Utilidad de los péptidos natriuréticos en el seguimiento de la insuficiencia cardiaca en pacientes tratados con sacubitrilo-valsartán

AUTORES

1. Lidia Abellán Tejada. Facultativo Especialista en Análisis Clínicos y Bioquímica Clínica. Hospital San Jorge-Jaca, Huesca. España.

RESUMEN

La insuficiencia cardiaca (IC) es un síndrome clínico prevalente y de alta morbimortalidad, en el que los péptidos natriuréticos especialmente el BNP y el NT-proBNP son herramientas clave para el diagnóstico, estratificación del riesgo y seguimiento terapéutico. Sin embargo, la introducción del sacubitrilo/valsartán, un fármaco que combina un inhibidor de la neprilisina con un antagonista del receptor de angiotensina II, ha modificado el metabolismo del BNP al impedir su degradación, lo que dificulta su interpretación clínica. Por el contrario, el NT-proBNP, al no ser sustrato de la neprilisina, mantiene su fiabilidad como biomarcador en pacientes tratados con este fármaco y es el marcador de elección en el seguimiento de pacientes con insuficiencia cardiaca en tratamiento con este fármaco.

PALABRAS CLAVE

Insuficiencia cardiaca, sacubitrilo, péptidos natriuréticos, péptido natriurético tipo B.

ABSTRACT

Heart failure (HF) is a prevalent clinical syndrome with high morbidity and mortality, in which natriuretic peptides especially BNP and NT-proBNP are key tools for diagnosis, risk stratification, and therapeutic monitoring. However, the introduction of sacubitril/valsartan, a drug that combines a neprilysin inhibitor with an angiotensin II receptor blocker, has altered BNP metabolism by preventing its degradation, complicating its clinical interpretation. In contrast, NT-proBNP, which is not a substrate of neprilysin, maintains its reliability as a biomarker in patients treated with this drug and is the marker of choice for monitoring heart failure in this context.

KEY WORDS

Heart failure, sacubitril, natriuretic peptides, natriuretic peptide, brain.

INTRODUCCIÓN

La insuficiencia cardiaca (IC) es un síndrome clínico donde existe una incapacidad del corazón para satisfacer las necesidades metabólicas del organismo. El diagnóstico y seguimiento son fundamentales para mejorar la situación del paciente y disminuir su morbimortalidad. Los péptidos natriuréticos constituyen una herramienta fundamental en el diagnóstico y pronóstico de esta patología, sobre todo el péptido natriurético tipo B (BNP) y el fragmento N-terminal, el NT-proBNP^1,2.

Sin embargo, la introducción como terapia del sacubitrilo/valsartán, un inhibidor de la neprilisina junto con un antagonista del receptor de angiotensina II, ha complicado la interpretación de los resultados de estos marcadores y limitado su uso debido a que el sacubitrilo modifica el metabolismo de estos péptidos, principalmente el del BNP³.

MATERIAL Y MÉTODO

Se realizó una búsqueda en PubMed utilizando términos como «sacubitril/valsartan», «BNP», «NT-proBNP», «heart failure», «biomarkers» y «monitoring», limitando los resultados a estudios publicados hasta 2024. Se seleccionaron ensayos clínicos, revisiones sistemáticas, metaanálisis y estudios observacionales relevantes para la evaluación del comportamiento y utilidad clínica de BNP y NT-proBNP en pacientes con IC tratados con sacubitrilo/valsartán.

RESULTADOS

Existen una gran cantidad de estudios que analizan la utilidad de los péptidos natriuréticos en pacientes con IC tratados con sacubitrilo/valsartán.

En el ensayo PARADIGM-HF concluyen que el tratamiento con este fármaco eleva los valores plasmáticos de BNP debido a la inhibición de la neprilisina, enzima responsable de su degradación^3,4 sin que exista empeoramiento de la patología. En este sentido, Campbell y colaboradores demostraron que tras inicio de tratamiento con sacubitrilo/valsartán, el BNP puede incrementarse durante las primeras semanas a meses, mientras que los parámetros clínicos y funcionales mejoran⁴. Esto puede llevar a interpretaciones erróneas de descompensación con valores elevados.

Por otro lado, el NT-proBNP no es degradado por la neprilisina y disminuye en pacientes con mejoría clínica^5,6. Varios estudios demuestran que existe correlación entre la reducción significativa y sostenida del NT-proBNP con la mejoría funcional y reducción de hospitalizaciones por IC^6,7. Januzzi y colaboradores demostraron que la caída del NT-proBNP tras iniciar el tratamiento fue un predictor robusto de mejor supervivencia y menores eventos adversos⁵.

La diferencia en el metabolismo de estas dos moléculas y su fisiología explican las diferencias en las concentraciones durante el tratamiento con este fármaco. El BNP es la molécula activa, con vida media corta y metabolismo dependiente de neprilisina y receptores específicos; el NT-proBNP es un fragmento inactivo, de mayor vida media y eliminado por vía renal^8,9, lo que le proporciona una mayor estabilidad analítica y no presenta interferencia farmacológica.

Los estudios también indican que existen ciertas comorbilidades y datos demográficos que influyen en los niveles de estos péptidos natriuréticos, como por ejemplo la función renal, la edad avanzada y el IMC^6,10. En particular, se ha observado que la obesidad puede reducir los niveles de péptidos natriuréticos, lo que puede llevar a infradiagnóstico¹¹.

La mayoría de los estudios concluyen que el NT-proBNP es el marcador de elección para el seguimiento de estos pacientes en tratamiento con sacubitrilo/valsartán. La guía de la European Society of Cardiology recomienda el uso preferente de NT-proBNP en pacientes tratados con inhibidores de neprilisina⁹.

DISCUSIÓN-CONCLUSIONES

La IC es un síndrome clínico complejo causado por una anomalía cardiaca estructural o funcional que producen una elevación de las presiones intracardiacas o un gasto cardiaco inadecuado. Se caracteriza por unos síntomas típicos como la disnea, inflamación de tobillos, fatiga y puede ir acompañado o no de otros como presión yugar elevada, crepitantes y edema periférico. Actualmente las definiciones de IC disponibles son ambiguas y sin estandarización. Algunas están basadas en características clínicas, otras en aspectos hemodinámicos y fisiológicos. La última guía de la European Society of Cardiology (ESC) la define como un síndrome clínico con síntomas y/o signos causados por una anomalía cardiaca estructural o funcional, corroborado por al menos uno de los siguientes criterios: niveles elevados de péptidos natriuréticos o evidencia objetiva de congestión pulmonar o sistémica de origen cardiogénico⁹.

En cuanto a la etiología, inicialmente se pensaba en una hipótesis mecánica en la que la pérdida muscular provocaba disfunción sistólica y, por tanto, un déficit de expulsión de la sangre con la consecuente hipoperfusión tisular. Pero también se descubrieron mecanismos compensatorios hemodinámicos, renales y neurohumorales¹², que incluyen la activación de los péptidos natriuréticos como contrarreguladores de la sobrecarga de volumen.

Los péptidos natriuréticos tipo B se sintetizan en los cardiomiocitos ventriculares, en respuesta a la expansión de volumen ventricular y a la sobrecarga de presión^13,14. El pre-pro-BNP de 134 aminoácidos (aa) se escinde en un pétido señal (26 aa) y en el pro-BNP (108 aa). A su vez, el pro-BNP se divide en el fragmento amino terminal NT-proBNP, fragmento inactivo de de 76 aa y el fragmento carboxiterminal que es el biológicamente activo llamado BNP. El BNP ejerce su efecto a través de la unión a receptores específicos NPR-B situados en las células endoteliales y fibras musculares lisas de una manera ATP dependiente, activando la Guanilato Ciclasa (GC). La producción de guanosilmonofosfato cíclico (GMPc) intracelular media los efectos fisiológicos de estas hormonas, como el incremento del filtrado glomerular, de la excreción de sodio, vasodilatación periférica y la atenuación de los sistemas renina-angiotensina-aldosterona, sistema adrenérgico y endotelinérgico¹.

En cuanto al metabolismo del BNP, su aclaramiento se produce por su unión al receptor tipo C (NPR-C) que conduce a la internalización de la molécula en la célula y su degradación a péptidos inactivos, y reciclándose el receptor. Existe otra vía de eliminación del BNP a través de la degradación por una endopeptidasa neutra, la neprilisina, una enzima dependiente de zinc localizada en la membrana plasmática de células renales y lecho vascular^14. La neprilisina abre la estructura del anillo produciendo la inactivación de la molécula. En condiciones normales, en la que no existe patología de IC, el aclaramiento del BNP se produce fundamentalmente por la vía del receptor NPR-C, sin embargo, en situaciones de sobrecarga de presión o volumen, como ocurre en la IC, predomina la vía neprilisina¹⁵. Por otro lado, el NT-proBNP no está afectado por esta enzima y sufre eliminación renal⁸.

La neprilisina es la diana terapéutica del Sacubitrilo. Este inhibe su acción y por tanto incrementa la disponibilidad de los péptidos natriuréticos activos, limitando así la sobreestimulación neurohumoral, retención de sodio y el remodelamiento maladaptativo.

En el tratamiento de la insuficiencia cardiaca ha habido grandes avances durante los últimos años, entre ellos la introducción como terapia el sacubitrilo/valsartán. Presenta un efecto dual en el que se combina un inhibidor de la neprilisina con un antagonista selectivo del receptor de angiotensina II tipo 1 (ARA-II). El valsartán (ARA-II) bloquean los efectos vasocontrictores y proinflamatorios de la angiotensina II reduciendo la vasoconstricción, la retención de sodio y agua y el remodelado y fibrosis cardiaca³. La combinación de ambos efectos reduce la sobrecarga hemodinámica y el estrés del corazón, mejora la función ventricular y la supervivencia en estos pacientes. Esta doble acción produce beneficios hemodinámicos, reduce el remodelado ventricular y mejora la función miocárdica, como quedó demostrado en el estudio PARADIGM-HF^3,4.

En cambio, la utilización de este tratamiento en la práctica clínica ha planteado un reto a la hora de interpretar los resultados de los biomarcadores NT-proBNP y BNP^2,3, pudiendo llegar a ser un problema la monitorización de la enfermedad en función del marcador empleado. Si se analizan ambos durante el tratamiento, se observaría una discrepancia entre sus niveles plasmáticos. Según lo comentado anteriormente, se eleva la concentración del BNP activo por inhibición de su degradación vía neprilisina, o se sostienen los niveles a pesar de la mejoría del paciente^4,7. Por tanto, el BNP pierde especificidad para evaluar el seguimiento de la enfermedad, el efecto terapéutico y la severidad del proceso^8,9.

Sin embargo, el NT-proBNP, que no se ve afectado por la neprilisina por presentar metabolismo renal, sus concentraciones disminuyen con el tratamiento existiendo correlación con la mejoría clínica. La literatura científica recomienda utilizar el NT-proBNP en el seguimiento de pacientes con IC en tratamiento con sacubitrilo/valsartán para evitar interpretaciones erróneas^5-6.

En concreto el sacubitrilo/valsartán está indicado en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica con fracción de eyección reducida (ICFEr). Más específicamente entre las indicaciones se incluye pacientes con IC sintomática (clase II-IV de la NYHA), fracción de eyección ventricular izquierda ≤40%, pacientes estables tras tratamiento con IECA o ARA-II que pudieran beneficiarse de un cambio e IC post-infarato con disfunción ventricular.

Cabe destacar que existen diferencias preanalíticas, analíticas y postanalíticas que pueden limitar la interpretación de los resultados. El NT-proBNP tiene una vida media de 60-120 min, superior a los 21 min del BNP, puede medirse tanto en suero como en plasma (BNP sólo en plasma con EDTA) y muestra menor variabilidad analítica, lo que le confiere mayor estabilidad analítica^8,16. El NT-proBNP en disfunción ventricular izquierda puede ser un marcador más sensible que el BNP. En cambio, este apenas se eleva en la fase asintomática de la disfunción ventricular y aumenta de forma proporcional a la gravedad de la IC, siendo los valores más altos en aquello con clase funcional III-IV.

Otros factores a tener en cuenta al interpretar los resultados son la edad, el sexo, función renal e IMC. Esta dificultad no afecta de forma significativa en pacientes con alta sospecha de IC, pero sí en los asintomáticos. Los niveles de estos péptidos aumentan con la edad sobre todo a partir de los 50 años y se observan valores más altos en mujeres que en hombres. La obesidad reduce los niveles debido a una menor liberación de péptidos natriuréticos¹⁰. En estas situaciones se recomienda ajustar los puntos de corte o en su defecto interpretar tendencias más que valores absolutos. La función renal es también importante sobre todo en la valoración del NT-proBNP, ya que pacientes con función renal alterada tienen disminuido su aclaramiento y por tanto valores más elevados sin relación con el proceso de IC, existiendo riesgo de sobrediagnóstico de exacerbación si no se interpreta correctamente^9,17.

Se ha demostrado que en el seguimiento de pacientes con IC en tratamiento con sacubitrilo/valsartán el uso del NT-proBNP es el mejor marcador. Se recomienda realizar una medición basal antes de iniciar el tratamiento como punto de referencia e ir interpretando de acuerdo a este valor y considerando posibles cambios en función renal.

En resumen, los datos actuales apoyan el uso del NT-proBNP como herramienta preferente para el seguimiento de pacientes con IC tratados con sacubitrilo/valsartán, ya que refleja con mayor fiabilidad el estado clínico del paciente y la respuesta al tratamiento^6,7,9.

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