Síndrome de VEXAS con afectación del sistema nervioso periférico

AUTORES

1. Carmen Vicente Langarita. Médico Residente de Medicina Interna, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.

RESUMEN

El síndrome VEXAS (vacuolas, enzima E-1, ligado a X, autoinflamatorio, somático) fue descrito por primera vez por Beck et al. en 2020.Se trata de un trastorno autoinflamatorio adquirido de aparición tardía causado por mutaciones en el gen UBA1 .Se caracteriza por la presentación de diversas manifestaciones clínicas de predominio inflamatorio y hematológico siendo más infrecuente la afectación del sistema nervioso periférico (SNP), generando una elevada morbilidad y una disminución de la esperanza de vida, sin estar todavía definido el manejo estándar terapéutico.

Se presenta un caso clínico de un síndrome VEXAS con afectación del sistema nervioso periférico.

PALABRAS CLAVE

Síndrome de VEXAS, gen UBA1, vacuolización, sistema nervioso periférico.

ABSTRACT

VEXAS syndrome (vacuoles, E-1 enzyme, X-linked, autoinflammatory, somatic) was first reported by Beck et al. in 2020. It is a late-onset acquired autoinflammatory disorder caused by mutations in the UBA1 gene. It is characterized by diverse clinical manifestations, predominantly inflammatory and hematological, with peripheral nervous system (PNS) involvement being less common, generating high morbidity and a decrease in life expectancy. The standard therapeutic approach is not yet defined.

A clinical case of a VEXAS syndrome with involvement of the peripheral nervous system is presented.

KEY WORDS

VEXAS syndrome, UBA1 gene, vacuolization, peripheral nervous system.

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Varón de 60 años, exfumador, con antecedentes de obesidad, disnea clase funcional mMRC 2-3 como secuela de una neumonitis bilateral por SARS-CoV2, tromboflebitis de repetición en miembros inferiores y varios episodios de uveítis anterior aguda en ojo derecho. Ingreso reciente por celulitis orbitaria con resolución completa tras antibioterapia y corticoterapia.

Ingresa en planta de Medicina Interna para estudio por fiebre sin foco, de predominio vespertino, con síntomas B y síndrome constitucional de aparición en los últimos 4 meses. Además, destaca una monoparesia progresiva de extremidad inferior izquierda de evolución subaguda.

En la analítica de sangre, destaca la elevación de reactantes de fase aguda con una proteína C reactiva (PCR) de 19.27 mg/L (0-0.5 mg/dL) y una velocidad de sedimentación (VSG) de 120 mm/hora (0-22 mm/hora).

Durante la evolución, se descarta malignidad tras la realización de una tomografía toraco-abdomino-pélvica (TC) y una tomografía por emisión de positrones (PET-TC), con evidencia de leve esplenomegalia homogénea sin signos de hipertensión portal. Se completa el estudio con un electroneurograma (ENG) con hallazgos compatibles con una afectación aguda probablemente preganglionar de la extremidad inferior izquierda descartándose otra etiología mediante resonancia nuclear magnética (RNM).

Presenta un nuevo episodio de uveítis anterior aguda con buena respuesta a la terapia corticoidea, desapareciendo también la febrícula y mejorando los reactantes de fase aguda.

Ante la presencia de pancitopenia con anemia (Hb 9.6 g/dL) macrocítica con un volumen corpuscular medio (VCM) de 111 fL y niveles de ferritina sérica (980 ng/mL), ácido fólico (6.50 ng/mL) y vitamina B12 (947 pg/mL) normales, trombocitopenia (72.000 μL) y leucopenia leve (2600 μL) mantenidas, tras descartar causas secundarias, se realiza un aspirado de médula ósea. En el aspirado se observa una médula ósea hipercelular con mínimos rasgos de displasia. Como hallazgo se visualizaba marcada vacuolización de progenitores tanto mieloides como eritroides.

Ante la asociación de síndrome mielodisplásico con displasia multilineal con vacuolización de progenitores y cuadro autoinflamatorio sistémico, se solicita estudio del gen UBA 1 en serie mieloide en sangre periférica, siendo positivo para la mutación Met41, compatible con el diagnóstico de Síndrome de VEXAS.

El paciente fue tratado con corticoides orales en pauta descendente y se inició tratamiento con 15 mg de Metotrexato, con buena tolerancia oral y respuesta clínica inicial, así como la mejoría progresiva de las cifras hematimétricas.

Por el momento, no ha precisado de agente hipometilante ni de soporte con eritropoyetina al mantener cifras de hemoglobina por encima de 10 gr/dL.

DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES

El síndrome VEXAS (vacuolas, enzima E-1, ligado a X, autoinflamatorio, somático) es un síndrome autoinflamatorio descrito por Beck et al¹. en 2020, ocasionado por mutaciones somáticas del gen UBA1, que codifica para la enzima E1 del complejo de ubiquitinización.

Se estima una prevalencia cercana a 1:14000 individuos y acorde con lo descrito en este paciente, suele manifestarse en varones adultos, y de raza blanca¹.

Su patogenia, todavía no conocida completamente, parece que se relaciona con la presencia de mutaciones en los precursores hematopoyéticos, provocando una sobreexpresión de diversas citoquinas, precipitando una cascada proinflamatoria incontrolada que sería causante del cuadro clínico².

Las manifestaciones clínicas son muy variadas, y como ocurre en el caso presentado, es característico que sean corticodependientes, recayendo con la disminución de dosis de corticoides³. Incluye fiebre recurrente, trombosis venosas, infiltrados pulmonares, dermatosis neutrofílica, vasculitis cutánea y condritis nasal y/o auricular³. También, se han descrito manifestaciones neurológicas con afectación del sistema nervioso central (SNC) por vasculitis o accidentes cerebrovasculares, y menos frecuente del sistema nervioso periférico (SNP) representando un total de 18 casos en las principales series de casos publicados hasta el momento, sin registro en la evidencia científica actual de ningún caso con afectación del SNP en nuestro país^3,4.

En los análisis es típica una respuesta de fase aguda elevada y citopenias, entre las que destaca la anemia macrocítica con valores normales de ácido fólico y vitamina B12. Es frecuente la coexistencia de síndrome mielodisplásico y son características, aunque no patognomónicas, las vacuolas citoplasmáticas en precursores mieloides y eritroides en médula ósea. El test genético resulta fundamental para el diagnóstico⁴.

Todavía no existe un tratamiento estandarizado para el Síndrome de VEXAS⁵. La mayoría de las recomendaciones terapéuticas se basan en la experiencia clínica y en la evidencia extraída de escasos estudios retrospectivos.

Debido a la cascada proinflamatoria, suele depender de dosis medias-altas de glucocorticoides. Sin embargo, sus elevados efectos adversos hacen necesario el uso de otros fármacos para poder reducir su dosis. La respuesta a los fármacos clásicos es limitada, siendo el metotrexato y la ciclosporina A los más usados, aunque con respuesta variable en los pacientes⁶. En nuestro caso, se decidió iniciar metotrexato con respuesta inicial favorable que a día de hoy sigue manteniendo.

Sin embargo, el uso de terapias biológicas como los fármacos anti-interleucina 1 (anakinra), anti-interleucina 6 (tocilizumab) o inhibidores de la JAK quinasas (ruxolitinib) parece tener mejor respuesta^6,7.

Por otro lado, Azacitidina, un agente hipometilante, ha demostrado efecto beneficioso en pacientes con síndrome mielodisplásico acompañante⁷.

Se trata de una entidad de mal pronóstico, con una mortalidad que oscila entre el 15% y el 40% según las series, siendo hasta el momento, el trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos, la única alternativa curativa⁷.

BIBLIOGRAFÍA

1. Beck D, Ferrada M, Sikora KA, Ombrello A, Collins J, Hong Pei W, et al. Somatic mutations in UBA1 and severe adult-onset autoinflammatory disease. N Engl J Med 2020; 383:2628-38.
2. Terrier B, Kosmider O. Mutant UBA1 and Severe Adult-Onset Autoinflammatory Disease. N Engl J Med 2021; 384: 2163-65.
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5. Hernández-Rodríguez J, Mensa-Vilaró A, Aróstegui JI. Cambio de paradigma en las enfermedades autoinflamatorias monogénicas y las vasculitis sistémicas: el síndrome VEXAS. Medicina Clínica 2022; 159 (10): 489–96.
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7. Al-Hakim A, Savic S. An update on VEXAS syndrome. Expert RevClin Immunol 2023 Feb; 19(2):203-215.