Uso de inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 en el tratamiento de hiperglucemia inducida por inhibidores de fosfatidilinositol 3 cinasa, alfa-específico, de clase I

22 febrero 2024

 


AUTORES

  1. Ángela Campos Jiménez. Facultativo Especialista en Endocrinología y Nutrición. Hospital Reina Sofía de Tudela. Navarra. España.
  2. Iñaki Hernández Arrondo. Médico de Urgencia Hospitalaria. Hospital Universitario San Pedro. Logroño. España.
  3. Marta Lasierra Concellón. Facultativo Especialista en Otorrinolaringología. Hospital Clínico
  4. Universitario Lozano Blesa. Zaragoza. España.
  5. María Mercedes García Domínguez. Facultativo Especialista en Anestesiología, Reanimación y Dolor. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. España.
  6. Marta Mur Irizar. Facultativo Especialista en Anestesiología, Reanimación y Dolor. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. España.

 

RESUMEN

El uso de inhibidores de PI3K se ha asociado con la aparición de hiperglucemia. El uso de inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT-2) en el tratamiento de la hiperglucemia inducida por estos fármacos, puede ser eficaz, pero se han descrito diversos casos de cetoacidosis diabética asociada al uso concomitante de estos fármacos por lo que deben utilizarse con precaución.

PALABRAS CLAVE

Hiperglucemia, inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2, cáncer de mama.

ABSTRACT

PI3K inhibition is associated with hyperglycemia. Use of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors (iSGLT-2) may be a useful and effective treatment, but some cases of diabetic ketoacidosis have been described. iSGLT2 should be used with caution given possible adverse events.

KEY WORDS

Hyperglycemia, sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors, breast cancer.

DESARROLLO DEL TEMA

Alpelisib es un inhibidor de fosfatidilinositol 3 cinasa, alfa-específico, de clase I (PI3Kalfa), indicado en el tratamiento del cáncer de mama avanzado en mujeres posmenopáusicas con receptor hormonal (HR) positivo, receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) negativo y con una mutación PIK3CA, en combinación con fulvestrant.

La vía de señalización PI3K/AKT participa en la homeostasis de la glucosa. La inhibición de PI3Kα, bloquea la acción de la insulina de manera sistémica, creando un estado transitorio de resistencia a la insulina e hiperglucemia sostenida.
La hiperglucemia que se desarrolla al utilizar este fármaco, es reversible y se resuelve al finalizar el tratamiento con Alpelisib. Este fármaco presenta una baja vida media, de entre ocho y nueve horas según la ficha técnica del fármaco. Su uso no está recomendado en pacientes con Diabetes Mellitus tipo 1 ni en pacientes con Diabetes Mellitus tipo 2 con mal control glucémico.

En el estudio SOLAR-11, se advirtió que la hiperglucemia suponía el efecto adverso más frecuente del fármaco. Así, ocurría en un 63.7% de los pacientes sin Diabetes Mellitus previa al inicio de tratamiento y en un 73% de los pacientes con prediabetes previa al inicio de tratamiento. La dificultad en el manejo de la hiperglucemia secundaria al tratamiento llegó incluso a ser el motivo de finalización del tratamiento en un 6.3% de los pacientes. Además, según el estudio SOLAR-1 se dió únicamente un caso de cetoacidosis diabética entre los participantes de este estudio.

Como podemos apreciar, la aparición de hiperglucemia grave y de cetoacidosis diabética es relevante en el tratamiento de estos pacientes porque puede dar lugar a tener que finalizar el tratamiento con Alpelisib con las consecuencias que ello conlleva en el curso de su enfermedad. En otro estudio, un estudio retrospectivo con 251 pacientes, se advirtió el cese del tratamiento debido a hiperglucemia en un 13% de los pacientes bajo tratamiento con Alpelisib2.

En el estudio SOLAR-1 se recomendaron los antidiabéticos orales como fármacos de primera línea para el tratamiento de la hiperglucemia inducida por Alpelisib. Se recomienda el inicio de estos en aquellos pacientes con glucemias en ayunas por encima de 160 mg/dl. A partir de niveles de glucemias en ayunas por encima de 250 mg/dl se recomienda valorar el inicio de insulinización. A su vez, a partir de niveles de glucemias en ayunas por encima de 250 mg/dl, se recomienda valorar el cese del tratamiento con Alpelisib y revalorar su inicio cuando el control glucémico mejore, manteniendo glucemias en ayunas por debajo de 160 mg/dl.
Respecto al tipo de antidiabéticos orales, en la ficha técnica del fármaco recomiendan valorar metformina, inhibidores de SGLT2, tiazolidinedionas o inhibidores de la dipeptidil-peptidasa IV. En el estudio SOLAR-1 el antidiabético oral más utilizado fue metformina, concretamente en un 87% de los pacientes con hiperglucemia. Todavía hay poca información acerca del manejo de la hiperglucemia secundaria a este fármaco con las diferentes clases de antidiabéticos orales e insulinas de las que disponemos en el mercado y cuáles son los más recomendables para su manejo.

Los fármacos inhibidores de SGLT2 actúan mediante la reducción de la absorción renal de glucosa de manera proporcional a la tasa de filtrado glomerular. Se utilizan de manera frecuente en la práctica clínica habitual para el tratamiento de diabetes mellitus tipo 2.

En cáncer de colon y cáncer de mama en modelos animales, se ha visto que los inhibidores de SGLT2 reducían los niveles de glucemia e insulina en sujetos obesos y que esto se asociaba a una reducción en la progresión del cáncer3. Si bien empieza a vislumbrarse la posibilidad de que los inhibidores de SGLT2 puedan tener cierto funcionamiento anti-cancerígeno, son necesarios estudios para poder establecer hipótesis.

En los últimos años se han descrito varios casos de pacientes en tratamiento con Alpelisib que han desarrollado hiperglucemia y en los que se ha seguido tratamiento con inhibidores de SGLT2, mejorando el control glucémico4. Uno de los mayores retos es valorar el riesgo de aparición de cetoacidosis inducida por inhibidores de SGLT-2 en estos pacientes. Es conocido el riesgo de cetoacidosis en los pacientes bajo tratamiento con inhibidores de SGLT-2, este riesgo podría agravarse por el estado de hiperinsulinismo que presentan los pacientes bajo tratamiento con Alpelisib.

Además del caso descrito en el estudio SOLAR-1, se han descrito otros casos de cetoacidosis inducida por iSGLT-2 en pacientes en tratamiento con Alpelisib.

En 2023 se publicó un estudio retrospectivo con 77 pacientes bajo tratamiento con Alpelisib que habían desarrollado hiperglucemia y por ello se inició tratamiento con inhibidores de SGLT-2 u otros antidiabéticos orales. En todos ellos se advirtieron reducciones sustanciales en el control glucémico bajo tratamiento con hipoglucemiantes orales sin poder establecer una mayor efectividad de los fármacos inhibidores de SGLT-2 respecto a otros antidiabéticos orales.

En este estudio se valoró el riesgo de cetoacidosis diabética en los diferentes grupos de pacientes en tratamiento con antidiabéticos orales apreciando una incidencia estimada de 48 casos por cada 100 años-paciente en los pacientes en tratamiento con alpelisib e iSGLT2 (95% CI 6, 171), 15 casos en los pacientes en tratamiento con alpelisib y otros antidiabéticos orales (95% CI 2, 53) y 4 casos en los pacientes en tratamiento únicamente con alpelisib (95% CI 0.1, 22)5.

Los datos previos nos muestran que el tratamiento con inhibidores de SGLT-2 puede ser de gran utilidad en el manejo de la hiperglucemia secundaria a tratamiento con Alpelisib pero debe tenerse siempre en cuenta el riesgo de cetoacidosis diabética asociado al uso de estos fármacos. Son necesarios más estudios sobre el uso de inhibidores SGLT-2 en el manejo de la hiperglucemia inducida por PIKα para poder comprobar su seguridad y eficacia. A su vez, son necesarios más estudios sobre el efecto anticancerígeno de estos fármacos para poder establecer vías clínicas y protocolos de tratamiento en pacientes con cáncer.

 

BIBLIOGRAFÍA

  1. Rugo HS, André F, Yamashita T, et al. Time course and management of key adverse events during the randomized phase III SOLAR-1 study of PI3K inhibitor alpelisib plus fulvestrant in patients with HR-positive advanced breast cancer. Ann Oncol. 2020; 31:1001-1010. doi:10.1016/j.annonc.2020.05.001
  2. Liu D, Weintraub MA, Garcia C, Goncalves MD, Sisk AE, Casas A, Harding JJ, Harnicar S, Drilon A, Jhaveri K, Flory JH. Characterization, management, and risk factors of hyperglycemia during PI3K or AKT inhibitor treatment. Cancer Med. 2022 Apr;11(8):1796-1804. doi: 10.1002/cam4.4579. Epub 2022 Feb 25. PMID: 35212193; PMCID: PMC9041081.
  3. Nasiri AR, Rodrigues MR, Li Z, Leitner BP, Perry RJ. SGLT2 inhibition slows tumor growth in mice by reversing hyperinsulinemia. Cancer Metab. 2019 Dec 11; 7:10. doi: 10.1186/s40170-019-0203-1. PMID: 31867105; PMCID: PMC6907191.
  4. Bowman C, Abramson V, Wellons M. Ketoacidosis with Canagliflozin Prescribed for Phosphoinositide 3-Kinase Inhibitor-Induced Hyperglycemia: A Case Report. J Investig Med High Impact Case Rep. 2017 Aug 23;5(3):2324709617725351. doi: 10.1177/2324709617725351. PMID: 28856166; PMCID: PMC5571767.
  5. Weintraub MA, Liu D, DeMatteo R, Goncalves MD, Flory JH. Sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors for hypergycemia in phosphoinositide 3-kinase pathway inhibition. Breast Cancer Res Treat. 2024 Jan;203(1):85-93. doi: 10.1007/s10549-023-07110-y. Epub 2023 Sep 13. PMID: 37704834.

 

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