrucción al flujo aéreo⁵.

El tratamiento con antifibróticos (pirfenidona y nintedanib) ha demostrado un efecto beneficioso para este grupo de pacientes. Los estudios con pirfenidona muestran una tolerancia adecuada y un posible retraso en la progresión de la fibrosis⁴. A pesar de estos hallazgos preliminares, son necesarios más estudios que avalen el uso de estos medicamentos en la CFPE. El trasplante pulmonar debe estar contemplado como una opción terapéutica en todos estos pacientes. No se han demostrado beneficios con el uso de inmunosupresores o de corticoesteroides⁶.

Con respecto al tratamiento de la hipertensión pulmonar, se necesitan más estudios que demuestran que el uso de terapias específicas puedan proporcionar beneficios⁶.

El uso de células madre en el campo de la fibrosis pulmonar y la EPOC parece ser prometedora, aunque más estudios son necesarios para conocer los resultados y su prometedor efecto en la evolución de estas enfermedades, y más aún en el CFPE. Los nuevos proyectos en este campo pueden ofrecer una luz en el descubrimiento de la patogénesis y el tratamiento en esta entidad.

Pronóstico:

Uno de los retos más importantes es conocer cómo ajustar y clasificar a la CFPE de acuerdo a la severidad. Esta valoración parece depender de la DLCO, así como de la extensión del enfisema y sobre todo de la fibrosis en el TACAR. Del mismo modo, se sabe que la coexistencia de hipertensión pulmonar reduce la supervivencia como factor independiente³, al igual que el cáncer de pulmón. Parece ser imprescindible el desarrollo investigativo en este campo para describir el riesgo de mortalidad ajustado a las diversas variables citadas. Debido a la heterogeneidad de los grupos estudiados, la media de supervivencia en estos pacientes ha sido reportada con mucha variabilidad¹¹, y ronda entre los 2.1 y los 8.5 años. En general, la mortalidad es alta a los 5 años del diagnóstico, donde sólo entre el 38 y 55% de los pacientes logran sobrevivir.

CONCLUSIONES

La coexistencia de enfisema y fibrosis pulmonar (CPFE) condiciona un peor pronóstico que la presencia de ambas patologías por separado. De momento, la severidad medida por pruebas de imagen (TACAR) y la difusión han sido los parámetros de referencia descritos como marcadores de mal pronóstico. No obstante, la heterogeneidad que caracteriza a los pacientes diagnosticados de este sindrome sigue siendo un problema que impide afianzar un tratamiento específico para este grupo de pacientes, así como para determinar su pronóstico. Las complicaciones derivadas, como la hipertensión pulmonar y la vasculopatía, generalmente asociada a un importante antecedente de tabaquismo, condicionan una peor supervivencia. El tratamiento a futuro parece ser prometedor con los avances actuales en investigación básica, no obstante, no está claro el tipo de tratamiento específico. Es necesaria una definición internacional concreta y consensuada de la CPFE con el fin de un desarrollo adecuado de ensayos clínicos de cara a perfilar su tratamiento.

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