Síndrome de Lynch.

AUTORES

1. María del Pilar Orihuela Arroyo. Graduada en Medicina. FEA de Cirugía General y del Aparato Digestivo. Hospital Ernest Lluch, Calatayud.
2. Arsenio Sánchez Argüeso. Graduado en Medicina. FEA de Cirugía General y del Aparato Digestivo. Hospital Universitario Puerta de Hierro, Madrid.

RESUMEN

El síndrome de Lynch o síndrome de cáncer colorrectal hereditario no polipósico es uno de los síndromes genéticos más frecuentes en el cáncer colorrectal. Se produce por una mutación en la línea germinal de los genes reparadores de errores de apareamiento de bases de ADN (Mismatch repair genes, MMR), siendo las mutaciones más frecuentes en MLH1 y MSH2, con transmisión autosómica dominante.

Existe un riesgo de cáncer colorrectal de hasta el 70% a lo largo de la vida y de cáncer de endometrio de hasta el 60%. También ha demostrado asociación con otros múltiples tumores pero con una incidencia mucho menor.

Los criterios de Amsterdam y Bethesda han sido usados tradicionalmente para determinar los pacientes con alto riesgo de síndrome de Lynch. Actualmente, se realiza un análisis de posibles mutaciones y/o inestabilidad de microsatélites en los tumores colorrectales, de modo que detectan de forma más precisa los pacientes con posible síndrome de Lynch.

Es fundamental el seguimiento y la prevención, con colonoscopias seriadas desde los 20 – 25 años y examen ginecológico a partir de los 30 – 35 años. La colectomía total profiláctica no está indicada, mientras que sí se recomienda la realización de histerectomía con doble anexectomía en pacientes de 40 – 45 años con deseo genésico cumplido.

PALABRAS CLAVE

Neoplasias colorrectales hereditarias sin poliposis, estudios de seguimiento, procedimientos quirúrgicos profilácticos.

ABSTRACT

Lynch syndrome or hereditary non – polyposis colorectal cancer syndrome is one of the most common genetic syndromes in colorectal cancer. It is produced by a mutation in the germline of the DNA base mismatch repair genes (MMR), with the most frequent mutations being MLH1 and MSH2, with autosomal dominant transmission.

There is a lifetime risk of colorectal cancer of up to 70% and endometrial cancer of up to 60%. It has also shown to be associated with multiple other tumors, but with a much lower incidence.

The Amsteram and Bethesda criteria have traditionally been used to determine patients at high risk for Lynch syndrome. Currently, an analysis of possible mutations and/or microsatellite instability is carried out in colorectal tumors, so that patients with possible Lynch syndrome are more accurately detected.

Follow – up and prevention is essential, with serial colonoscopies from 20 – 25 years and gynecological examination from 30 – 35 years. Prophylactic total colectomy is not indicated, white hysterectomy with bilateral adnexectomy is recommended in patients between 40 – 45 years with a fulfilled reproductive desire.

KEY WORDS

Colorectal neoplasms, hereditary nonpolyposis, follow – up studies, prophylactic surgical procedures.

DESARROLLO DEL TEMA

La mayor parte de los tumores colorrectales son esporádicos, con un pequeño porcentaje relacionado con síndromes hereditarios.

El síndrome de Lynch, también llamado cáncer colorrectal hereditario no polipósico, es uno de los síndromes hereditarios de cáncer colorrectal más frecuentes, constituyendo el 1 – 3% del cáncer colorrectal de forma global. La mayoría se desarrollan en el colon derecho, siendo el riesgo de cáncer rectal del 11%¹.

Existen algunas zonas geográficas que presentan más prevalencia del síndrome de Lynch, como son Islandia, Canadienses franceses y judíos Ashkenazi².

La penetrancia para un individuo portador de mutaciones depende de las características personales, los factores de hábitos de vida, la variante específica de la alteración genética y otros factores genéticos³.

ALTERACIONES GENÉTICAS:

Se produce debido a una alteración genética en uno de los genes reparadores de errores de apareamiento de bases de ADN (Mismatch repair genes, MMR), como son MLH1, MSH2, MSH6 o PMS2 fundamentalmente. Las mutaciones en los dos primeros genes son las más frecuentes, lo que supone un 90% del total de pacientes. Estas alteraciones genéticas, dan lugar a tumores con inestabilidad de microsatélites en su ADN. Se transmite de forma autosómica dominante^1,4.

Los portadores de mutaciones tienen un riesgo incrementado de cáncer colorrectal (con un riesgo a lo largo de la vida del 30 – 70% según las series) y de cáncer de endometrio (riesgo del 30 – 60%, sobre todo en mutaciones MSH6)⁵.

El síndrome de Lynch también predispone a otros tumores, como las neoplasias de ovario, de estómago, del tracto urinario, pancreatobiliares, de intestino delgado, cerebrales, tumores cutáneos y, en menor medida, de cáncer de mama y próstata⁴.

DIAGNÓSTICO:

Es fundamental realizar una historia clínica oncológica familiar exhaustiva. Se deben valorar los tipos de tumores, la edad de presentación o lesiones precancerosas (por ejemplo, adenomas de colon).

Se han desarrollado varios modelos para identificar los pacientes con un posible síndrome de Lynch, siendo los más utilizados los criterios de Amsterdam y las guías revisadas de Bethesda, pero ambos tienen baja sensibilidad y especificidad, sobre todo los primeros⁵.

Los criterios de Amsterdam indican que por lo menos tres miembros de la familia tienen cáncer colorrectal y deben cumplir los siguientes criterios⁶:

• Existe una relación de primer grado entre al menos dos afectos.
• Al menos dos generaciones consecutivas afectadas.
• Al menos un cáncer colorrectal se ha diagnosticado antes de los 50 años.
• La poliposis adenomatosa familiar ha sido excluida.

Los criterios revisados de Bethesda para la identificación de inestabilidad de microsatélites en tumores colorrectales son⁷:

• Cáncer colorrectal diagnosticado en un paciente menor de 50 años.
• Presencia de tumores asociados a síndrome de Lynch sincrónicos o metacrónicos, con independencia de la edad.
• Cáncer colorrectal con histología MSI – H, diagnosticado en un paciente menor de 60 años.
• Cáncer colorrectal diagnosticado en uno o más familiares de primer grado con tumores relacionados a síndrome de Lynch, con uno de esos tumores en menores de 50 años.
• Cáncer colorrectal diagnosticado en dos o más familiares de primero o segundo grado relacionados con síndrome de Lynch, independientemente de su edad.

Algunos estudios muestran una mayor sensibilidad y especificidad en la identificación de pacientes con síndrome de Lynch con la estrategia de evaluar mutaciones en los genes MMR en tumores colorrectales en pacientes menores de 70 años, en comparación con los criterios de Bethesda⁸.

El 10 – 15% de los tumores colorrectales esporádicos presentan también inestabilidad de microsatélites por hipermetilación del gen promotor de MLH1. Si existe una pérdida de expresión de MLH1 / PMS2 debemos evaluar primero la mutación somática BRAF V600E, que suele ser positiva en los casos esporádicos, antes de realizar un test genético⁵.

Por otro lado, existe un grupo de individuos que cumplen los criterios de Amsterdam pero no se encuentran mutaciones asociadas al síndrome de Lynch. Este grupo de individuos se clasifican como Cáncer de colon familiar tipo X. No presentan la misma incidencia de cáncer colorrectal que el síndrome de Lynch ni tampoco las otras neoplasias asociadas⁹.

PREVENCIÓN Y SEGUIMIENTO:

En la prevención del cáncer colorrectal se recomienda la realización de colonoscopia cada 1 ó 2 años, comenzando a partir de los 20 – 25 años, sin edad límite determinada para su realización, que será valorado en función de las características del paciente. La colectomía total profiláctica no se recomienda como tratamiento standard para reducción del riesgo de cáncer colorrectal^5,10,11.

En pacientes que tienen un cáncer de colon en estadios tempranos, el riesgo de cáncer colorrectal metacrónico es muy elevado en caso de realizar colectomía segmentaria (llegando al 62% en un seguimiento a 30 años), por lo que se debe plantear la realización de una cirugía más extensa en función de las características del paciente y la localización del tumor primario¹².

En los pacientes que cumplen los criterios de Amsterdam, pero no presentan mutaciones relacionadas con el síndrome de Lynch (conocidos según Lindor et al como síndrome de cáncer de colon familiar tipo X) se recomienda la realización de colonoscopia cada 3 – 5 años desde los 45 años, o 5 – 10 años antes de la edad del diagnóstico de cáncer colorrectal más joven en la familia¹³.

En mujeres, el cáncer endometrial y el ovárico son las segundas y terceras neoplasias tras el cáncer colorrectal. Se realizará seguimiento ginecológico con ecografía endovaginal y biopsias endometriales por histeroscopia desde los 30 – 35 años. La histerectomía total con ooforectomía y salpinguectomía bilatearl se recomienda tras cumplir el deseos genésico, a partir de los 40 – 45 años^4,14.

Se recomienda realizar una citología urinaria con o sin ecografía vesical y del tracto urinario a partir de los 40 años, sobre todo en caso de mutación MSH2 y/o si existen antecedentes familiares.

Por otro lado, es necesaria la erradicación de Helicobacter pylori si está presente. En caso de alta incidencia de cáncer gástrico, se recomienda la realización de una gastroscopia cada 1 a 3 años¹⁰.

Se están investigando tratamientos de quimioprevención en numerosos estudios. El estudio randomizado CAPP2 mostró reducción del riesgo del cáncer colorrectal en el síndrome de Lynch con el uso continuado de aspirina sin aumentar de forma significativa los efectos adversos derivados de su consumo. El estudio observacional realizado por Ouakrim et al también mostró resultados similares con el uso de ibuprofeno y aspirina. Se necesitan más estudios para poder realizar estas medidas en la práctica clínica^15,16.

Existen pocos datos para el screening del resto de tumores relacionados con el síndrome de Lynch^2,10.

CONSEJO GENÉTICO:

El consejo genético es un proceso en el cual se informa detalladamente a los individuos de alto riesgo e individuos con confirmación genética de síndrome de Lynch sobre su patología, basado en la historia clínica personal y familiar, atendiendo a diferentes aspectos, como son psicosocial, económico y éticos. Además, dado el carácter hereditario, también se informará a los familiares de alto riesgo de padecer el síndrome sobre la importancia de la prevención y el diagnóstico.

En el consejo genético, se debe informar sobre la prevención y seguimiento de la familia, así como las posibilidades de transmisión genética a sus descendientes, considerando el diagnóstico prenatal e, incluso, el diagnóstico genético preimplantacional¹⁷.

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