Hemofilia A

AUTORES

1. Paula Vinué Salvoch. Graduada en enfermería. Enfermera en el Servicio Aragonés de Salud.
2. Vanesa Gracia Puértolas. Graduada en enfermería. Enfermera en el Servicio Aragonés de Salud.
3. Alba Bailo Lisbona. Graduada en enfermería. Enfermera en el Servicio Aragonés de Salud.
4. Marta Rena Sánchez. Graduada en enfermería. Enfermera en el Servicio Aragonés de Salud.
5. Esther Vinué Salvoch. Graduada en enfermería. Enfermera en el Servicio Aragonés de Salud.
6. Irene Vinué Salvoch. Graduada en enfermería. Enfermera en el Servicio Aragonés de Salud.

RESUMEN

La hemofilia es un trastorno hemorrágico hereditario en el cual la sangre no coagula de forma adecuada, pudiendo causar hemorragias espontáneas.

La sangre contiene unas proteínas llamadas factores de coagulación que se encargan de ayudar a detener la hemorragia. Las personas que padecen hemofilia tienen bajos niveles de dichos factores. Hay dos tipos: la hemofilia A, la clásica, en la que el factor disminuido es el VIII, y la hemofilia B, también llamada enfermedad de Christmas, en la que el factor que se encuentra en déficit es el IX.

La hemofilia se presenta en 1 de cada 5000 bebés varones, siendo la hemofilia A hasta cuatro veces más común que la hemofilia B, aproximadamente, la mitad de las personas que la padecen tiene la forma grave de la enfermedad.

Por último, el tratamiento consiste en la reposición vía intravenosa del factor que está en deficiencia para que la sangre coagule de manera adecuada. Las personas con hemofilia suelen aprender a realizarse a sí mismos dichas infusiones tanto en episodios hemorrágicos donde haya que detenerlas como de forma regular pudiéndolas incluso prevenir, denominándose profilaxis.

PALABRAS CLAVE

Hemofilia, tipos, epidemiología, tratamiento, síntomas

ABSTRACT

Hemophilia is an inherited bleeding disorder in which the blood does not clot properly, which can cause spontaneous bleeding.

Blood contains proteins called clotting factors that are responsible for helping to stop bleeding. People with hemophilia have low levels of these factors. There are two types: classic hemophilia A, in which the factor decreased is factor VIII, and hemophilia B, also called Christmas disease, in which the factor that is in deficit is hemophilia IX.

Hemophilia occurs in 1 in 5,000 baby boys, with hemophilia A being up to four times more common than hemophilia B, with about half of people with hemophilia having the severe form of the disease.

Finally, the treatment consists of intravenous replacement of the factor that is deficient so that the blood clots properly. People with hemophilia often learn to make these infusions themselves, both in bleeding episodes where they need to be stopped and on a regular basis, and can even prevent them, called prophylaxis.

KEY WORDS

Hemophilia, types, epidemiology, treatment, symptoms

DESARROLLO DEL TEMA

La hemofilia A es la forma más frecuente de hemofilia caracterizada por hemorragias espontáneas o prolongadas, debidas a la deficiencia del factor VIII. El factor VIII o factor antihemofílico es un factor de la coagulación necesario para que se produzca una correcta coagulación ya que regula y modula la cascada sanguínea tras una hemorragia.

La deficiencia de este factor es causada por una alteración en el gen F8, esta es una patología recesiva ligada al cromosoma X.

En general la aparición de la enfermedad es en la niñez, pero varía según la magnitud de deficiencia del factor VIII.

La incidencia es de 1 de cada 6000 niños varones, aunque se ha descrito una forma sintomática de hemofilia A en mujeres portadoras debido a una inactivación del cromosoma X.

Si esta enfermedad no es tratada puede llegar entre un 7.9 y un 22% de mortalidad^1,2.

SINOPSIS CLÍNICA:

Los individuos afectados pueden tener poco sangrado durante el primer año de vida, pero desarrollan hemartrosis cuando comienzan a caminar.

El sangrado ocurre con mayor frecuencia en articulaciones y músculos, aunque cualquier sitio puede verse afectado después de una lesión o traumatismo:

• Articulaciones (hemartrosis), que provoca hinchazón, dolor, función disminuida y artritis degenerativa. Las más comunes son las rodillas, los codos, los tobillos, los hombros y las caderas.
• Músculos (hematomas), que puede causar necrosis, contracturas y neuropatía por atrapamiento.

También aparecen hematomas y hemorragias prolongadas tras cirugías y traumatismos, pero, cuando hay cortes superficiales no hay sangrado excesivo ya que en los cortes superficiales no participa el factor VIII, que es el factor afectado.

La hematuria espontánea es un signo frecuente y muy característico del trastorno y generalmente es indolora. También de forma común tenemos sangrados bucales y laceraciones en los labios.

La hemorragia intracraneal es poco común y puede ocurrir después de un traumatismo craneal leve y provocar complicaciones graves.

La gravedad y la frecuencia de la hemorragia están inversamente relacionadas con la cantidad de factor VIII en plasma tanto en hombres como en mujeres. La alteración del factor VIII implica la formación de fibrina deficiente haciendo que la cascada de coagulación no sea correcta y el coágulo sea inestable.

• < 1% UI/dL: Hemofilia A grave. Sangrado severo (manifestada como hemorragias espontáneas frecuentes y sangrado anormal → 50% de los casos
• 1-5% UI/dL: Hemorragia A moderadamente grave. Sangrado moderado (la hemorragia espontánea es rara) → 10% de los casos
• 5-40% UI/dL: Hemofilia A leve. Sangrado medio (no ocurre hemorragia espontánea) → 40% de los casos^3,4.

ETIOLOGÍA Y PATOGÉNESIS:

La hemofilia A es una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X que está causada por mutaciones en el gen F8 del cromosoma Xq28, que codifica para el factor de coagulación VIII, una glicoproteïna del plasma que interviene en la vía intrínseca de la coagulación. A través de enzimas se activa este factor, mediante la proteólisis, una vez activado actúa como cofactor del factor IX, para activar el factor X y así se pasa de fibrinógeno a fibrina que formará una malla y se para la hemorragia.

La cascada de coagulación es una secuencia de eventos enzimáticos iniciada por dos vías, la intrínseca y la extrínseca, las cuales convergen en una vía común para generar una enzima multifuncional, denominada trombina. La principal función de esta enzima consistía en transformar el fibrinógeno, en fibrina, una proteína que se polimeriza espontáneamente para formar la base estructural del coágulo.

La vía extrínseca es en la que participa el factor VIII. Esta vía se inicia con la formación del complejo Tenasa Extrínseco conformado por el factor tisular, el factor VIIa circulante, iones de Ca ++ y fosfolípidos, el cual activa tanto al factor X, como al factor IX. Finalmente, en la vía común, convergen la vía intrínseca y extrínseca, a nivel del factor Xa que conforma junto con el factor Va, la protrombina, iones de Ca ++ y fosfolípidos, el complejo Protrombinasa, encargado de generar trombina, la cual actúa sobre el fibrinógeno transformándolo en monómeros de fibrina que se polimerizan y se estabilizan por acción del factor XIIIa, formando junto con los elementos formes de la sangre, el tapón hemostático o coágulo⁵.

BASES GENÉTICAS:

La hemofilia A es causada por un patrón de herencia recesivo ligado al X, localizado en el brazo largo del cromosoma X (Xq28). Está causada por mutaciones en el gen F8 (Xq28), que codifica para el factor de coagulación VIII ².

• Patrón de herencia: Recesivo ligado al X.
• Localización cromosómica: Xq28.
• Gen o genes implicados: Gen F8 (que codifica para el factor de coagulación VIII), situado a 1,1Mb del telómero del brazo largo del cromosoma X. Comprende 186 kb, 26 exones y 25 intrones, algunos de ellos muy grandes como el intrón 22, causante del 42% de las hemofilias graves.
• Mutaciones identificadas: Las mutaciones en el gen F8 alteran la síntesis del factor de coagulación VIII, que interviene en la coagulación de la sangre. Se han identificado 2320 variantes del gen F8 en la base de datos de mutaciones genéticas humanas (Human Gene Mutation Database-HGMD), entre las que encontramos mutaciones puntuales, inserciones y deleciones que causan hemofilia A³.
• La variante más frecuente se encontró en la inversión del intrón 22, con una tasa de frecuencia del 42% en pacientes con hemofilia A severa. Este gen tiene dos copias intragénicas (F8A y F8B) dentro del intrón 22 y dos copias extragénicas del gen F8A en la región telomérica que son altamente homólogas. F8B se transcribe en la misma dirección que el gen FVIII y da lugar a un mRNA de 2.5 Kb que incluye un exón propio y los exones 23 a 26 del gen FVIII. El gen F8A no contiene intrones y se transcribe en sentido opuesto (Levinson y col., 1990). A unas 400 Kb en posición telomérica distal del gen FVIII se encuentran dos copias del gen F8A, con una homología cercana al 100% y cuya presencia es la responsable de casi el 50% de las hemofilias A graves.
• La segunda variante más frecuente es una inversión en el intrón 1, con una prevalencia del 5% entre los pacientes con hemofilia A severa. Involucra dos regiones homólogas: una en el intrón 1 y otra fuera del gen del factor VIII.
• También causan hemofilia A severa las deleciones, inserciones y mutaciones puntuales de sentido erróneo que generan un codón de STOP.
• En los casos de hemofilia A moderada y leve se han descrito sobre todo mutaciones sin sentido⁶.

Las mujeres tienen dos copias del cromosoma X por lo que, si el factor VIII de uno de los cromosomas no funciona, el factor VIII del otro cromosoma podría producir suficiente factor VIII, por lo que generalmente las mujeres son portadoras de la enfermedad. Por lo general, los portadores tienen concentraciones de alrededor del 50%; rara vez, la inactivación aleatoria del cromosoma X normal en la vida embrionaria temprana determina que un portador tenga concentraciones de factor VIII < 30%, dando un cuadro de Hemofilia A leve. La inactivación del cromosoma X es un proceso multiepigenético ligado al desarrollo embrionario que produce el silenciamiento transcripcional del cromosoma X en las células de hembras mamíferas. Ciertos mecanismos genéticos afectan el proceso normal, dando una inactivación sesgada con efectos clínicos relevantes en portadoras de trastornos recesivos ligados al cromosoma X, como la hemofilia (8,9,10). En el caso que tuvieran ambas copias mutadas padecerán la enfermedad, aunque la probabilidad de que esto ocurra es muy difícil. Si la madre de una familia es portadora el 50% de sus hijos varones estarán enfermos y el 50% de sus hijas hembras serán portadoras (teniendo en cuenta que el padre sea homocigoto normal)

Sin embargo, los hombres solo tienen una copia del cromosoma X, por lo que la probabilidad de estos a enfermarse es mucho mayor, ya que con tener esta copia alterada ya tendrían hemofilia. Si el padre de una familia está enfermo y la madre es homocigota normal, todas las hijas serán portadoras y todos los hijos estarán sanos^3,4.

DIAGNÓSTICO Y CONSEJO GENÉTICO:

Métodos de diagnóstico disponibles: Los métodos diagnósticos de la hemofilia A se basan en el análisis de la coagulación en donde se mide el tiempo de coagulación. Un paciente hemofílico presentará el Tiempo de Protrombina (TP) normal, pero el Tiempo de Tromboplastina Parcial (TTP) será más largo y el contaje de plaquetas será normal.

Una vez hechas estas pruebas tendremos que hacer un diagnóstico diferencial para descartar entre diferentes tipos de hemofilia, A, B o C. Para ello tendremos que hacer estudios específicos, midiendo para la falta o el mal funcionamiento del factor VIII, IX y XI, midiendo la cantidad de estos en el plasma. También habría que mirar que el factor Von Willebrand no estuviera afectado, mediante diferentes pruebas una de ellas antígenos anti-F von willebrand.

Para hacer el diagnóstico también es importante consultar la historia familiar, si ha habido más casos de hemofilia A en la familia. Y si es el primer caso detectado en la familia habrá que hacer estudios genéticos a toda la familia y detectar los portadores y si hay afectados también. Para confirmar el diagnóstico hay que identificar la mutación en el gen F8 del cromosoma X.

En el caso de que ya se conozca que se es portador de la enfermedad y se quiere tener hijos habría que explicar las probabilidades de tener un hijo con hemofilia A y las consecuencias y tratamientos que tendría o se podría hacer un diagnóstico prenatal al feto. Este se puede hacer mediante dos métodos:

• Análisis molecular de muestras de vellosidades coriónicas.
• Análisis del nivel del factor de coagulación sobre muestras de sangre venosa del cordón umbilical.
• Consideraciones éticas sobre el consejo genético: Cuando en una familia nace un bebé afectado de hemofilia (ya que, hoy en día la prueba de la hemofilia se les hace a los niños nacidos en España), habría que estudiar el resto de los individuos de la familia ya que podrían ser portadores o hemofilia que aún no tienen síntomas. Y es muy importante que, si esta pareja se vuelve a quedar embarazada, se analice el genotipo del feto.

Si se sabe que el feto es portador se informa a la familia y se les explica la probabilidad de tener un hijo hemofílico. También se le ofrecen varias alternativas:

• Fecundación in vitro: Se mira el genotipo de todos los embriones y se selecciona el que no tenga la enfermedad.
• Selección de sexo: Es España sólo está autorizada la selección del sexo de embriones en enfermedades ligadas al cromosoma X
• También en caso de diagnóstico prenatal positivo a hemofilia se puede interrumpir el embarazo incluso después de la semana 20.
• También habría que tener en cuenta que esta es la opción de la adopción.

También cabría la opción de que con las células del cordón umbilical de otro hijo sano se podría salvar a un hijo afectado^1,2.

PRESENTACIÓN DE UN CASO MODELO

Acuden a urgencias unos padres con su hijo de 15 meses porque el niño se ha caído y presenta hinchazón en las rodillas y sangrado de la nariz, que no paraba. Además, el niño no se atrevía a caminar porque le provocaba mucho dolor. Se le hace una exploración general y una analítica ya que el médico sospecha de algún tipo de coagulopatía. La exploración general es normal y los resultados de la analítica muestran unos valores en el factor de coagulación VIII del 1%, siendo los valores normales entre un 50 y un 100%. Además, presenta un contaje de plaquetas normal, un TP normal y un TPP alargado. Por tanto se sospecha de una hemofilia A grave.

Para confirmarlo se realiza un análisis genético, así como una anamnesis dirigida, en la cual la madre comenta que un hermano suyo murió después de una cirugía.

El genetista procede a realizar un análisis genético tanto al niño como a la madre, que podría ser portadora, para confirmar la enfermedad de Hemofilia A. Se realiza una LD-PCR para determinar si existe una posible inversión en el intrón 22 del cromosoma X, ya que es la mutación más frecuente en los casos de Hemofilia A grave.

El análisis genético afirma que el niño posee dicha mutación, por lo que podemos afirmar que el niño tiene Hemofilia A grave. A su vez, la madre también posee dicha mutación en uno de sus cromosomas, por lo que podemos afirmar que la madre es portadora de la enfermedad. Después de estos resultados, se realiza también un análisis genético a la abuela materna del probando, que resultó ser positivo para la mutación.

Dado que el hermano de la madre falleció a causa de una cirugía, podemos afirmar que este padecía hemofilia ya que recibió el alelo afectado de la madre.

Preguntamos a los padres si tienen más hijos, a lo que responden que tienen otra hija mayor pero que aparentemente está sana. Les explicamos que esa hija puede ser portadora de Hemofilia A o bien que puede ser sana, pero que se necesitaría un análisis molecular genético para confirmarlo.

Asimismo, les informamos a los padres del tratamiento que debe seguir el niño. La mejor forma de tratar la hemofilia consiste en el reemplazo del factor VIII para que la sangre pueda coagular con normalidad. Esto se realiza inyectando en una vena concentrados del factor de la coagulación fabricados comercialmente, estos pueden ser concentrados de factores de la coagulación derivados del plasma sanguíneo o concentrados de factores de coagulación recombinados. También existiría la opción de tratamiento farmacológico como DDAVP® (acetato de desmopresina), Amicar (Ácido épsilon aminocaproico) o el crioprecipitado ¹¹.

Por último, informamos a la familia de alternativas reproductivas y de los posibles riesgos en caso de que quieran tener más descendencia, dado que tienen un 50% de que si tienen otro hijo varón esté enfermo y un 50% de que si tienen otra hija hembra sea portadora.

BIBLIOGRAFÍA

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2. Centro para el control y la Prevención de las Enfermedades. Información básica sobre la hemofilia [Internet]: CDC; 2022 [consultado el 12 de marzo de 2024] Disponible en: https://www.cdc.gov/ncbddd/spanish/hemophilia/facts.html
3. Victor A. Hemophilia A [Internet]: alopez; 2023 [consultado el 14 de marzo de 2024] Disponible en: https://omim.org/entry/306700#editHistory
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6. Poggi H., Honorato J., Romeo E., Zúñiga P., Quiroga T., Lagos M. Análisis de las inversiones del intrón 1 y 22 y secuenciación del gen F8 para el diagnóstico genético-molecular de hemofilia A en Chile. Rev. Méd. Chile [Internet]. 2011 [consultado el 16 de marzo de 2024]; 139( 2 ): 189-196.
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