Síndrome Job, a propósito de un caso en pediatría

Nº de DOI: 10.34896/RSI.2026.13.37.001

AUTORES

1. Cristina María Sanz Pérez. Facultativo Especialista del Área de Pediatría, Centro de Salud Ejea de los Caballeros, Zaragoza, España.
2. Eva María Llena ángulo. Facultativo Especialista del Área de Pediatría, Hospital Ernest Lluch de Calatayud, Zaragoza, España.
3. María del Carmen Remacha Almerich. Facultativo Especialista del Área de Pediatría, Hospital Universitario San Pedro, Logroño, España.
4. Álvaro Baeta Ruiz. Facultativo Especialista del Área de Pediatría, Hospital Universitario San Pedro, Logroño, España.
5. Rocío Garcés Cubel. Facultativo Especialista del Área de Pediatría, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
6. María Khadar Nicolás. Facultativo Especialista del Área de Pediatría, Centro de Salud Arrabal, Zaragoza, España.

RESUMEN

El síndrome hiper-IgE (SHIGE) es un grupo de inmunodeficiencias primarias poco frecuentes caracterizadas por la tríada clínica de eczema, infecciones sinopulmonares recurrentes y niveles séricos marcadamente elevados de inmunoglobulina E. Su incidencia anual se estima en aproximadamente 1 caso por millón de habitantes, sin predominio por sexo ni etnia.

La forma más prevalente es la autosómica dominante (AD-HIES), causada en más del 90% de los casos por mutaciones heterocigóticas dominante-negativas en el gen STAT3; la forma autosómica recesiva (AR-HIES) se debe principalmente a mutaciones en DOCK8, y existen formas adicionales vinculadas a mutaciones es en PGM3, ZNF341, IL6R, IL6ST, CARD11, ERBB2IP, TGFBR1/2 y SPINK5. El cuadro clínico en pediatría suele iniciarse en el período neonatal con erupción eczematosa, seguida de abscesos cutáneos por Staphylococcus aureus, infecciones pulmonares recurrentes y formación de neumatoceles. La forma AD-HIES se distingue además por manifestaciones no inmunológicas como anomalías dentales, escoliosis, hiperlaxitud articular, rasgos faciales característicos y fracturas ante mínimos traumatismos. La forma AR-HIES (deficiencia de DOCK8) se asocia a mayor susceptibilidad a infecciones virales cutáneas, complicaciones neurológicas y elevado riesgo de neoplasias malignas con mortalidad prematura. El diagnóstico se basa en la sospecha clínica, el sistema de puntuación del NIH y la confirmación genética mediante secuenciación de los genes implicados. El tratamiento incluye profilaxis antibiótica y antifúngica, terapia con inmunoglobulinas intravenosas y agentes biológicos como dupilumab. El trasplante de progenitores hematopoyéticos es el tratamiento de elección en la deficiencia de DOCK8 y en casos graves de AD-HIES. El pronóstico es variable: los pacientes con AD-HIES pueden sobrevivir hasta la sexta década con manejo adecuado, mientras que aquellos con deficiencia de DOCK8 presentan una supervivencia global del 50% a los 20 años sin trasplante.

PALABRAS CLAVE

Síndrome hiper-IgE, Inmunodeficiencia primaria, STAT3, Pediatría, Abscesos cutáneos recurrentes.

ABSTRACT

Hyper-IgE syndrome (HIES) is a group of rare primary immunodeficiencies characterized by the clinical triad of eczema, recurrent sinopulmonary infections, and markedly elevated serum immunoglobulin E levels. Its annual incidence is estimated at approximately 1 case per million inhabitants, with no predominance by sex or ethnicity. The most prevalent form is autosomal dominant (AD-HIES), caused in more than 90% of cases by heterozygous dominant-negative mutations in the STAT3 gene; the autosomal recessive form (AR-HIES) is mainly due to mutations in DOCK8, with additional forms linked to PGM3, ZNF341, IL6R, IL6ST, CARD11, ERBB2IP, TGFBR1/2, and SPINK5. The pediatric clinical picture typically begins in the neonatal period with an eczematous rash, followed by «cold» cutaneous abscesses caused by Staphylococcus aureus, recurrent pulmonary infections, and pneumatocele formation. AD-HIES is further distinguished by non-immunological manifestations such as dental abnormalities, scoliosis, joint hypermobility, characteristic facies, and low-trauma fractures. AR-HIES (DOCK8 deficiency) is associated with greater susceptibility to cutaneous viral infections, neurological complications, and a high risk of malignancy with early mortality. Diagnosis is based on clinical suspicion, the NIH scoring system, and genetic confirmation. Treatment includes antibiotic and antifungal prophylaxis, intravenous immunoglobulin therapy, and biological agents such as dupilumab. Hematopoietic stem cell transplantation is the treatment of choice for DOCK8 deficiency and severe AD-HIES. Prognosis is variable: AD-HIES patients can survive into the sixth decade with adequate management, whereas those with DOCK8 deficiency have an overall survival of 50% at 20 years without transplantation.

KEY WORDS

Hyper-IgE syndrome, Primary immunodeficiency, STAT3, pediatrics, recurrent cutaneous abscesses.

INTRODUCCIÓN

El síndrome hiper-IgE (SHIGE), históricamente denominado síndrome de Job, es un grupo heterogéneo de inmunodeficiencias primarias poco frecuentes caracterizadas por la presencia de niveles séricos marcadamente elevados de inmunoglobulina E (IgE), eczema crónico y susceptibilidad aumentada a infecciones por un espectro limitado de patógenos^1,2.Fue descrito por primera vez por Davis et al. en 1966, y desde entonces el avance en el conocimiento de su base genética ha transformado radicalmente la comprensión de su patogenia y clasificación¹. La incidencia anual se estima en torno a 1 caso por millón de habitantes, afectando por igual a ambos sexos y a todos los grupos étnicos³.

Desde el punto de vista genético y clínico, el SHIGE se divide principalmente en dos grandes formas: la forma autosómica dominante (AD-HIES) y la forma autosómica recesiva (AR-HIES)^2,4. La AD-HIES es la más frecuente y está causada en más del 90% de los casos por mutaciones dominante-negativas heterocigóticas en el gen STAT3, identificadas en 2007^4,5. La clasificación internacional de la IUIS describe actualmente once defectos genéticos distintos asociados al SHIGE, resultantes de mutaciones en diez genes diferentes, entre los que destacan DOCK8, PGM3, ZNF341, IL6R, IL6ST, CARD11, ERBB2IP, TGFBR1/2 y SPINK5^4,6. Las mutaciones en STAT6 con ganancia de función han sido descritas más recientemente como causa de fenotipos similares al SHIGE clásico⁴.

La presentación clínica en edad pediátrica es heterogénea y habitualmente comienza en el período neonatal o durante los primeros meses de vida, dificultando en ocasiones el diagnóstico precoz^7,8. Los abscesos cutáneos «fríos» por Staphylococcus aureus —denominados así por la llamativa ausencia de signos inflamatorios locales como rubor o calor—, la dermatitis eczematosa y las infecciones sinopulmonares recurrentes con tendencia a la formación de neumatoceles constituyen la tríada clásica del SHIGE^2,5. La AD-HIES se diferencia de la AR-HIES por presentar además manifestaciones no inmunológicas como anomalías esqueléticas, alteraciones dentales, hiperlaxitud articular y rasgos faciales característicos que suelen hacerse más evidentes conforme el paciente crece^4,5.

El diagnóstico precoz resulta fundamental para instaurar un tratamiento oportuno y prevenir complicaciones graves e irreversibles, tales como la enfermedad pulmonar crónica, las infecciones sistémicas potencialmente fatales y el desarrollo de neoplasias malignas, especialmente en la deficiencia de DOCK8^1,6,9. El sistema de puntuación desarrollado por el National Institutes of Health (NIH) constituye la herramienta clínica de referencia para orientar el diagnóstico, debiendo complementarse con el estudio genético molecular para su confirmación definitiva^8,10. El presente artículo tiene como objetivo revisar la fisiopatología, las manifestaciones clínicas en el paciente pediátrico, los criterios diagnósticos y las opciones terapéuticas actuales del SHIGE, ilustrándolo con un caso clínico representativo.

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Paciente de sexo femenino de 6 años de edad, sin antecedentes perinatales de interés, que acude a consulta de Pediatría de Atención Primaria por presentar desde las primeras semanas de vida un eccema cutáneo generalizado de carácter persistente, con lesiones predominantemente en cara, cuero cabelludo y pliegues. La familia refería además múltiples episodios de abscesos cutáneos localizados en cuello y axila, algunos de gran tamaño, tratados con antibioterapia oral y en dos ocasiones con drenaje quirúrgico. Llamaba la atención que, a pesar del tamaño de los abscesos, estos no se acompañaban de eritema perilesional ni de fiebre destacada, siendo calificados como «abscesos fríos». La paciente había presentado asimismo tres episodios de neumonía en los últimos dos años, confirmadas radiológicamente, siendo causada una de ellas por Staphylococcus aureus con formación de neumatocele, además de dos episodios de otitis media aguda de repetición. No refería antecedentes familiares conocidos de inmunodeficiencia.

En la exploración física se evidenciaron rasgos faciales llamativos: frente prominente, puente nasal ancho, hipertelorismo leve y facies tosca de inicio incipiente. Se observaban lesiones eccematosas en cara y pliegues antecubitales con sobreinfección superficial, hiperlaxitud articular generalizada y persistencia de varios dientes de leche sin signos de reabsorción radicular con erupción incompleta de la dentición definitiva.

Se solicitó analítica sanguínea completa que reveló eosinofilia marcada (18% del recuento diferencial) e IgE sérica total de 22.800 IU/mL, con niveles de IgG, IgA e IgM dentro del rango normal. La tomografía computarizada (TC) torácica confirmó la presencia de una imagen quística residual en lóbulo superior derecho compatible con neumatocele post-infeccioso. Se calculó la puntuación NIH-HIES obteniendo 73 puntos, considerándose diagnóstico altamente probable. El estudio genético molecular mediante secuenciación del gen STAT3 identificó una variante patogénica heterocigota en el dominio SH2, clasificada como «probablemente patogénica» según los criterios del American College of Medical Genetics (ACMG), confirmándose el diagnóstico de AD-HIES por deficiencia de STAT3.

La paciente fue derivada a la Unidad de Inmunología Pediátrica para seguimiento multidisciplinar. Se inició profilaxis antibiótica con trimetoprim-sulfametoxazol y antifúngica con fluconazol. Dado el carácter refractario de la dermatitis al tratamiento tópico, se inició tratamiento con dupilumab con respuesta clínica favorable, observándose reducción significativa de las lesiones cutáneas y mejoría de la calidad de vida.Actualmente la paciente continúa en seguimiento ambulatorio semestral con evaluaciones periódicas del estado pulmonar, inmunológico y osteomuscular.

DISCUSIÓN

El caso presentado ilustra el perfil clínico típico del SHIGE en la edad pediátrica: eccema de inicio neonatal, abscesos cutáneos «fríos» recurrentes, neumonías de repetición con neumatoceles, eosinofilia marcada y niveles de IgE extraordinariamente elevados, junto a manifestaciones somáticas como la hiperlaxitud articular, los rasgos faciales toscos y la alteración de la dentición primaria^5,7. La elevada puntuación NIH-HIES y la confirmación genética de una variante patogénica en STAT3 permitieron establecer el diagnóstico definitivo de AD-HIES, en concordancia con los estudios que atribuyen a las mutaciones del dominio SH2 un impacto clínico severo^1,8.

Bases genéticas y fisiopatología. Las mutaciones dominante-negativas en STAT3 representan la causa más frecuente de AD-HIES, identificadas en más de 384 pacientes hasta 2023⁴. STAT3 actúa como mediador central en la señalización de múltiples citocinas —IL-6, IL-10, IL-17, IL-21, IL-22 e IL-23— siendo esencial para la diferenciación de células Th17, la función de los linfocitos B de memoria y la quimiotaxis neutrofílica^4,5. La deficiencia funcional de STAT3 conduce a una reducción marcada de las células Th17 circulantes (habitualmente <0,3% de los linfocitos CD4+), lo que compromete la defensa contra S. aureus y hongos como Candida y Aspergillus, explicando gran parte del espectro infeccioso de estos pacientes^4,6. Asimismo, condiciona un desequilibrio Th1/Th2 con predominio de la vía Th2, elevación de IgE y eosinofilia⁴. En la AR-HIES, la deficiencia de DOCK8 altera la supervivencia de los linfocitos T CD8+ de memoria y predispone a infecciones virales cutáneas graves, con un riesgo de malignidad en aproximadamente el 17% de los pacientes y una supervivencia global del 50% a los 20 años sin trasplante^9,11.

Manifestaciones clínicas y diagnóstico. Las manifestaciones no inmunológicas de la AD-HIES —rasgos faciales, retención de dientes primarios, osteopenia, fracturas ante mínimos traumatismos— suelen aparecer en la infancia tardía o adolescencia, lo que puede retrasar la sospecha diagnóstica en edades tempranas^4,12. La vasculopatía coronaria e intracraneal, con tortuosidad y aneurismas en el 70% y el 20% de los pacientes respectivamente, y anomalías cerebrales en hasta el 95%, constituye una complicación grave documentada en cohortes prospectivas¹³. El sistema de puntuación NIH-HIES, con alta probabilidad diagnóstica para puntuaciones >40, presenta una sensibilidad del 87,5% y una especificidad del 80,6% con un punto de corte >30, debiendo complementarse siempre con el estudio genético^10,14. El diagnóstico diferencial debe incluir la dermatitis atópica grave, el síndrome de Wiskott-Aldrich, el síndrome de Omenn, la hipereosinofilia primaria, el síndrome IPEX y la aspergilosis broncopulmonar alérgica^1,6.

Tratamiento y pronóstico. El tratamiento es multidisciplinar y se basa en la profilaxis antimicrobiana con trimetoprim-sulfametoxazol y antifúngicos azólicos, la terapia de reemplazo con inmunoglobulinas intravenosas cuando existe disfunción de anticuerpos, y el manejo de las manifestaciones atópicas^1,6. Dupilumab ha demostrado eficacia significativa en el control del eccema refractario en pacientes con STAT3-HIES, con reducción concomitante de los niveles de IgE, emergiendo como alternativa terapéutica relevante en edad pediátrica¹⁵. El trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) es el único tratamiento curativo disponible en la deficiencia de DOCK8, debiéndose indicar precozmente antes de que se establezcan daños orgánicos irreversibles, con tasas de supervivencia post-TPH superiores al 90% en series pediátricas recientes^9,11. En la AD-HIES, el TPH puede corregir el defecto inmunológico pero no las manifestaciones no inmunológicas, por lo que estos pacientes requieren seguimiento multidisciplinar a largo plazo con cardiología, traumatología, neumología y odontología^4,13. Con un manejo adecuado, la mayoría de los pacientes con AD-HIES puede sobrevivir hasta la sexta década, siendo las neumonías por gérmenes gramnegativos y hongos filamentosos la principal causa de muerte¹².

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