Target controlled infusion y la aplicación del modelo tricompartimental en anestesiología; artículo monográfico.

23 enero 2024

AUTORES

  1. Ani Khachatryan Sirakanyan. MIR Anestesiología, Reanimación y Terapéutica del Dolor. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. España.
  2. María Mercedes García Domínguez. F.E.A. Anestesiología, Reanimación y Terapéutica del Dolor. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. España.
  3. Nuria Céspedes Fanlo. MIR Anestesiología, Reanimación y Terapéutica del Dolor. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. España.
  4. Laura Herrero Martín. MIR Anestesiología, Reanimación y Terapéutica del Dolor. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. España.
  5. David Guallar García. MIR Anestesiología, Reanimación y Terapéutica del Dolor. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. España.
  6. Lorien Bovio Albasini. MIR Anestesiología, Reanimación y Terapéutica del Dolor. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. España.

 

RESUMEN

El modelo tricompartimental es un modelo farmacocinético y farmacodinámico que relaciona la dosis de un fármaco y los cambios que sufre su concentración a lo largo del tiempo. La perfusión de fármacos según el objetivo de concentración tanto en plasma como en los tejidos diana se puede llevar a cabo mediante la aplicación de este modelo en sistemas de perfusión por objetivo, también llamado target controlled infusion o TCI. Existen varios modelos teóricos que permiten la aplicación de estas fórmulas en el ámbito clínico, en función de los parámetros del paciente, cada uno con sus respectivas ventajas y desventajas.

PALABRAS CLAVE

Farmacocinética, farmacodinamia, modelo, dosis, propofol, remifentanilo.

ABSTRACT

The tricompartimental model is a pharmacokinetic and pharmacodynamic model which relates the dose with the changes a drug experiences with time. The targeted infusion of drugs sin the selected tissues or in plasma can be done with the application of this model with target controlled infusión systems (TCI). There are a few theoretical models that enable the application of these formulas according to various patient parameters, each of them with their advantages and disadvantages.

KEY WORDS

Pharmacokinetic, pharmacodynamics, model, dose, propofol, remifentanil.

DESARROLLO DEL TEMA

EL MODELO TRICOMPARTIMENTAL:

El modelo tricompartimental puede entenderse como un modelo farmacocinético, es decir, proporciona un modelo matemático que permite relacionar las dosis de un fármaco y los cambios en su concentración a lo largo del tiempo.

Un compartimento es un término conceptual que engloba un grupo de tejidos que tienen en común un curso temporal de distribución semejante. Se distinguen así 3 compartimentos:

Compartimento central: Sangre y pulmones.

Compartimento de equilibrio rápido (órganos muy vascularizados): Órganos y músculos.

  • Cerebro.
  • Corazón.
  • Riñones.
  • Musculatura.

 

Compartimento de equilibrio lento (poca perfusión, gran unión a fármacos lipófilos):

  • Grasa.
  • Piel.

 

Tras administrar un bolo IV de un fármaco en el compartimento central, su concentración disminuye rápidamente a la vez que se difunde a los compartimentos periféricos. El metabolismo del Propofol (rápida depuración hepática) o el remifentanilo (esterasas plasmáticas) contribuyen al rápido decremento inicial de su concentración.

El fármaco pasa al compartimento de equilibrio rápido, el cual llega un momento en el que ya no elimina fármaco del plasma, sino que lo devuelve. Esto redunda en un descenso más lento de la concentración plasmática.

Finalmente hay un ritmo de decremento aún más lento de la concentración plasmática conforme el fármaco es devuelto desde el tercer compartimento, hasta llegar a una fase terminal logarítmico-lineal dependiente de la eliminación del fármaco, en la mayoría de las veces, mediante el hígado.

Por esto, podemos deducir que el final del efecto de un fármaco no puede predecirse por su vida media (t1/2).

QUÉ SIGNIFICA TCI:

Cuando se administra un anestésico IV, este se acumula en los tejidos durante su administración. Existen dos formas de administración en nuestro día a día: en bolo y perfusión continua, teniendo en cuenta como variable el peso del paciente. El sistema TCI va a un paso más, pues incorpora los modelos matemáticos que también tienen en cuenta la farmacocinética del fármaco: el ordenador calcula la cantidad de droga, ya sea mediante bolos o en perfusión, que se necesita para alcanzar la concentración objetivo definida por el anestesiólogo.

Lo que determina el efecto de un fármaco radica en su concentración, no su velocidad de perfusión1.

TCI o Target Controlled Infusions un sistema que, como su nombre indica, calcula el ritmo de infusión necesario para alcanzar una concentración objetivo-definida del fármaco en un compartimento o tejido concreto2, que, en el caso del propofol o remifentanilo corresponde a la concentración plasmática a nivel del cerebro.

El ordenador calcula continuamente cuánto fármaco hay en el tejido y exactamente cómo influencia la cantidad requerida para llegar a la concentración diana, usando un modelo que tenga en cuenta la farmacocinética del fármaco y las variables del paciente.

La TCI se basa en el modelo farmacocinético-farmacodinámico tricompartimental.

Cada compartimento tiene su propio volumen de distribución:

  • Compartimento central V1.
  • Compartimento periférico rápido V2.
  • Compartimento periférico lento V3.

 

El curso temporal que define la instalación y desaparición del efecto ke0.

La esencia del TCI consiste en convertir el objetivo definido de concentración plasmática en una infusión de velocidad variable que se ajusta en el tiempo, todo esto siguiendo el modelo farmacocinético que predice la transferencia del fármaco por distribución a tejidos profundos y eliminación(3).

Los dos parámetros más importantes son:

  • Volumen central V1.
  • Aclaramiento desde V1: Cl1=V1xk10.

 

A mayor V1, mayor bolo inicial.

V1 se ve influenciado por el peso y la edad. V2 y V3 se influencian de forma importante por la edad.

La eliminación es el gran determinante de la perfusión.

 

MODELOS DE TCI:

MODELOS DE PROPOFOL:

MODELO DE MARSH (1991):

  • El modelo de Marsh solo incluye la variable de peso en el V1. No incluye la edad, género o la masa magra entre sus parámetros.
  • A cualquier diana propuesta, aporta la misma cantidad de fármaco en mg/kg, independientemente de la edad o peso. Ancianos Reducir diana. Obesos Poner peso ideal.
  • Su constante keo es de 0.26 min-1 Este modelo efecto representa un equilibrio a los 4 minutos posteriores al bolo entre el plasma y el efecto.
  • En base a este modelo se creó el primer infusor de TCI: el Diprifusor, en forma de jeringa precargada. Se estableció como útil y seguro en pacientes jóvenes. No se había estudiado específicamente en ancianos. Además, al tener únicamente en cuenta la variable del peso, en obesos el bolo inicial resulta excesivo.

 

MODELO DE SCHNIDER (1998):

  • El modelo de Schnider, derivado de 24 adultos, incluye las variables de edad, peso y masa magra.
  • Presenta un volumen fijo de V1 = 4.27 L Independientemente del peso o la edad, el bolo de carga será muy similar.
  • El keo que incluye es de 0.456 min-1 El equilibrio plasma-efecto se produciría en menos tiempo 1,7 min.
  • Se ha pensado que se puede ajustar mejor a la población anciana, aunque en el estudio original solo había un sujeto mayor de 80 años.

 

MODELO WHITE (2008) Agrega las variables de género y edad al V1 y aclaramiento del modelo de Marsh. No presentaba una constante de equilibrio al efecto originalmente, y posteriormente se ha agregado una keo variable según la edad.

Tiene una V1 menor que la de Marsh. Aporta menos droga en la inducción.

MODELO DE REMIFENTANILO: MODELO DE MINTO:

El modelo de Minto toma el sistema tricompartimental para programar la concentración en el sitio efector (Cet) o la concentración objetivo en el plasma (Cpt).

La constante de velocidad de Cetkeo y el efecto de pérdida de conciencia se han derivado de estudios de parámetros de EEG.

Requiere el sexo del paciente, edad, peso (kg) y altura (cm).

No es aplicable a pacientes pediátricos (<12 años y peso <30 kg)4.

RIESGOS Y LIMITACIONES DE LA TCI:

OBESOS:

Los modelos de Schnider y Minto incorporan la ecuación de James para calcular la masa magra:

a) Varones LBM= 1.10 x peso (Kg) ““ 128 x [peso (Kg)2/Altura (cm)2]

b) Mujeres LBM= 1.07 x peso (Kg) ““ 148 [peso (Kg)2/Altura (cm)2]

Sin embargo, a partir de un IMC de 42 en hombres y 35 en mujeres se produce una disminución paradójica en el cálculo del peso ideal por la TCI (describe a los hiperobesos como con menor masa magra): el paciente podría requerir concentraciones más altas de remifentanilo o propofol del esperado según el BIS y la etapa de la cirugía.

En el modelo de Marsh, el ajuste a un peso menor se ha demostrado que podría resultar incluso más inexacto que si se pusiera el peso real.

ANCIANOS:

Hay datos escasos y dispersos en la población superior de 65 años.

Por lo general, los agentes inhalatorios se han relacionado con menos eventos de disfunción cognitiva postoperatoria en pacientes ancianos.

Una revisión de Cochrane de 28 estudios con 4507 participantes comparando el uso de TIVA vs gases en pacientes ancianos no pudo encontrar diferencias significativas en cuanto a mayor o menor riesgo de delirium postoperatorio en 5 estudios.

  • No hay diferencias en incidencia de delirium postqx en 5 estudios.
  • Demasiada heterogeneidad en cuanto a hipotensión intraoperatoria o aumento de estancia hospitalaria, no hicieron metaanálisis.
  • No diferencia de mortalidad a los 30 días(5).

 

El modelo de Marsh aporta la misma cantidad de droga tanto a jóvenes como a ancianos, ya que considera que tanto el Vd como el Cl son iguales.

Aunque el modelo Schnider y White incluye la variable de la edad, hay escasos estudios prospectivos. Schnider aporta inicialmente más fármaco al joven respecto al anciano a igualdad de peso, pero después de una hora esta diferencia no crece más.

En un estudio se comparó el perfil hemodinámico de 3 técnicas en 45 pacientes >75 años con cardiopatía ASA III-IVm con fractura de cadera: anestesia raquídea con bupivacaína titulada vs TCI de propofol según el modelo de Marsh o AG con sevoflurano.

Se encontró que había menores episodios de hipotensión en los pacientes con anestesia espinal comparado con las otras 2. Los de TCI y sevo requirieron mayores dosis de efedrina.

También encontraron que la pérdida de conciencia en el grupo de pacientes con TCI se dio con un valor de BIS más alto que en el caso de los gases6.

NIÑOS:

Los niños tienen mayor consumo por mayor volumen de distribución y aclaramiento respecto al adulto.

A medida que los niños crecen el tiempo de equilibrio se enlentece (keo menor).

Existen dos modelos: Kataria y Absalon (Paedfusor). Tienen escasos estudios de validación prospectiva y están limitados a edades de 3 a 12 años.

Sepúlveda et al. Estudiaron un grupo de 41 niños de entre 2 meses y 3 años con muestras arteriales, confirmaron que ambos modelos pueden ser aceptables pero que pueden tener errores importantes en fases críticas como la inducción y la educción.

  • La mayoría de los modelos podrían dar más cantidad de fármaco de la necesaria. Sobreestimaron el V1.
  • Casi todos los modelos menos el de Marshinfraestimaron la concentración de Propofol7.

 

Un estudio que comparaba el uso del sulfentanilo y sevoflurano en la inducción y mantenimiento de 120 pacientes sometidos a colecistectomía laparoscópica vs TCI con Propofol-remifentanilo, objetivó que los pacientes con TCI necesitaron más tiempo para la inducción, por lo que no sería lo más adecuado si queremos una intubación más rápida.

También evidenciaron más necesidad de rescate analgésico en la URPA, posiblemente por el efecto de la hiperalgesia producida por el remifentanilo.

Sin embargo, hubo menos náuseas y vómitos postoperatorios en el grupo de TCI8.

VENTAJAS:

Pasar de la dosis a la concentración supone un manejo familiar para los anestesiólogos, ya que es similar al manejo de los gases9.

  • Simplifican la complejidad del funcionamiento farmacocinético a una interfaz intuitiva.
  • Mayor predictibilidad.
  • Según la literatura, los modelos TCI son al menos igual o más seguros que los métodos de infusión tradicionales (<1:7M).
  • Menor incidencia de náuseas y vómitos postoperatorios.
  • Disminución de la contaminación ambiental.
  • Menor incidencia de laringoespasmo y broncoespasmo.
  • Útil en enfermedades neuromusculares.
  • Menor agitación en la educción10.

 

CONCLUSIONES

  • El modelo tricompartimental es la base fundamental de los sistemas farmacocinéticos para los anestésicos más usados actualmente, dentro de los cuales destacamos el remifentanilo y el Propofol.
  • Existen varios modelos, ya sean de Marsh, Schnider y Minto. No existe un modelo ideal, se necesita individualizar según el contexto de cada paciente, técnica anestésica y quirúrgica.
  • Se precisa especial cuidado con obesos, ancianos y niños, ya que todavía no hay datos fehacientes y suficientes sobre su seguridad.
  • Se puede decir que la TCI es igual de segura que la técnica tradicional, no viéndose un aumento de los efectos adversos.
  • La TCI tiene dos ventajas claras: Mayor predictibilidad y menos náuseas y vómitos postoperatorios.
  • Pasar de la dosis a la concentración puede ser el futuro de la administración de fármacos, cobrando especial relevancia en la práctica de la anestesiología.

 

BIBLIOGRAFÍA

  1. Schnider TW, Minto CF, Struys MMRF, Absalom AR. The Safety of Target-ControlledInfusions. Vol. 122, Anesthesia and Analgesia. Lippincott Williams and Wilkins; 2016. p. 79–85.
  2. Struys MMRF, de Smet T, Glen JB, Vereecke HEM, Absalom AR, Schnider TW. The History of Target-Controlled Infusion. Vol. 122, Anesthesia and Analgesia. Lippincott Williams and Wilkins; 2016. p. 56–69.
  3. Sepúlveda PO. ¿Qué aprendimos de los modelos de propofol? Vol. 40, Rev Chil Anest. 2011.
  4. Atterton B, Lobaz S, Por E, Konstantatos A, Por T, Carlos J. Uso del Remifentanilo en Anestesia y Cuidados Críticos [Internet]. 2016. Availablefrom: www.wfsahq.org/resources/anaesthesia-tutorial-of-the-week
  5. Miller D, Lewis SR, Pritchard MW, Schofield-Robinson OJ, Shelton CL, Alderson P, et al. Intravenous versus inhalational maintenance of anesthesia for postoperative cognitive outcomes in elderly people undergoing non-cardiac surgery. Vol. 2018, Cochrane Database of SystematicReviews. John Wiley and SonsLtd; 2018.
  6. Biboulet P, Jourdan A, van Haevre V, Morau D, Bernard N, Bringuier S, et al. Hemodynamic Profile of target-controlled spinal anesthesia compared with 2 target-controlled general anesthesia techniques in elderly patients with cardiac comorbidities. RegAnesthPain Med. 2012 Jul;37(4):433–40.
  7. Seplúveda P, Cortínez LI, Sáez C, Penna A, Solari S, Guerra I, et al. Performance evaluation of pediatric propofol pharmacokinetics models in healthy young children. Br J Anaesth. 2011;107(4):593–600.
  8. Deng X, Zhu T. Clinical Comparison of propofol-remifentanil TCI with sevoflurane induction/maintenance anesthesia in laparoscopic cholecystectomy. Pak J Med Sci. 2014;30(5).
  9. Eleveld DJ, Colin P, Absalom AR, Struys MMRF. Target-controlled-infusion models for remifentanil dosing consistent with approved recommendations. Br J Anaesth. 2020 Oct 1;125(4):483–91.
  10. Anderson BJ, Bagshaw O. Practicalities of Total IntravenousAnesthesia and Target-controlledInfusion in Children. Vol. 131, Anesthesiology. Lippincott Williams and Wilkins; 2019. p. 164–85.

 

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