Paciente con eosinofilia. Neoplasia mieloide/linfoide con eosinofilia y gen de fusión tirosín quinasa. A propósito de un caso

AUTORES

1. Irene Rivas Estabén. FEA Hematología y Hemoterapia. Hospital Comarcal de Alcañiz. Servicio Aragonés de Salud. Teruel. España.
2. Sofía Martín-Consuegra Ramos. FEA Hematología y Hemoterapia. Hospital Comarcal de Alcañiz. Servicio Aragonés de Salud. Teruel. España.
3. María Calderón Calvente. FEA Medicina Nuclear. Hospital Universitario Miguel Servet. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.
4. Pablo Estuardo López Gómez. MIR Hematología y Hemoterapia. Hospital Universitario Miguel Servet. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.
5. Mar Herrero Gutiérrez. MIR Hematología y Hemoterapia. Hospital Universitario Miguel Servet. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.
6. Marta Sofía Ordás Miguélez. MIR Hematología y Hemoterapia. Hospital Universitario Miguel Servet. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.

RESUMEN

La eosinofilia abarca una amplia gama de trastornos no hematológicos (secundarios o reactivos) y hematológicos (primarios o clonales) con potencial de causar daño orgánico. Después de excluir las causas secundarias de eosinofilia, la evaluación diagnóstica de las eosinofilias primarias se basa en una revisión morfológica de la sangre periférica y la médula ósea, apoyándose en los resultados obtenidos por citogenética, NGS y citometría de flujo. La neoplasia mieloide/linfoide con eosinofilia y reordenamiento FIP1L1::PDGFRA es la entidad más frecuente de la categoría M/LN-eo-TK de la OMS 2022. El objetivo de la terapia es mitigar el daño orgánico mediado por eosinófilos. La identificación del reordenamiento PDGFRA es fundamental debido a la excelente respuesta de esta enfermedad al imatinib.

Palabras clave

eosinofilia, hipereosinofilia, reordenamiento de PDGFRA, neoplasia mieloide/linfoide, neoplasia FIP1L1-PDGFRA.

ABSTRACT

Eosinophilia encompasses a broad spectrum of non-hematologic (secondary or reactive) and hematologic (primary or clonal) disorders with the potential to cause organ damage. After excluding secondary causes of eosinophilia, the diagnostic evaluation of primary eosinophilias is based on a morphologic review of peripheral blood and bone marrow, supported by results obtained by cytogenetics, NGS, and flow cytometry. Myeloid/lymphoid neoplasm with eosinophilia and FIP1L1::PDGFRA rearrangement is the most common entity in the WHO 2022 M/LN-eo-TK category. The goal of therapy is to mitigate eosinophil-mediated organ damage. Identification of PDGFRA rearrangement is critical due to the excellent response of this disease to imatinib.

KEY WORDS

eosinophilia, hypereosinophilia, PDGFRA rearrangement, myeloid/lymphoid neoplasms, FIP1L1-PDGFRA neoplasm.

INTRODUCCIÓN

El objetivo es revisar cuestiones prácticas relacionadas con el diagnóstico, la presentación clínica y el manejo terapéutico de la neoplasia mieloide/linfoide con eosinofilia y reordenamiento FIP1L1::PDGFRA. Se presenta el caso de un paciente con diagnóstico de novo y una revisión monográfica del tema. Se realiza una revisión bibliográfica de la literatura disponible hasta julio de 2024 en bases de datos electrónicas Pubmed y UpToDate y en libros especializados en Hematología. Los idiomas utilizados en la búsqueda son el castellano y el inglés. Los términos MeSH empleados han sido “eosinofilia”, “reordenamiento PDGFRA”, “síndrome hipereosinofílico”.

DESCRIPCIÓN DEL CASO CLÍNICO

Paciente de 41 años, con antecedentes personales de HTA y DM2 bien controlados con medicación, que es remitido a consulta de Hematología por eosinofilia > 0.5 x10⁹/L progresiva de 2 años de evolución, hasta alcanzar la cifra de 4.5 x10⁹/L. A su vez presenta elevación de vitamina B12 >2000 pg/ml y tryptasa 68.6 microg/l. Clínicamente refiere molestias abdominales inespecíficas, sin alteración del ritmo ni características de las deposiciones. No había realizado viajes recientemente. Niega antecedente de asma ni dificultad respiratoria. Refiere de forma esporádica sensación de calor en los pies. No síntomas B ni clínica constitucional. No historia personal de trombosis venosa o arterial. Se inicia el estudio de extensión de eosinofilia. Descartadas causas secundarias, se procede a evaluar la etiología clonal de la eosinofilia.

Resumen de pruebas complementarias:

– TC tórax-abdomen-pelvis: pequeños ganglios pericelíacos, interaortocava y paraaórticos izquierdos de semiología inespecífica. No se evidencian otras alteraciones. No esplenomegalia.

– Serologías: IgG CMV positivo; VHB, VHC, VIH, lúes y toxoplasma negativos

– Tryptasa: 68.6 microg/l (0-11.4)

– Ecocardiograma: sin cardiopatía estructural

– Biología molecular en sangre periférica:

• JAK2 V617F: negativo.
• JAK2 exon 12: negativo.
• CALR: negativo.
• MPL: negativo.
• BCR-ABL: no mutado.
• Exón 8 KIT: no mutado.
• Exón 17 KIT: no mutado.
• Reordenamiento PDGFRB: negativo.
• Reordenamiento FGFR1: negativo.
• Reordenamiento FIP1L1::PDGFRA: POSITIVO.

– NGS con secuenciación de exones KIT: (2, 8-11, 13, 14, 17, 18): negativo; variante en el gen SAMD9L (significado incierto).

– Estudio medular:

• AMO: médula no hipercelular con eosinofilia (18% de eosinófilos en distintos estadios madurativos y ocasionalmente vacuolados), hipoplasia de megacariocitos y abundantes mastocitos fusiformes (3-5% de la CMG).
• IFT: un 1.3% de la celularidad medular corresponde a precursores. Expresión aberrante parcial de CD56 en monocitos. Aumento de mastocitos. Fenotípicamente expresan de forma aberrante CD25 y CD30. Se recomienda valorar la morfología y localización de los mastocitos en el estudio histológico de la pieza de BMO. Juicio clínico: neoplasia mieloide con reordenamiento de PDGFRA. Presencia en la muestra de mastocitos de fenotipo anómalo hecho no infrecuente en la NM con reordenamiento de PDGFRA.
• BMO: médula ósea hipercelular con marcada hiperplasia de serie granulocítica y eosinofilia. Incremento de mastocitos de morfología fusiforme CD25+, dispuestos de forma dispersa sin determinar agregados. Sin fibrosis ni incremento de blastos.
• Cariotipo: muestra insuficiente

Con los resultados obtenidos, se diagnostica al paciente de neoplasia mieloide/linfoide con eosinofilia y reordenamiento FIP1L1::PDGFRA (M/LN-eo-TK, OMS e ICC 2022). El paciente inicia Imatinib, 100 mg/24h, con respuesta hematológica a los 10 días de tratamiento y respuesta molecular al mes de tratamiento. El paciente continúa con Imatinib 100 mg/7 días de mantenimiento.

DISCUSIÓN

La eosinofilia, que puede ser causada por numerosas afecciones (trastornos alérgicos, infecciosos, inflamatorios y neoplásicos), se define como el incremento del número absoluto de eosinófilos en sangre periférica, que excede el límite alto de la normalidad (correspondiente a una cifra de eosinófilos absolutos >0.5 x10⁹/L). La severidad de la eosinofilia ha sido dividida arbitrariamente en leve (>0.5-1.5 x10⁹/L), moderada (1.5-5 x10⁹/L) y severa (>5 x10⁹/L). La hipereosinofilia se define como una cifra de eosinófilos absolutos >1.5 x10⁹/L¹.

La eosinofilia se puede observar en condiciones reactivas, como infecciones con parásitos, sarna, aspergilosis broncopulmonar alérgica, reacciones a medicamentos, EICH, trastornos inflamatorios crónicos, enfermedades autoinmunes, enfermedades pulmonares y enfermedades vasculares del colágeno³.

La eosinofilia primaria o clonal, una vez descartadas las causas secundarias, constituye un grupo heterogéneo de enfermedades, de etiología diversa, con formas de marcado carácter mieloproliferativo y evidencia de origen clonal en algunos casos, o relacionados con expansiones clonales de linfocitos T en otros (variante linfocítica). La reciente clasificación de la OMS (2022) reagrupa las variantes mieloproliferativas en dos categorías, según la existencia de un gen de fusión que incluya una tirosín-quinasa^1,3:

• Neoplasias mieloproliferativas: leucemia eosinofílica crónica no especificada de otra manera (LEC-NOS).
• Neoplasias mieloides/linfoides con eosinofilia y gen de fusión con tirosín-quinasa (M/LN-eo-TK): incluye los casos de reordenamiento de PDGFR α y β, FGFR1, más infrecuentemente JAK2, FLT3 y ETV6::ABL1 y otras fusiones tirosín-quinasas aún menos frecuentes: ETV6::FGFR2; ETV6::LYN; ETV6::NTRK3; RANBP2::ALK; BCR::RET; FGFR1OP::RET^{1, 2, 3}. El nombre de la categoría se cambia del anterior “neoplasia mieloide/linfoide con eosinofilia (M/LN-eo) y reordenamiento genético” a M/LN-eo con genes de fusión tirosín-quinasa (TK), para especificar los cambios genéticos moleculares subyacentes a estas neoplasias hematopoyéticas. La presentación o afectación extramedular es común².

La incidencia anual se estima en menos de 1/100000 habitantes. La mediana de edad se sitúa en la 4^a década de la vida. Salvo en los casos asociados a reordenamiento FIP1L1/PDGFRα que muestran un marcado predominio en varones (9:1), no existen claras diferencias entre géneros¹.

La evaluación inicial del paciente con eosinofilia debe buscar identificar la causa de la eosinofilia y la posible afectación orgánica asociada. Las manifestaciones clínicas son debidas a la lesión tisular producto de la toxicidad del contenido de los gránulos específicos de los eosinófilos, a la síntesis de diversas citocinas o la expresión aumentada de factor tisular¹. Se debe realizar una anamnesis en busca de síntomas que puedan reflejar la afectación orgánica, interrogando por la aparición de clínica constitucional, lesiones cutáneas, sintomatología cardiorrespiratoria, gastrointestinal, del sistema nervioso, así como descartar la presencia de hepatoesplenomegalia o adenopatías^1,3. Los síntomas más frecuentes son la fatiga (26%), tos (24%), disnea (16%), mialgias (14%), fiebre (12%) y rinitis (10%). Es decir, prácticamente todos los órganos son susceptibles de ser afectados por la eosinofilia mantenida. Durante el seguimiento de los pacientes con hipereosinofilia, la afectación dermatológica es la manifestación clínica más común, notificada hasta en el 69% de los pacientes, seguida de las manifestaciones pulmonares (44%), gastrointestinales (38%) y cardíacas (20%)⁴.

Después de excluir las causas secundarias de eosinofilia, la evaluación diagnóstica de las eosinofilias primarias se basa en una revisión morfológica de la sangre periférica y la médula ósea, apoyándose en los resultados obtenidos por citogenética, NGS y citometría de flujo⁴. La vitamina B12 sérica y los niveles de triptasa se observan comúnmente elevados en la variante mieloproliferativa de la hipereosinofilia⁴.

NEOPLASIA MIELOIDE/LINFOIDE CON EOSINOFILIA Y REORDENAMIENTO PDGFRA:

La neoplasia mieloide/linfoide con eosinofilia y reordenamiento de PDGFRA se reconoce como una entidad que pertenece al grupo de “Neoplasias mieloides/linfoides con eosinofilia y fusiones del gen de la tirosín quinasa (M/LN-eo-TK)”, de acuerdo con la última clasificación de la OMS de tumores de tejidos hematopoyéticos y linfoides (5ª edición, 2022)^3,5. Se trata de una patología infrecuente (10 % de los síndromes hipereosinofílicos)¹ con un marcado predominio masculino (según diferentes series, de 9 a 16 veces más frecuente en varones). La edad media notificada es de 40 años³, aunque también se han descrito pacientes en edad pediátrica⁵.

Presentación clínica:

Los hallazgos clínicos incluyen fatiga, prurito, síntomas respiratorios, cardíacos o pulmonares. También se han notificado casos asintomáticos⁵. La leucocitosis con eosinofilia periférica en el rango de 30%-70% es un hallazgo común. Otros hallazgos hematológicos incluyen neutrofilia en sangre periférica o médula ósea, basofilia, inmadurez mieloide y eosinófilos maduros e inmaduros con diversos grados de displasia. La eosinofilia en médula ósea oscila entre el 7% y el 57% (media del 33%)⁸. La vitamina B12 y los niveles de triptasa séricos suelen estar aumentados^1,2,3,5. La esplenomegalia está presente hasta en el 60% de los pacientes⁵. En paciente con sospecha de daño orgánico secundario a la eosinofilia, se debe evaluar los órganos implicados mediante pruebas de imagen (TC, RX, ecocardiograma) y analíticas (troponina T sérica)⁶. Dada la importante morbilidad y mortalidad asociadas con la miocarditis eosinofílica, la identificación precoz y el inicio del tratamiento son cruciales para prevenir la progresión de la insuficiencia cardíaca y los eventos trombóticos⁷.

Estudio microscópico:

Los hallazgos en sangre periférica son significativos, con una eosinofilia constituida generalmente por eosinófilos maduros. En ocasiones se pueden ver eosinófilos con granulación dispersa, vacuolización citoplasmática e hiper o hiposegmentación anormal. Estos cambios también se observan en etiologías reactivas y, por lo tanto, no son diagnósticos. Puede haber neutrofilia, anemia y trombocitopenia. En el aspirado de médula ósea se observan eosinófilos maduros y precursores eosinofílicos, al igual que ocurre en la biopsia de médula ósea, la cual es hipercelular. En ésta los megacariocitos pueden mostrar una morfología normal o ser similares a los observados en NMPc y SMD. Los mastocitos suelen estar aumentados y se presentan como agregados dispersos o sueltos³.

Genética:

La variante genética más común en el grupo de M/LN-Eo y reordenamiento PDGFRA es la fusión FIP1L1::PDGFRA, resultante de una deleción de 800 kb en el cromosoma 4q12 (gen CHIC2); del(4)(q12q12)^3,5. Esta fusión crea una tirosina quinasa que conduce a una ganancia de función. Esta fusión es críptica mediante el análisis del cariotipo, pero se puede detectar mediante FISH. Se han descrito otros genes asociados a PDGFRA, entre ellos BCR, ETV6, KIF5B, CDK5RAP2, STRN, TNKS2 y FOXP1. La mayoría de los genes asociados a PDGFRA se pueden detectar mediante FISH o NGS^1,3.

Tratamiento:

El objetivo de la terapia es mitigar el daño orgánico mediado por los eosinófilos. La identificación de PDGFRA reordenado es fundamental debido a la excelente respuesta de esta enfermedad al imatinib, inhibidor de la tirosina quinasa⁴. El beneficio hematológico del imatinib en neoplasias mieloides FIP1L1-PDGFRA positivas se ha confirmado en numerosos estudios, revolucionando el tratamiento de esta patología⁷. La dosis inicial recomendada por la FDA para estos pacientes es de 100 mg diarios. Los datos acumulados con seguimiento a largo plazo indican que esta dosis es suficiente para conseguir remisiones hematológicas y moleculares completas y duraderas hasta en el 90% de los casos^5,7. La remisión clínica generalmente se logra en un mes con remisión molecular en 3 meses⁸. En el mantenimiento la dosis se reduce a 100 mg semanales⁴. Aunque no existen guías formales para la duración del tratamiento con imatinib, dado que suele ser bien tolerado, en la práctica se plantea continuar con el tratamiento de forma indefinida⁷. La resistencia primaria o secundaria es infrecuente, pero si ocurre, se ha observado respuesta a ITK de 2ª o 3ª generación o inhibidores de FLT3⁵.

BIBLIOGRAFÍA

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