Terapia hormonal de la menopausia: reevaluación del balance riesgo-beneficio dos décadas después del estudio Women’s Health Initiative (WHI)

 

Nº de DOI: 10.34896/RSI.2026.34.60.001

 

 

AUTORES

1. Daniela Paola Rojas Ávila. Médico Universidad Simón Bolívar Barranquilla https://orcid.org/0000-0002-7060-5449, Colombia.
2. Thania Carolina Castillo López. Médica Universidad de Nariño, Médica General Hospital Universitario San José, https://orcid.org/0009-0006-3478-9806, Colombia.

RESUMEN

Introducción: La publicación inicial del estudio Women’s Health Initiative (WHI) en 2002 transformó radicalmente la prescripción de la terapia hormonal de la menopausia (THM), generando una disminución drástica en su uso debido a preocupaciones sobre el riesgo cardiovascular y oncológico. Dos décadas de reanálisis y nuevos estudios observacionales exigen una reevaluación crítica bajo el paradigma de la medicina personalizada.

Objetivo: Sintetizar la evidencia acumulada durante los últimos 20 años sobre el balance riesgo-beneficio de la THM, con especial énfasis en la «hipótesis de la ventana de oportunidad», la vía de administración y el tipo de progestágeno.

Método: Revisión narrativa estructurada basada en los principios de PRISMA 2020. Se consultaron PubMed/MEDLINE, Cochrane Library, LILACS y Embase buscando ensayos clínicos, metaanálisis, reanálisis del WHI y guías de práctica clínica de los últimos 15 años.

Resultados: El reanálisis del WHI y estudios posteriores consolidan la «ventana de oportunidad». El inicio de la THM en menores de 60 años o con menos de 10 años desde la menopausia muestra un efecto neutro o beneficioso en la enfermedad coronaria (HR 0.88; IC 95%: 0.54-1.43 para terapia combinada; HR 0.52; IC 95%: 0.29-0.96 para estrógeno solo). El riesgo de cáncer de mama asociado a estrógenos conjugados (EEC) más acetato de medroxiprogesterona (AMP) fue de HR 1.24 (IC 95%: 1.01-1.54), mientras que la terapia con estrógeno solo mostró una reducción del riesgo (HR 0.77; IC 95%: 0.59-1.01). La vía transdérmica no incrementa el riesgo de evento tromboembólico venoso (RR 0.9; IC 95%: 0.4-2.1) frente a la vía oral (RR 2.06; IC 95%: 1.35-3.14).

Conclusiones: La THM es la opción más eficaz para los síntomas vasomotores. El balance riesgo-beneficio es favorable en mujeres sanas sintomáticas <60 años o dentro de los 10 años de la posmenopausia. La individualización mediante la vía transdérmica y el uso de progestágenos micronizados optimiza el perfil de seguridad cardiovascular y mamario.

PALABRAS CLAVE

Terapia de reemplazo hormonal, menopausia, riesgo cardiovascular, cáncer de mama, women’s health initiative.

ABSTRACT

Introduction: The initial publication of the Women’s Health Initiative (WHI) trial in 2002 radically transformed the prescription of menopausal hormone therapy (MHT), causing a drastic decline in its use due to concerns regarding cardiovascular and oncological risks. Two decades of reanalyses and new observational studies demand a critical reevaluation under the paradigm of personalized medicine.

Objective: To synthesize the accumulated evidence over the last 20 years on the risk-benefit balance of MHT, with special emphasis on the «timing hypothesis», route of administration, and type of progestogen.

Method: Structured narrative review based on PRISMA 2020 principles. PubMed/MEDLINE, Cochrane Library, LILACS, and Embase were searched for clinical trials, meta-analyses, WHI reanalyses, and clinical practice guidelines from the last 15 years.

Results: WHI reanalyses and subsequent studies consolidate the «timing hypothesis». MHT initiation in women <60 years or <10 years since menopause shows a neutral or beneficial effect on coronary heart disease (HR 0.88; 95% CI: 0.54-1.43 for combined therapy; HR 0.52; 95% CI: 0.29-0.96 for estrogen alone). The breast cancer risk associated with conjugated equine estrogens (CEE) plus medroxyprogesterone acetate (MPA) was HR 1.24 (95% CI: 1.01-1.54), whereas estrogen alone showed a risk reduction (HR 0.77; 95% CI: 0.59-1.01). The transdermal route does not increase the risk of venous thromboembolism (RR 0.9; 95% CI: 0.4-2.1) compared to the oral route (RR 2.06; 95% CI: 1.35-3.14).

Conclusions: MHT remains the most effective option for vasomotor symptoms. The risk-benefit profile is favorable for healthy symptomatic women <60 years or within 10 years of postmenopause. Individualization using transdermal routes and micronized progestogens optimizes the cardiovascular and breast safety profile.

KEY WORDS

Hormone replacement therapy, menopause, cardiovascular risk, breast neoplasms, women’s health initiative.

INTRODUCCIÓN

Magnitud epidemiológica de los síntomas vasomotores y del climaterio:

La transición a la menopausia y la posmenopausia temprana están marcadas por fluctuaciones hormonales drásticas que desencadenan una cascada de síntomas clínicos. Los síntomas vasomotores (SVM) —sofocos y sudoraciones nocturnas— afectan entre el 70% y el 80% de las mujeres en esta etapa, con una duración promedio que oscila entre los 7 y 10 años, e incluso prolongándose más allá en un subgrupo significativo. El impacto de estos síntomas trasciende la incomodidad térmica; se asocian a alteraciones severas del sueño, labilidad emocional, deterioro cognitivo subjetivo («niebla mental»), disfunción sexual y el síndrome genitourinario de la menopausia (SGM). Conjuntamente, estos factores provocan un profundo deterioro en la calidad de vida, afectando la productividad laboral y las relaciones interpersonales de millones de mujeres globalmente.

Contexto histórico: publicación del WHI (2002) y su impacto:

En julio de 2002, los resultados preliminares del brazo de terapia combinada (estrógenos equinos conjugados [EEC] + acetato de medroxiprogesterona [AMP]) del ensayo Women’s Health Initiative (WHI) conmocionaron a la comunidad médica y al público general. Diseñado primariamente para evaluar la prevención primaria y secundaria de enfermedades crónicas, el brazo combinado fue detenido prematuramente al cruzar los límites preestablecidos de seguridad para cáncer de mama, además de mostrar un aparente incremento en eventos coronarios, accidentes cerebrovasculares (ictus) y tromboembolismo venoso (TEV).

El impacto inmediato fue una caída abrupta y global en la prescripción de Terapia Hormonal de la Menopausia (THM), estimada en reducciones de hasta el 70-80% en diversos países occidentales. Este pánico colectivo instauró un paradigma de evitación terapéutica sistemática, dejando a una generación de mujeres sintomáticas en el subtratamiento.

Reanálisis del WHI: la «hipótesis de la ventana de oportunidad»:

Con el paso de los años, el escrutinio metodológico sobre el WHI reveló un factor de confusión fundamental: la edad promedio de las participantes al inicio del estudio era de 63.2 años, y muchas tenían más de una década desde su última menstruación. Los análisis estratificados por edad y tiempo desde la menopausia introdujeron la «hipótesis de la ventana de oportunidad» (timing hypothesis). Esta postula que los receptores estrogénicos en un endotelio vascular sano (típico de mujeres peri o posmenopáusicas tempranas) responden de manera vasoprotectora a los estrógenos, mientras que en un endotelio con aterosclerosis subclínica preexistente (típico en mujeres mayores), los estrógenos pueden desestabilizar placas ateromatosas y promover la trombogénesis.

Justificación del enfoque integral:

A más de veinte años del choque inicial del WHI, la evidencia científica ha evolucionado considerablemente. Los regímenes terapéuticos contemporáneos difieren sustancialmente de las dosis altas de formulaciones orales sintéticas utilizadas en dicho estudio. La adopción de terapias transdérmicas, estrógenos bio idénticos (17-beta estradiol) y progestágenos metabólicamente neutros exige una reevaluación rigurosa del balance riesgo-beneficio. Este artículo busca sintetizar la evidencia actual para proporcionar un marco de referencia basado en las directrices de las sociedades científicas contemporáneas, erradicando los temores residuales infundados.

METODOLOGÍA

Diseño:

Se diseñó una revisión narrativa estructurada siguiendo los principios aplicables de la declaración PRISMA 2020 para la identificación, cribado e inclusión de la evidencia, adaptada al formato de revisión narrativa en ausencia de metaanálisis propio.

Bases de datos y estrategia de búsqueda:

Se realizó una búsqueda bibliográfica exhaustiva en las bases de datos PubMed/MEDLINE, Cochrane Library, LILACS y Embase, abarcando desde enero de 2002 hasta diciembre de 2023. La ecuación de búsqueda booleana principal utilizada fue:

(«Hormone Replacement Therapy» OR «Menopausal Hormone Therapy») AND («Women’s Health Initiative» OR «Timing Hypothesis») AND («Risk Assessment» OR «Cardiovascular Diseases» OR «Breast Neoplasms» OR «Venous Thromboembolism»)

Criterios de inclusión y exclusión:

Inclusión: * Publicaciones oficiales y reanálisis a largo plazo del ensayo WHI.

• Ensayos clínicos aleatorizados (ECAs) y grandes estudios de cohortes prospectivos (ej. DOPS, ELITE, KEEPS, E3N).
• Metaanálisis Cochrane de alta calidad.
• Guías de práctica clínica y consensos emitidos en los últimos 15 años por sociedades de referencia: The Menopause Society (NAMS), International Menopause Society (IMS), European Menopause and Andropause Society (EMAS) y el American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG).

Exclusión:

• Estudios con tamaño muestral <100 pacientes o metodológicamente deficientes.
• Reportes de casos aislados o revisiones narrativas no estructuradas sin rigor de búsqueda.

Evaluación de la calidad de la evidencia:

La calidad de los metaanálisis se evaluó mediante la herramienta AMSTAR-2, clasificando la mayoría de los seleccionados como de calidad «alta» o «moderada». Para los ensayos clínicos se consideró la escala Jadad, y el peso de las recomendaciones de las guías clínicas se basó en el sistema GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation).

RESULTADOS

Hallazgos originales del WHI y limitaciones retrospectivas:

El WHI constó de dos ramas principales: terapia combinada (EEC 0.625 mg/día + AMP 2.5 mg/día; n=16,608) frente a placebo en mujeres con útero intacto3, y terapia de estrógenos solos (EEC 0.625 mg/día; n=10,739) frente a placebo en mujeres histerectomizadas6.

En 2002, el brazo combinado reportó Hazard Ratios (HR) perjudiciales para eventos coronarios (1.29), cáncer de mama (1.26), ictus (1.41) y TEV (2.11).

Sin embargo, retrospectivamente, las limitaciones metodológicas para extrapolar estos datos a la práctica diaria clínica fueron evidentes:

1. Perfil poblacional inadecuado: Edad media de 63.2 años (rango 50-79). Solo el 33% de las participantes se encontraba en el rango de 50-59 años.
2. Tiempo desde la menopausia: Más del 60% inició la terapia 10 años o más después de la menopausia.
3. Comorbilidades: Alta prevalencia basal de obesidad, tabaquismo o hipertensión, incrementando el riesgo cardiovascular a priori.
4. Farmacología única: Se emplearon formulaciones orales exclusivas de Norteamérica que difieren del perfil farmacocinético de las terapias modernas.

Evidencia de la «ventana de oportunidad» (Riesgo Cardiovascular):

Los seguimientos a largo plazo estratificados (hasta 18 años de seguimiento) demostraron que la edad y el tiempo de inicio modifican radicalmente el impacto de la THM sobre la enfermedad cardiovascular (ECV) y la mortalidad5,7.

• Mujeres de 50 a 59 años o <10 años desde la menopausia:
  • Estrógeno solo: Reducción estadísticamente significativa en enfermedad coronaria, con un HR de 0.52 (IC 95%: 0.29-0.96) comparado con placebo.
  • Terapia combinada: Efecto cardiovascular neutro, sin incremento de riesgo estadísticamente significativo (HR 0.88; IC 95%: 0.54-1.43)5.
  • Mortalidad global: Reducciones sugeridas en la mortalidad por todas las causas de hasta el 30% en el inicio temprano (HR 0.70; IC 95%: 0.51-0.96) en algunos metaanálisis, aunque el seguimiento cumulativo a 18 años del WHI reportó neutralidad general en mortalidad (HR 0.99; IC 95%: 0.89-1.11)7.
• Mujeres >60 años o >10-20 años desde la menopausia: Incremento claro y patognomónico del riesgo de infarto de miocardio (HR >1.2 a >1.7 dependiendo de la ventana temporal) confirmando la aterogenicidad de la introducción tardía de estrógenos.

Riesgo de Cáncer de Mama: Impacto de la Formulación:

El impacto de la THM en el tejido mamario está fuertemente modulado por la adición del progestágeno y su perfil bioquímico8,9.

• Estrógenos + Progestágeno sintético (WHI, EEC + AMP): Aumento del riesgo absoluto de aproximadamente 8 casos adicionales por cada 10,000 mujeres/año tras 5 años de uso. HR 1.24 (IC 95%: 1.01-1.54)3.
• Estrógenos solos (WHI, EEC): Sorprendentemente, a los 7.2 años de seguimiento, la rama de estrógenos solos mostró una reducción significativa del riesgo de cáncer de mama invasivo: HR 0.77 (IC 95%: 0.59-1.01), que se mantuvo en los seguimientos a 13 y 18 años con un HR 0.77 (IC 95%: 0.62-0.95) y un menor riesgo de mortalidad específica por esta neoplasia7.
• Progestágenos alternativos: Datos de la cohorte observacional E3N (Francia) revelaron que, a diferencia del AMP o derivados de la nor-testosterona, el uso de estrógenos combinados con progesterona micronizada o didrogesterona no se asoció a un incremento significativo del riesgo de cáncer de mama durante los primeros 5-7 años de uso (RR 1.00; IC 95%: 0.83-1.22)10.

Riesgo Tromboembólico e Ictus: La Revolución de la Vía Transdérmica:

La administración oral de estrógenos sufre un metabolismo hepático de primer paso, estimulando la síntesis de proteínas procoagulantes, factor VII, protrombina y disminuyendo la antitrombina III.

• Terapia Oral: El WHI y diversos metaanálisis confirman que los estrógenos orales duplican el riesgo de TEV (HR/RR ~2.06; IC 95%: 1.35-3.14) y elevan el riesgo de ictus isquémico (HR 1.39)3,11.
• Terapia Transdérmica: Al evitar el primer paso hepático, los estrógenos transdérmicos carecen de este efecto protrombótico. El estudio de casos y controles ESTHER, corroborado por metaanálisis posteriores, demostró que el uso de estradiol transdérmico no incrementa el riesgo de TEV respecto a no usuarias (RR 0.9; IC 95%: 0.4-2.1) ni el riesgo de ictus (RR 0.95; IC 95%: 0.75-1.20)12,13.

Beneficios sistémicos documentados:

Más allá del alivio sintomático (reducción del 75-90% en severidad y frecuencia de SVM), la THM posee beneficios orgánicos estructurales incuestionables. En el sistema óseo, previene significativamente la desmineralización y reduce las fracturas osteoporóticas vertebrales y no vertebrales (HR 0.76; IC 95%: 0.63-0.92 en el WHI)3. Adicionalmente, previene el síndrome genitourinario de la menopausia (atrofia vaginal, dispareunia) y se ha correlacionado prospectivamente con reducciones en el riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 2 y un perfil metabólico lipídico más favorable.

Discusión

Del subtratamiento histórico a la individualización contemporánea:

El principal fracaso en la traslación del conocimiento científico post-WHI fue la generalización de los riesgos cardiovasculares de una cohorte geriátrica (mujeres en sus sesentas y setentas) a mujeres perimenopáusicas recién sintomáticas. Esta falacia ecológica condujo al subtratamiento sistémico. En las dos décadas posteriores, la endocrinología y ginecología han logrado un consenso rotundo: el paradigma del «talle único» es inapropiado; el pilar de la THM es la individualización.

Consenso de las sociedades científicas:

Las actualizaciones recientes de The Menopause Society (2022)1, la International Menopause Society (2016)2 y ACOG (2023)14 coinciden unánimemente en que:

• En mujeres sanas menores de 60 años, o que estén dentro de los 10 años posteriores a la instauración de la menopausia, los beneficios de la THM (alivio sintomático, preservación ósea y reducción potencial del riesgo metabólico/coronario) superan con creces los riesgos potenciales.
• No existe evidencia robusta para suspender la THM arbitrariamente a los 60 o 65 años si la paciente continúa sintomática y mantiene una vigilancia clínica óptima.
• El miedo infundado de los proveedores de atención médica es la principal barrera actual de acceso al tratamiento.

El papel preferencial de formulaciones específicas:

La evidencia recopilada en los últimos 15 años desplaza el foco terapéutico desde la vía oral con progestágenos sintéticos hacia la vía transdérmica con progestágenos bioidénticos. Para mujeres con factores de riesgo basales leves (obesidad, síndrome metabólico, riesgo trombótico limítrofe, hipertensión controlada), el estradiol transdérmico asociado a progesterona micronizada representa el régimen con el perfil de seguridad sistémica más favorable documentado hasta la fecha, anulando el riesgo de TEV y minimizando el impacto proliferativo en la glándula mamaria^1-12.

Limitaciones de la literatura evaluada:

A pesar de la robustez de los reanálisis, debe reconocerse que gran parte de la evidencia sobre progesterona micronizada y vías transdérmicas (como E3N y ESTHER) proviene de estudios de cohortes observacionales perspectivas europeas, no de ECAs del tamaño y diseño del WHI. Aunque la inferencia biológica y fisiológica respalda estos hallazgos, la ausencia de macro-ensayos aleatorizados directos para estas moléculas específicas impone cautela estadística, aunque sea la práctica estándar recomendada internacionalmente hoy en día.

CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES CLÍNICAS

A la luz de dos décadas de escrutinio empírico sobre el WHI, el equipo de autores formula las siguientes recomendaciones accionables para la práctica clínica diaria:

1. Candidatas ideales (La ventana de oportunidad): La prescripción inicial de la THM debe priorizarse en mujeres sintomáticas menores de 60 años o dentro de los 10 años desde el cese de su menstruación. En esta población, el balance riesgo-beneficio es altamente favorable.
2. Optimización de la vía de administración: Para mujeres con obesidad de base, síndrome metabólico o historia/riesgo subyacente de evento tromboembólico venoso o litiasis biliar, la vía transdérmica (parches, geles o sprays) debe ser la elección ineludible por su neutralidad hemostática.
3. Selección del progestágeno: Para la protección endometrial en mujeres con útero intacto, se recomienda la utilización de progesterona micronizada o didrogesterona. Esta elección maximiza la seguridad mamaria y reduce los efectos adversos metabólicos en comparación con la medroxiprogesterona.
4. Toma de decisiones compartida: La indicación de THM no exige de rutina pruebas complejas si la paciente no presenta factores de riesgo severos absolutos (como cáncer de mama hormonodependiente previo, hepatopatía aguda o antecedente de tromboembolismo no provocado). La consejería debe ser transparente, exponiendo tanto los miedos obsoletos como los datos recientes.
5. Duración de la terapia: No existen razones médicas respaldadas por evidencia para establecer un límite de tiempo estricto (ej. suspender obligatoriamente a los 5 años o al cumplir 60-65 años) para el uso de la THM. La continuación debe basarse en una reevaluación anual de los objetivos del tratamiento, la persistencia de los síntomas y la aparición de nuevas comorbilidades.

BIBLIOGRAFÍA

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ANEXOS

Tabla 1. Riesgos de eventos adversos mayores según edad de inicio o tiempo desde la menopausia

Datos extraídos de reanálisis estratificados del WHI y metaanálisis Cochrane.

Evento Adverso / Condición	Grupo Etario / Tiempo	Tipo de THM	HR/RR	IC 95%	Fuente / Referencia
Enfermedad Coronaria (CHD)	50-59 años (<10 años)	Estrógeno solo (EEC)	0.52	0.29 – 0.96	WHI Subanálisis (Manson et al., 2013)
	50-59 años (<10 años)	Terapia Combinada (EEC+AMP)	0.88	0.54 – 1.43	WHI Subanálisis (Manson et al., 2013)
	70-79 años (>20 años)	Estrógeno solo (EEC)	1.14	0.80 – 1.62	WHI Subanálisis (Manson et al., 2013)
	70-79 años (>20 años)	Terapia Combinada (EEC+AMP)	1.48	1.05 – 2.08	WHI Subanálisis (Manson et al., 2013)
Mortalidad por toda causa	<10 años desde menopausia	Terapia Combinada / Solo	0.70	0.52 – 0.95	Cochrane (Boardman et al., 2015)
Cáncer de Mama Invasivo	Global (Seguimiento largo)	Estrógeno solo (EEC)	0.77	0.62 – 0.95	WHI Seguimiento 18 años (Manson, 2017)
	Global	Terapia Combinada (EEC+AMP)	1.24	1.01 – 1.54	WHI Original (Rossouw et al., 2002)

Tabla 2. Comparación de perfil de riesgo según vía de administración y formulación hormonal

Datos provenientes de cohortes prospectivas observacionales y metaanálisis de gran escala.

Evento de Riesgo	Variable Farmacológica	Riesgo Relativo (RR) o Odds Ratio (OR)	IC 95%	Fuente / Referencia
Tromboembolismo Venoso (TEV)	Estrógeno Vía Oral	RR 2.06	1.35 – 3.14	WHI Original (Rossouw et al., 2002)
	Estrógeno Vía Transdérmica	OR 0.90	0.40 – 2.10	Estudio ESTHER (Canonico et al., 2007)
Ictus Isquémico	Estrógeno Vía Oral (Baja Dosis)	OR 1.28	1.15 – 1.42	Løkkegaard et al., 2008 / Metaanálisis
	Estrógeno Vía Transdérmica (<50 mcg)	OR 0.95	0.75 – 1.20	Løkkegaard et al., 2008 / ESTHER
Cáncer de Mama	Estrógenos + AMP (Sintético)	RR 1.69	1.50 – 1.91	Estudio Cohorte E3N (Fournier, 2008)
	Estrógenos + Progesterona Micronizada	RR 1.00	0.83 – 1.22	Estudio Cohorte E3N (Fournier, 2008)