Síndrome de Noonan. Artículo monográfico.

AUTORES

1. Ana Isabel Carbonell García. Terapeuta Ocupacional en el Servicio Aragonés de Salud.
2. Soraya Laínez Torrijo. Enfermera en el Servicio Aragonés de Salud.
3. Álvaro Marzal Rubio. Terapeuta Ocupacional en Cruz Roja Illes Balears.
4. Estela Meléndez Sánchez. Enfermera en el Servicio Aragonés de Salud.
5. Rubén Yus González. Conductor y Celador en el Servicio Aragonés de Salud.

RESUMEN

Artículo monográfico sobre el Síndrome de Noonan, que resume los aspectos relativos a historia, sintomatología, etiología, epidemiología, diagnóstico y tratamiento.

PALABRAS CLAVE

Síndrome de Noonan, RASopatías.

ABSTRACT

Monographic article on Noonan Syndrome, which summarizes the aspects related to history, symptoms, etiology, epidemiology, diagnosis and treatment.

KEY WORDS

Noonan Syndrome, RASophaties.

DESARROLLO DEL TEMA

En 1968, la Dra. Jacqueline Noonan puso nombre al Síndrome que presentaban nueve pacientes mostrando una gama similar de características clínicas, lo que hoy en día se conoce como Síndrome de Noonan (SN). ¹ El SN es un trastorno genético de herencia autosómica dominante caracterizado por una triada fenotípica característica: anomalías craneofaciales que confieren un fenotipo facial típico, cardiopatía congénita y talla baja. Descrito por la doctora Jacqueline Noonan hace más de 50 años, es un trastorno relativamente frecuente, con una incidencia que se estima entre uno por cada 1.000 a 2.500 recién nacidos vivos. Desde el año 2001 se conoce que las mutaciones en genes que codifican para proteínas implicadas en la vía de señalización intracelular de las RAS-MAPK (Mitogen Activated Protein Kinases) causan el SN y otros trastornos genéticos con fenotipos similares como el síndrome de Costello, el síndrome cardiofaciocutáneo, el síndrome de Noonan con lentiginosis múltiple (SNLM, anteriormente conocido como síndrome LEOPARD) o la neurofibromatosis tipo 1. El solapamiento clínico de estas entidades y el sustrato molecular que comparten ha propiciado que sean agrupadas bajo la denominación de «síndromes neuro-cardio-facio-cutáneos» o más genéricamente, «rasopatías»².

Epidemiología:

El SN ocurre aproximadamente en 1 de cada 1000 a 2500. Dado que el patrón de herencia es autosómico dominante, afecta tanto a mujeres como a hombres por igual. Los varones pueden presentar criptorquidia, por lo que el diagnóstico se realiza a una edad más temprana. El síndrome de Noonan se presenta en todos los grupos étnicos por igual³.

Diagnóstico

El diagnóstico del SN se basa principalmente en las características clínicas que se han establecido desde el principio a través de varios estudios que han definido meticulosamente los criterios y signos de diagnósticos, éstos son:

• Facies característica. El aspecto facial del SN muestra cambios considerables con la edad, siendo más llamativo en la niñez temprana y media, y más sutil en el adulto. Las características clave que se encuentran independientemente de la edad incluyen orejas de implantación baja, rotadas posteriormente con hélices carnosas; iris brillantes azul o azul verdoso; y ojos que a menudo están muy separados, inclinados hacia abajo, con pliegues epicánticos cerrados y caída de los párpados superiores (ptosis).
• Baja estatura.
• Defecto cardíaco congénito, más comúnmente estenosis de la válvula pulmonar, defecto del tabique auricular y / o miocardiopatía hipertrófica.
• Retraso del desarrollo de grado variable.
• Cuello ancho.
• Forma inusual del pecho con pectus carinatum superior, pectus excavatum inferior.
• Pezones ampliamente separados.
• Criptorquidia en hombres.
• Displasias linfáticas de los pulmones, intestinos y / o extremidades inferiores.
• Otros: Defectos de coagulación como enfermedad de von Willebrand, trombocitopenia, defectos de factores de coagulación variados (factores V, VIII, XI, XII, proteína C) y disfunción plaquetaria.

Varios estudios han demostrado que esas características son el resultado de diversos mecanismos moleculares y fisiológicos, algunos de los cuales son bien conocidos, mientras que otros deben aclararse más. Estos estudios sugirieron que el locus en cuestión se encuentra en la región 12q24. Con base en estos datos, y los datos que sugieren la participación de SHP-2 en las vías de señalización que controlan la valvulogénesis semilunar, y mediante un enfoque de candidatura posicional, Tartaglia et al sugirieron que PTPN11 era un gen asociado con SN y confirmó esta hipótesis mediante la secuenciación bidireccional de los quince exones de PTPN11^4,5.

Se ha estudiado la prevalencia de problemas de alimentación en niños con SN. El estudio más reciente sobre este tema, de Croonen et al., describió problemas de alimentación en el 56% de los niños menores de 1 año con SN clínicamente y genéticamente probado. Más de la mitad de estos niños (59%) dependían de la sonda. No hubo diferencia en la prevalencia de problemas de alimentación en la infancia en pacientes con una mutación PTPN11 o SOS1. Solo una minoría tenía problemas de alimentación después de los 2 años. En pacientes con una mutación SOS1, los problemas de alimentación mejoraron incluso significativamente más rápido. La supuesta causa de los problemas de alimentación fue con mayor frecuencia la enfermedad por reflujo gastroesofágico (68%).⁶

Etiología:

Las etiologías genéticas del SN ocurren en genes asociados con la ruta de la proteína quinasa activada por el mitógeno Ras (Ras / MAPK). Los genes de esta vía están implicados en la diferenciación, el crecimiento y la muerte de las células. La causa genética más común de SN son mutaciones de ganancia de función en el gen PTPN11 que codifica la proteína tirosina fosfatasa-2 de homología Src (SHP-2) con una variante que ocurre en el 50% de los individuos con SN. PTPN11 fue el primer gen que se asoció con SN y ahora hay más de 8 genes conocidos (PTPN11, SOS1, RAF1, RIT1, KRAS, NRAS, BRAF, MAP2K1, RRAS, RASA2, A2ML1, SOS2, LZTR1) que causan NS. SOS1 es el segundo gen causante más común con variantes que ocurren en el 16-20% de los individuos sin variantes de PTPN11⁷.

Tratamiento:

En 2007, la hormona del crecimiento (GH) recibió la aprobación de la FDA de EE. UU. Para tratar la baja estatura en pacientes con SN en EE. UU. También está aprobado en Brasil, Israel, Japón, Corea del Sur y Suiza. Hasta la fecha, la mayor parte de la experiencia con GH en pacientes con SN se ha acumulado a partir de estudios retrospectivos y estudios observacionales. Los estudios a corto plazo han demostrado mejoras en la velocidad de la altura y aumentos en la puntuación de desviación estándar de la altura media, lo que respalda el uso a corto plazo de GH en pacientes con SN para el manejo de la estatura baja. Sin embargo, muchos de estos estudios involucraron a un pequeño número de pacientes y variaciones en la duración del tratamiento. ⁸

CONCLUSIÓN

El SN pertenece al grupo de enfermedades denominadas RASopatías que comparten características comunes en cuanto a diagnóstico clínico y molecular. Revisada la evidencia podemos concluir que en los últimos años se han invertido esfuerzos en estudiar cada tipo por separado con los beneficios que ello conlleva para el diagnóstico y tratamiento temprano. No obstante, se debe seguir investigando en el tema para aclarar ciertos aspectos aún todavía por determinar y que las conclusiones sean significativas.

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