Tumor fibroso solitario recurrente. Revisión a raíz de un caso

AUTORES

1. Sonia Zúñiga Quílez. Graduada en Medicina. Servicio de Neumología. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
2. Nuria Bernad Serrano. Graduada en Medicina. Servicio de Neumología. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
3. Laura Urgel Yagüe. Graduada en Medicina. Servicio de Radiodiagnóstico. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España.
4. Jorge Gómez Madrona. Graduado en Medicina. Servicio de Radiodiagnóstico. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España.
5. María Pilar Guiral Foz. Graduada en Medicina. Servicio de Radiodiagnóstico. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España.
6. Belén Peñarrubia Castro. Graduada en Medicina. Servicio de Psiquiatría. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
7. Patricia Bayod Carbó. Graduada en Medicina. Servicio de Neumología. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.

RESUMEN

El tumor fibroso solitario (TFS) es una neoplasia mesenquimal poco frecuente. Se caracteriza inmunohistoquímicamente por la positividad a vimentina, CD34 y STAT6, y la fusión genética NAB2-STAT6, siendo este último el marcador más sensible y específico. Puede localizarse en múltiples órganos, aunque es más común en la pleura, donde representa el 5% de los tumores pleurales. Su incidencia estimada es de 2,8 casos por 100.000 habitantes, con mayor frecuencia entre la cuarta y sexta década, sin predilección por género.

Clínicamente, suelen ser asintomáticos y diagnosticarse de forma incidental. Los síntomas (tos, dolor, disnea) aparecen en etapas avanzadas; algunos se asocian a síndromes paraneoplásicos como el síndrome Doege-Potter o el síndrome de Pierre-Marie-Bamberg. Radiológicamente, se manifiestan como masas grandes, bien delimitadas y vascularizadas, pero no se distingue benignidad de malignidad por imagen. Histológicamente, entre el 10-15% son malignos, con criterios como hipercelularidad, pleomorfismo, necrosis o alta actividad mitótica.

El tratamiento principal es la cirugía, siendo esencial la resección completa. La técnica quirúrgica depende del tamaño y localización: VATS para tumores <4 cm, toracotomía auxiliar para 5-8 cm y toracotomía convencional para >10 cm. Tumores irresecables pueden tratarse con ablación o terapia fotodinámica. La recurrencia es más frecuente en los malignos y puede ocurrir incluso décadas después, por lo que se recomienda seguimiento radiológico prolongado.

En casos de resecciones incompletas o factores de riesgo, la radioterapia adyuvante puede ser administrada, aunque su eficacia es incierta. La quimioterapia se emplea en recurrencias o enfermedad avanzada y los fármacos son los típicamente utilizados en el tratamiento del sarcoma de tejidos blandos, destacando agentes antiangiogénicos como pazopanib, sunitinib y bevacizumab, con resultados prometedores, pero aún sin protocolos estandarizados.

Actualmente, no existe un tratamiento específico dirigido, pero las alteraciones NAB2-STAT6 y EGR1 representan potenciales dianas terapéuticas en investigación.

PALABRAS CLAVE

Tumor fibroso solitario, tumores fibrosos solitarios pleurales, inmunohistoquímica, enfermedad pleural.

ABSTRACT

Solitary fibrous tumors (SFTs) are a rare mesenchymal neoplasm. It is immunohistochemically characterized by positivity to vimentin, CD34, and STAT6, and the NAB2-STAT6 gene fusion, the latter being the most sensitive and specific marker. It can be located in multiple organs, although it is most common in the pleura, where it represents 5% of pleural tumors. Its estimated incidence is 2.8 cases per 100,000 population, most frequently between the fourth and sixth decades, with no gender predilection.

Clinically, they are usually asymptomatic and diagnosed incidentally. Symptoms (cough, pain, dyspnea) appear in advanced stages; some are associated with paraneoplastic syndromes such as Doege-Potter syndrome or Pierre-Marie-Bamberg syndrome. Radiologically, they manifest as large, well-circumscribed, and vascularized masses, but benignity cannot be distinguished from malignancy on imaging. Histologically, between 10-15% are malignant, with criteria such as hypercellularity, pleomorphism, necrosis, or high mitotic activity.

The main treatment is surgery, with complete resection being essential. The surgical technique depends on the size and location: VATS for tumors <4 cm, auxiliary thoracotomy for 5-8 cm, and conventional thoracotomy for tumors >10 cm. Unresectable tumors can be treated with ablation or photodynamic therapy. Recurrence is more common in malignant tumors and can occur even decades later, so prolonged radiological follow-up is recommended.

In cases of incomplete resection or risk factors, adjuvant radiotherapy can be administered, although its efficacy is uncertain. Chemotherapy is used for recurrent or advanced disease, and the drugs are similar to those used in the treatment of soft tissue sarcoma. Antiangiogenic agents such as pazopanib, sunitinib, and bevacizumab are particularly effective, with promising results but still lacking standardized protocols.

Currently, there is no specific targeted treatment, but NAB2-STAT6 and EGR1 alterations represent potential therapeutic targets under investigation.

KEY WORDS

Solitary fibrous tumor, pleural solitary fibrous tumor, immunohistochemistry, pleural disease

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Paciente de 61 años, exfumador desde mayo de 2019 (IPA 61), hipertenso y dislipémico. Sin otros antecedentes médicos relevantes.

En 2021 presentó hematuria, iniciándose un estudio que descartó alteraciones en la vía urinaria, hallándose de forma incidental una masa extrapulmonar en mediastino anterior de 85 × 52 mm, sin invasión de estructuras adyacentes (Figura 1).

Fue sometido a videotoracoscopia (VATS) izquierda para resección del tumor, localizado en la pleura visceral del LII, con un tamaño de 9,5 × 7,2 × 4,5 cm, sin infiltración del parénquima pulmonar y con márgenes libres.

La pieza quirúrgica presentaba las siguientes características en el estudio anatomopatológico:

• Microscopía: células fusiformes con citoplasma indistinto, núcleos redondeados/ovalados con cromatina fina y atipia variable. Áreas con fibrosis colágena densa y amplias zonas de necrosis de contornos geográficos. Ricamente vascularizado, con patrón hemangiopericitoide focal. Se contabilizan hasta 6 mitosis/2 mm².
• Inmunohistoquímica (IHQ): positividad para CD34, STAT6, BCL2 (parcheado), CD99 y vimentina; negatividad para desmina, actina de músculo liso, EMA, calretinina, CD31, CKAE1/AE3, WT1 y S100.
• Ki67: variable según las áreas, entre 10% y 30%.

Con todo ello se realizó una valoración del riesgo de metástasis: Edad: 59 años (≥55 → score 1); Mitosis: 6/2 mm² (≥2 → score 2); Tamaño: 95 mm (50–99 mm → score 1); Necrosis: >10% (score 1).

Total: 5 (Riesgo intermedio).

Tras la cirugía se perdió el seguimiento hasta agosto de 2023, cuando acudió a urgencias por disnea progresiva hasta mínimos esfuerzos, sin otros síntomas referidos. Se realizó TAC de tórax que evidenció (Figura 2): Voluminosa masa tumoral pleural izquierda de 102 x 111 x 107 mm (ejes AP x CC x T) heterogénea, con intenso realce periférico y necrosis central, que contacta con la región prevascular mediastínica e infiltra la pared torácica intercostal. Otra masa pleural de menor tamaño en LSI, de 34 x 40 x 39 mm ( ejes AP x CC x T). Derrame pleural ipsilateral de aspecto seroso y atelectasia pasiva del LII. En el hemitórax contralateral se visualizan múltiples lesiones pulmonares y pleurales sugestivas de metástasis, la mayor de tamaño 36 x 39 x 26 mm (ejes AP x CC x T). No se visualiza invasión mediastínica ni vascular.

Posteriormente, se realizó una biopsia pleural guiada por TC de la lesión principal, con los siguientes hallazgos:

• Microscopía: neoplasia de células discohesivas, de aspecto epitelioide y fusocelular, con moderado citoplasma eosinófilo, núcleos redondeados/ovalados hipercromáticos y atipia severa, identificándose células grandes bizarras y multinucleadas. Patrón de crecimiento difuso, escaso estroma fibroso, vasos de pequeño/mediano calibre y focos de hemorragia intersticial. No se observa necrosis; ocasionales mitosis presentes.
• IHQ: positividad para CD34, STAT6, CD99 (débil y parcheado) y vimentina; negatividad para CKAE1/AE3, CD56, TLE1, S100, SOX10, actina, desmina y calretinina.
• Ki67: 25%.

Durante el proceso de estudio el paciente precisó de la colocación de un drenaje tunelizado tipo PleureX.

El caso fue presentado en un comité multidisciplinar (radiólogos, neumólogos, oncólogos y cirujanos torácicos), decidiéndose iniciar tratamiento con pazopanib. Ante la ausencia de respuesta, se cambió a doxorrubicina-dacarbazina. Tras 3 ciclos, un TAC de control evidenció progresión tumoral, además de empeoramiento clínico (ECOG 2–3). Se cambió entonces a trabectedina, pero tras 2 ciclos el paciente ingresó por insuficiencia respiratoria crónica agudizada, deterioro clínico y mal control del dolor, falleciendo durante la hospitalización.

DISCUSIÓN

El tumor fibroso solitario (TFS) es un tipo de tumor mesenquimal aunque, inicialmente se creía que pertenecían a una clase de mesoteliomas. Los TFS se distinguen inmunohistoquímicamente por la presencia de vimentina, CD34 y la ausencia de queratinas citoplasmáticas. Son originados a partir de células madre mesenquimales dendríticas CD34+ que pueden transformarse en fibroblastos, miofibroblastos o células endoteliales vasculares^1,2.

En la última clasificación de la OMS (5.ª edición), la descripción del TFS abarca varios códigos CIE-O (8815/0 tumor fibroso solitario benigno, 8815/1 tumor fibroso solitario NOS, 8815/3 tumor fibroso solitario maligno)³.

Los TFS pueden aparecer en multitud de localizaciones: pleura, cabeza y cuello, extremidades, meninges, pulmones, hígado, riñones, páncreas, próstata, timo y huesos. Los TFS representan el 5% de todos los tumores pleurales (TFSP), siendo los segundos en frecuencia, sólo después del mesotelioma. Los TFSP suelen ser tumores bien circunscritos y pediculados, perfundidos por vasos dentro del pedículo. El 10-15% de los TFS son malignos (TFMS)^1,2. El Comité Conjunto Americano sobre el Cáncer y la Unión Internacional para el Control del Cáncer sugieren considerar los TFSP malignos como sarcomas de tejidos blandos³.

Los TFSP tienen una incidencia estimada de 2.8 casos por cada 100.000 registros^3,4. Pueden presentarse a cualquier edad, pero se observa un pico de incidencia entre la cuarta y la sexta década de la vida, aun así, se han documentado casos incluso en edades <30 años. No presenta predilección por género³.

Al inicio son tumores asintomáticos/oligosintomáticos, siendo diagnosticados en gran medida de forma incidental. Síntomas como el dolor, la tos y la dificultad para respirar a menudo ocurren en etapas intermedias y tardías, cuando el tumor ha crecido de tamaño¹. Algunos incluso, causan compresión bronquial, lo que puede provocar la atelectasia de la zona afecta, así como hemoptisis. A este tipo de tumores también se les ha asociado con algunos síndromes paraneoplásicos, como el síndrome de Doege-Potter y el síndrome de Pierre-Marie-Bamberg, presentándose este último con hipocratismo digital y osteoartropatía hipertrófica sin encontrarse un mecanismo claro de desarrollo^2,3,5. Por todo ello, se necesitan métodos de diagnóstico apropiados y precisos, así como una elevada sospecha clínica².

La tomografía computarizada simple es la técnica radiológica principal para el estudio de los TFSP. Suelen objetivarse como masas grandes, bien definidas, lobuladas, sólidas y vascularizadas, a menudo con vasos nutricios prominentes. La calcificación es rara y se puede observar en tumores grandes. Sin embargo, no permite diferenciar entre lesiones benignas y malignas⁵.

Macroscópicamente, suelen ser masas (a menudo de >10cm) blandas, firmes, parcialmente encapsuladas y bien delimitadas, generalmente originadas a partir de la pleura visceral, pero en un tercio de los casos surgen de la pleura parietal o, en raras ocasiones, del propio pulmón⁶.

Es imprescindible realizar un buen diagnóstico diferencial, especialmente en los TFS intrapulmonares. En particular, debe distinguirse del carcinoma sarcomatoide, pero también del tumor miofibroblástico inflamatorio, del leiomiosarcoma, del leiomioma y del adenofibroma⁷.

En cuanto a la inmunohistoquímica, el CD34 suele considerarse un marcador diagnóstico, tiene una tasa de positividad de aproximadamente el 79-100 %. Otro marcador con elevada positividad en este tipo de tumores el Bcl-2, sin embargo, la tasa de positividad depende de las series¹. Estos tumores, tanto benignos como malignos, suelen mostrar una inversión del brazo largo del cromosoma 12, fusionando los genes NAB2 y STAT6. La función del gen NAB2 está implicada en la diferenciación y proliferación celular, mientras que el STAT6 actúa como un transactivador transcripcional, dicha unión genética impulsa la tumorogénesis³. Actualmente, numerosas investigaciones indican que la detección mediante inmunohistoquímica de la proteína STAT6 es el marcador más sensible y específico para el diagnóstico de TFS en el tórax. Curiosamente, el factor de crecimiento similar a la insulina tipo 2 (IGF-2), implicado en la patogénesis del síndrome de Doege-Potter, puede verse desregulado por la mutación NAB2/STAT6 causando hipoglucemia refractaria en estos pacientes ^(1,3). Asimismo, se observó una tasa de positividad del 100 % para vimentina. Por lo tanto, una combinación de estos marcadores puede utilizarse para un diagnóstico más preciso de TFSP¹.

Cabe señalar que, no se puede diferenciar por inmunohistoquímica los tumores fibrosos malignos de los benignos, salvo por el índice Ki-67 ⁽¹⁾. Aunque, cuando son malignos, pueden, paradójicamente, ser CD34 negativos. Se cree que este cambio en la expresión de proteínas de superficie se debe a la desdiferenciación del tumor y, a menudo, conlleva un pronóstico desfavorable².

Los sistemas de estatificación convencionales, como el TNM, no son aplicables a este tipo de tumor. Por ello, algunos autores han propuesto diferentes sistemas de clasificación del TSFP, basándose en características patológicas y/o macroscópicas, para predecir el riesgo de recurrencia y el pronóstico de los pacientes. Sin embargo, dado que todos ellos se basan en series retrospectivas con escasa población, ninguno se ha impuesto sobre los demás³.

La Tabla 1³ presenta las características de todos los sistemas de clasificación propuestos. Estos se basan en características histopatológicas: alta celularidad con apiñamiento y superposición de núcleos, pleomorfismo celular, alto índice mitótico (con un límite general de ≥4/10 por campo de alta resolución), necrosis o invasión estromal/vascular.

El tratamiento principal de los TFSP sigue siendo la cirugía, tanto en los malignos como en los benignos¹. No es necesario realizar una biopsia ya que presenta baja sensibilidad, podría realizarse en casos seleccionados como en caso de tumores irresecables o si existen dudas diagnósticas⁵. Tampoco es imprescindible la realización de un PET-TAC en la evaluación preoperatoria³.

El abordaje quirúrgico específico se basa principalmente en el tamaño del tumor¹:

1) La cirugía torácica videoasistida (VATS) se utiliza a menudo para tumores de pleura visceral unidos por un pedículo con un diámetro <4 cm.

2) La toracotomía auxiliar de pequeña incisión se utiliza ampliamente para tumores de base ancha de 5 a 8 cm.

3) La toracotomía convencional se utiliza cuando el tumor mide >10 cm.

Si bien, ha habido pacientes con tumores >10cm intervenidos por VATS con buenos resultados. Es muy importante realizar una resección completa, pues de ello depende la recurrencia local y las metástasis¹. Incluso, podrían ser necesarias resecciones adicionales de la pared torácica o del pericardio, dependiendo de la adherencia del tumor². Además de la cirugía, la ablación por radiofrecuencia y la terapia fotodinámica pueden utilizarse para el TFSP irresecable¹.

En cuanto a la recurrencia, que puede aparecer incluso tras una resección quirúrgica total, está más ligada con el tipo de tejido tumoral (benigno vs maligno) que con el tamaño del mismo. Así, los tumores benignos tienen una tasa de recurrencia del 8%, mientras que la de los malignos es del 63%, aunque varía según las series. La mayoría de los TFSP recurren en los primeros dos años tras la resección, por ello se recomienda realizar radiografía de tórax o TAC de tórax cada 6 meses, durante al menos 2 años ⁽²⁾. Sin embargo, se han visto recaídas incluso 20 años después de la resección inicial, por ello se sigue recomendando seguimiento radiográfico incluso tras los dos primeros años. Una nueva resección está indicada en recurrencias sin enfermedad diseminada, con buenos resultados⁸.

Algunos estudios han intentado encontrar otros factores de riesgo asociados a la recurrencia tumoral, más allá de la malignidad del mismo, sin embargo, sus resultados no son robustos. Así, algunos posibles factores de riesgo son el origen en pleura parietal, morfología sésil, tamaño >10 cm y en menor medida, el sexo femenino⁴. Los TFSP presentan una mortalidad en torno al 10.2%⁶.

La radioterapia adyuvante podría ofrecerse a pacientes con factores de riesgo histológicos (p. ej., mayor recuento mitótico) o resecciones sin márgenes libres, aunque su eficacia todavía está en estudio. Además, este tratamiento se ha utilizado para algunos pocos casos de recurrencia, aunque, con resultados prometedores^3,9.

Otro de los tratamientos disponibles para este tipo de tumores es la quimioterapia, que se ha usado principalmente para la recurrencia o par cuando la cirugía por sí misma era insuficiente. Los fármacos son los típicamente utilizados en el tratamiento del sarcoma de tejidos blandos. Los más comúnmente administrados son los basados ​​en doxorrubicina y gemcitabina. Si bien, investigaciones más recientes encontraron buenos resultados en fármacos angiogenéticos, como sunitinib, pazopanib, temozolomida y bevacizumab. Además, en un estudio in vitro, se reportó un posible beneficio del uso de trabectidina en asociación con ponatinib. Sin embargo, a pesar de los prometedores resultados, los datos actualmente no son suficientes para establecer un régimen de quimioterapia validado para el tratamiento del TFSP^3,10. Si bien es cierto, que parece haber una predilección por el uso de pazopanib como tratamiento de primera línea¹⁰.

Actualmente, el SFT no cuenta con un tratamiento específico; sin embargo, NAB2-STAT6 y EGR1 se presentan como dianas de señalización con gran potencial. En este sentido, las investigaciones futuras enfocadas en NAB2-STAT6 y en las rutas de señalización vinculadas podrían abrir el camino hacia diagnósticos más precisos y estrategias de intervención más efectivas¹⁰.

CONCLUSIONES

El tumor fibroso solitario pleural es una neoplasia poco frecuente con un comportamiento biológico variable, que puede oscilar entre lesiones benignas y formas altamente agresivas. El caso presentado demuestra cómo, a pesar de una resección quirúrgica inicial completa y con márgenes libres, la enfermedad puede recurrir y progresar con rapidez, desarrollando metástasis y llevando a un desenlace fatal. Este hecho subraya la importancia de un seguimiento estrecho y prolongado tras la cirugía, ya que el riesgo de recidiva persiste incluso muchos años después del tratamiento inicial. El diagnóstico se fundamenta en la combinación de hallazgos histológicos e inmunohistoquímicos, siendo la positividad para STAT6 y CD34 elementos clave, mientras que parámetros como el índice mitótico, la necrosis y el tamaño tumoral ayudan a establecer el riesgo de malignidad. En la actualidad, la cirugía continúa siendo el tratamiento de elección y el único potencialmente curativo; sin embargo, en casos avanzados o irresecables, otras opciones terapéuticas como la radioterapia o la quimioterapia ofrecen resultados modestos y carecen de protocolos estandarizados. Finalmente, este caso refleja la mortalidad asociada a las formas malignas de este tumor y la necesidad urgente de avanzar en la investigación de dianas moleculares, como la fusión NAB2-STAT6, que podrían abrir nuevas posibilidades terapéuticas en un futuro cercano.

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ANEXOS

Figura 1. imágenes de TAC de tórax en el que se objetiva una masa en mediastino anterior.

Figura 2. Imágenes de TAC de tórax en el que se objetivan varias masas pulmonares, probablemente secundarias a recidiva de tumor fibroso pleural resecado.

Tabla 1. Características de los sistemas de clasificación propuestos para predecir malignidad en el tumor fibroso solitario