Enfermería

Artículo monográfico, aproximación histórica a los descubrimientos farmacológicos de la penicilina

9 septiembre 2024

AUTORES

Lucía Martínez Perales. Enfermera. Zaragoza, España.
Eva Riveres Fernández. Enfermera.
María Pomareta Pablos. Enfermera.
Isabel Navarro Soler. Enfermera.
Teresa Sicart Llombart. Enfermera.
Andrea Yera Monfort. Enfermera.

RESUMEN

Los antibióticos son fármacos utilizados para el tratamiento de infecciones bacterianas. Tienen la capacidad de impedir el crecimiento bacteriano o incluso producir su muerte. En 1928 Alexander Fleming, descubrió el primer antibiótico, la penicilina dando comienzo al estudio, desarrollo y utilización de los mismos en la práctica clínica.

PALABRAS CLAVE

Antibiótico, penicilinas y bacterias.

ABSTRACT

Antibiotics are drugs used for the treatment of bacterial infections. They have the ability to inhibit bacterial growth or even cause bacterial death. In 1928, Alexander Fleming discovered the first antibiotic, penicillin, marking the beginning of the study, development, and use of antibiotics in clinical practice.

KEY WORDS

Anti-bacterial agents, penicillin and bacteria.

INTRODUCCIÓN

A lo largo de la historia han surgido hallazgos que han marcado un antes y un después. El ser humano con el fin de luchar por su supervivencia siempre ha buscado métodos para acabar con cualquier enfermedad¹. Entre todos sus descubrimientos nosotros vamos a destacar la penicilina, el primer antibiótico empleado ampliamente en medicina que fue descubierto de manera casual por Alexander Fleming hace más de 90 años. Las penicilinas, brevemente, son un conjunto de antibióticos capaces de eliminar las bacterias que causan infecciones en el cuerpo humano e incluso de prevenir algunas infecciones bacterianas, especialmente las provocadas por las gram positivas².

Nuestro objetivo para este trabajo es mostrar la importancia actual de la penicilina y la repercusión que ha tenido en la salud a nivel mundial desde su descubrimiento hasta la actualidad. Hemos elegido este fármaco porque está considerado el logro más importante de la medicina en el siglo XX puesto que es muy efectiva contra un amplio espectro de microorganismos responsables de diversas enfermedades (neumococos, estreptococos, gonococos, meningococos, bacilo Clostridium causante del tétano y la espiroqueta responsable de la sífilis).

Cuando se usan en el momento correcto pueden curar muchas enfermedades graves y altamente mortales. Aunque el organismo humano puede luchar contra las infecciones bacterianas, muchas personas sufrían dichas enfermedades graves y por tanto la muerte antes de los antibióticos. Desde el surgimiento de la penicilina y su acceso al público la mortalidad disminuyó, sobre todo en los niños. Además, este fármaco también tuvo un gran papel durante la Segunda Guerra Mundial en la gran necesidad de curar a los heridos³.

DESARROLLO

Alexander Fleming estudió medicina en St Mary’s. Posteriormente pasó a ser profesor de Bacteriología al alero de Sir Almroth Wright. Fleming prefería trabajar solo, sin alumnos. No se fijaba metas y experimentaba con el método ensayo y error. El que fuera una persona desordenada y un poco desastre lo condujo al gran descubrimiento. En otoño de 1928 estaba trabajando con variantes de Staphylococcus cuando encontró que una placa, dejada descuidadamente junto a una ventana abierta, se había contaminado con un hongo, un moho y a su alrededor un halo libre de bacterias. El moho desprendía una sustancia capaz de inhibir el crecimiento bacteriano.

Identificó este moho como un Penicillium, al principio creyó que era el P. rubrum, pero tres investigadores de la Escuela de Higiene de Londres enviaron una muestra a Charles Tom, del Departamento de Agricultura de E.U.A., quien ratificó que era P. notatum. Él y sus ayudantes filtraron el cultivo y de nuevo lo sembraron, comprobando que una dilución al 1: 800 todavía era efectiva contra el neumococo y una al 1: 1.600 contra Streptococcus pyogenes.

Primero administró esta sustancia en una de las venas de la oreja de un conejo, el cual sobrevivió; luego se comprobó que tampoco ocurría nada ni al usar la vía intratecal ni peritoneal en ratones. Definitivamente la consideró inocua. Era perfecta contra gonococo y meningococo, pero fallaba ante Bacillus typhosus, Bacillus dysenteriae y Escherichia coli. Sembró su propia saliva y observó que la sustancia micótica inhibe la mayor parte de la flora bucal. Inicialmente consideró que podía ser útil en bacteriología, pero pronto se dio cuenta de su función terapéutica. Concluyó que era un agente inhibidor más potente que el ácido carbólico, pudiendo ser aplicado sobre la superficie infectada de un individuo, ya que no era ni irritante ni tóxica.

Los investigadores ingleses cultivaron en grandes volúmenes el hongo y extrajeron la sustancia, que era soluble en acetato amílico, éter y cloroformo, pero muy lábil. Rainstrick, intentó atraer al mercado médico, pero no le hicieron mucho caso por lo que desistió y lo dejó todo de lado. Fue entonces cuando apareció un estudiante becado en Oxford, Howard Walter Florey.

Florey se topó con algunos inconvenientes: el hongo producía poco, la penicilina era inestable al calor y a cambios de pH. Apareció la figura de Ernest Chain, químico eficiente que suministró a Florey un extracto capaz de actividad antibacteriana, aun diluido a razón de uno en dos millones. Se inyectó a gatos, ratas, ratones y conejos, mostrando nula toxicidad.

Florey inyectó dosis letales de Streptococcus a ocho ratas. A la mitad de ellos se les trató con penicilina y estos sobrevivieron más semanas que los que no. Después de este estudio siguió con otro en el cual todos los ratones que recibieron el fármaco sobrevivieron.

En 1941 se trató por primera vez a un humano con dicho fármaco. Fue a un policía el cual terminó falleciendo por insuficiencia de medicamento. El primer triunfo ocurrió cuando un niño de 15 años con infección postoperatoria comenzó a enfermar. La sulfa no funcionaba por lo que le administraron penicilina, fue así como sanó. Cabe añadir que a este niño se le trata con penicilina que se recuperaba de la orina de días anteriores. La eficacia de este fármaco se volvió a demostrar cuando un niño de 14 años con osteomielitis estafilocócica se recuperó tras la habérselo administrado⁴.

Florey usaba la cepa 1249 B 21, que rendía 2 unidades por ml de caldo en el medio de Czapek-Dox, que era muy pobre. Los ingleses pidieron ayuda al gobierno de los Estados Unidos.

Mientras tanto un conflicto bélico está sucediendo, la segunda guerra mundial. A pesar de que las cantidades no eran suficientes era innegable los enormes beneficios de la penicilina, reflejados más en la reducción del número de enfermedades venéreas que inactivaban temporalmente las tropas, que en un mejor manejo de las heridas. Esto hizo que los ingleses tuvieran que solicitar ayuda al Gobierno de los Estados Unidos para aumentar la producción ⁵.

Moyer, un investigador del Departamento de Agricultura, en Illinois en pocas semanas propuso mejoras en el proceso, principalmente sustituir el cultivo en superficie por una fermentación con cultivo sumergido⁴.

Jasper Kane y John McKeen trabajaban en Pfizer e idearon la manera de sintetizar ácido cítrico con microorganismos. Pfizer puso en marcha 14 fermentadores en el plazo de 6 meses, con el paso del tiempo se fue aumentando la cantidad de reactores, así como su calidad y potencia llegando a multiplicar por 800 la cifra de penicilina producida en tan solo 5 años⁵.

Por Chester Keefer inició los tratamientos de los heridos, en el Boston Evans Memorial, disponiendo ahora de toda la penicilina del mundo. En osteomielitis tuvo un 80% de éxito (406/500); en gonorrea, 129 de 129 mejoraron; de 46 neumonías neumocóccicas fallecieron sólo tres. Pero la estrella y víctima propiciatoria fue el gran depredador de siempre, el S. aureus: de 228 septicemias sólo fallecieron 45, y eso que las dosis usadas eran tan insignificantes, comparadas con las actuales, que cuesta creerlas⁴.

Por todo ello, Fleming, Florey y Chain fueron galardonados con el Premio Nobel de Medicina en 1945. En la misma ceremonia de entrega el propio Fleming nos advertía del peligro de generar resistencia a los antibióticos por su uso indiscriminado.

Cabe añadir que se generó entonces una controversia ética acerca de la conveniencia de ocultar la información científica al enemigo, los alemanes. Finalmente se acabó tratando con penicilina a los alemanes. El primer paciente que recibió esta penicilina alemana fue una mujer del hospital de Endekoben, quien sufría de septicemia secundaria a una mastitis. Este y otros éxitos convencieron a Hitler para impulsar la fabricación⁵.

La penicilina se ha seguido utilizando hasta el día de hoy siendo la elección frente a muchas enfermedades ⁶. Se usa para tratar algunas infecciones provocadas por bacterias, como la neumonía y otras infecciones del tracto respiratorio. Y para prevenir otras como la fiebre de escarlata⁷.

Su uso excesivo ha sido tal que numerosas cepas han desarrollado resistencia al compuesto, obligando a la humanidad a desarrollar nuevas generaciones de antibióticos. Sin embargo, la penicilina sigue siendo eficaz a la hora de enfrentar infecciones de cepas de Streptococcus sp., Staphylococcus sp., Neisseria sp., Clostridium sp., Listeria monocytogenes, Haemophilus sp., Bacteroies sp., Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella y Enterobacter ⁸.

Las iniciaciones para el uso de este fármaco en 1947 y ahora son prácticamente las mismas, exceptuando las estafilococias y alguna matización en otras como en la gonococia. Resulta curioso ver como este fármaco sigue en vigor y con tanta importancia después de tantísimos años⁶.

Su mecanismo de acción se basa en las células bacterianas, que tienen una pared celular alrededor de su membrana plasmática. La importantísima función de esta pared es contener la gran presión osmótica de su contenido celular, además de permitirles su reproducción (división) y la porosidad necesaria para su nutrición⁸.

La principal acción de la penicilina es en la pared celular, allí altera la constitución de las cadenas de péptidos que componen la pared, inhibiendo la enzima transpeptidasa, acción que evita la formación del peptidoglucano, y por lo tanto el entrecruzamiento de éste que da rigidez y fuerza a la pared de la bacteria ⁹. De esta manera se produce o la lisis bacteriana por su propia presión interna, o bien son captadas fácilmente por el sistema inmune⁸.

La penicilina tiene una estructura peculiar que le permite actuar contra un grupo característico de bacterias¹⁰. Poseen como núcleo químico un anillo de tiazolidina, unido a un anillo_b-lactámico, al que está unido una cadena lateral. El núcleo de la penicilina es el principal fragmento estructural para su actividad biológica. La cadena lateral determina muchas de las características antibacterianas y farmacológicas de un tipo determinado de penicilinas¹¹. El primer anillo protege al anillo betalactámico. El segundo es el responsable de la inhibición de la síntesis de la pared celular de las bacterias. Sus modificaciones pueden dar lugar a cambios en las propiedades antibacterianas.Su fórmula química puede expresarse: C16H18N2O4S⁸.

La determinación de la estructura química permitió el desarrollo de penicilinas sintéticas, menos costosas de producir que las naturales. Además, hizo posible la modificación química que aportaba otras características a los antibióticos en su lucha contra bacterias o virus concretos.

Actualmente, existen múltiples derivados sintéticos de la penicilina, que se administran por vía oral. La amoxicilina, por ejemplo, es el antibiótico más usado en el mundo, tanto para humanos como para animales. Debido al abuso en su consumo existe un alto porcentaje de resistencia bacteriana frente a las penicilinas y ha llevado a la ineficacia de los betalactámicos en algunas infecciones graves¹⁰.

Para la clasificación de los diferentes tipos de penicilina haremos una distinción según su origen entre las penicilinas naturales (segregadas por microorganismos) o sintéticas (creadas por el ser humano en laboratorio)⁸.

Penicilinas naturales:

Bencilpenicilina o penicilina G: es la penicilina estándar. Se administra por vía parenteral para evitar que interfieran los jugos gástricos y la inactiven. Tiene gran eficacia contra algunas infeciones como celulitis infecciosa, gonorrea, sífilis… (entre otras) y es de bajo coste económico¹².
Bencilpenicilina procaína: es una combinación de la penicilina G y un anestésico local (procaína). Su administración es intramuscular alcanzando concentraciones bajas pero prolongadas (hasta 24 horas tras administración).
Bencilpenicilina benzatínica: es una fusión de la penicilina G, ahora con benzatina, perfecta para conseguir una acción prolongada durante 2-4 semanas por inyección, pudiendo también usarse en pacientes hipersensibles. Se utiliza para la difteria, las infecciones urinarias o genitales, la fiebre reumática y la meningitis.
Fenoximetilpenicilina o penicilina V: es la única que se administra por vía oral, tiene menor actividad y por ello se utiliza cuando no se requiere tanta irrigación en los tejidos. Su espectro de acción es similar al de la penicilina G.

Penicilinas sintéticas:

Resistentes a β-lactamasas: se utilizan contra estafilococos productores de β-lactamasas, es decir, contra bacterias capaces de desarrollar resistencia a los antibióticos. Algunos ejemplos de ellas son la meticilina, oxacilina, nafcilina, cloxacilina y dicloxacilina.
Aminopenicilinas: son conocidas como penicilinas de amplio espectro, muy versátiles, pero suelen ser sensibles a las β-lactamasas, por ello es necesario que vayan acompañadas de otros fármacos para evitar la resistencia bacteriana. Ejemplos de ellas son la ampicilina, la amoxicilina y la pivampicilina.
Antipseudomónicas: eficaces contra bacterias Gram positivas, Gram negativas y anaerobias, se clasifican en dos grupos según su eficacia:
- Las carboxipenicilinas (ticarcilina y carbenicilina): contra las pseudomonas.
- Las ureidopenicilinas (mezlocilina y piperacilina): que a veces tienen efectos secundarios importantes.
Amidinopenicilinas: (mecilinam y pivmecilinam) muy eficaces contra las bacterias Gram negativas, además son sensibles a las β-lactamasas. Es la indicada contra infecciones urinarias enterobacterianas, fiebre tifoidea o salmonelosis.
Resistentes a β-lactamasas de Gram negativos: como la temoclina, muy útil únicamente contra enterobacterias Haemophilus spp. y Neisseria ghonorrhoeae. No es eficaz contra bacterias Gram positivas, anaeróbicas o seudomonas⁸.

Cuando administramos penicilina G sódica o potásica por vía intramuscular tarda unos 30 minutos en alcanzar su concentración máxima en sangre, a partir de ahí sus valores descienden rápidamente. Para alargar su vida media podemos administrar simultáneamente un gramo de Probenecid por vía oral. La duración de la acción de la penicilina procaínica es de 24 horas y la de la benzatínica de 29 días.

En cuanto a la farmacocinética, vamos a hablar de cómo actúa la penicilina en los mecanismos de absorción, distribución y eliminación. En primer lugar, en el mecanismo de absorción, el ácido gástrico destruye rápidamente la tercera parte de la dosis oral de penicilina administrada. Es por ello, por lo que las dosis de estos medicamentos deben administrarse 30 minutos antes de los alimentos o dos horas después para asegurarnos de que se produzca el efecto que deseamos conseguir. En el caso de la penicilina V, que es resistente al ácido gástrico, su absorción en el tubo digestivo es mejor.

Por otro lado, la penicilina se distribuye prácticamente en todo el organismo, pero la barrera hematoencefálica no permite el paso de la penicilina al líquido cefalorraquídeo a menos que estén inflamadas las meninges y en este caso se pueden presentar convulsiones; esta es la razón por la cual no se utiliza la vía intratecal.

Finalmente, la penicilina se elimina por secreción tubular (90%) y filtración glomerular (10%).

En la década de 1940, la mayoría de las bacterias eran susceptibles a la penicilina; por el abuso de esta sustancia muchas bacterias se han hecho resistentes hoy en día, aunque en muchas cepas siguen siendo activas.

Respecto a las reacciones adversas medicamentosas, la alergia es el efecto adverso más importante. Ésta puede presentarse en: erupciones cutáneas, shock anafiláctico, nefritis intersticial, encefalopatía, trastornos gastrointestinales y otros⁹.

CONCLUSIONES

Hoy en día tenemos mucha suerte de que hace unos años se descubriera la penicilina, este fármaco ha marcado un antes y un después en la medicina y que es un pilar fundamental de la farmacología. Gracias a este hallazgo se empezó a tener un control sobre las bacterias, lo que ayudó a tratar muchas enfermedades que antes no se podían curar y a prevenir muchas otras.

Durante el transcurso de los años, se ha abusado de estos antibióticos y no se han utilizado como se debía, y por ello muchas bacterias han creado resistencias. Estas resistencias han derivado en la creación de nuevas generaciones de antibióticos.

Para ayudar a la prevención de que sigan creciendo las resistencias en las bacterias, deberíamos desde Enfermería educar a la población respecto al uso inadecuado de los antibióticos, informándoles acerca de las resistencias bacterianas y la importancia de que esto no ocurra. Por otra parte, la Enfermería también colabora en la labor investigadora y podría aportar novedades para intentar combatir la resistencia bacteriana que actualmente está en auge.

BIBLIOGRAFÍA

Rivero Granda, Z., García Guell, A., & Ruiz Hernández, I. (2004). La Penicilina, el logro más importante de la medicina en el siglo XX, cumple 75 años. Revista Médica Electrónica, 24(6), 192-193. http://www.revmedicaelectronica.sld.cu/index.php/rme/article/view/165/html
¿Qué es la penicilina? Aca Salud. (s. f.). Recuperado 14 de abril de 2021, de https://www.acasalud.com.ar/que-es-la-penicilina-novedades/
La historia de los antibióticos. HealthyChildren.org. (s. f.). Recuperado 14 de abril de 2021, de https://www.healthychildren.org/Spanish/health-issues/conditions/treatments/Paginas/The-History-of-Antibiotics.aspx
Ledermann D., W. (2006). La historia de la penicilina y de su fabricación en Chile. En Revista Chilena de Infectologia, 23(2), 172-176. Sociedad Chilena de Infectología. https://doi.org/10.4067/s0716-10182006000200012
Camarillo Blas, R. (2019) Cómo se produjo penicilina de forma masiva en plena Guerra Mundial. The Conversation. Recuperado 14 de abril de 2021, de https://theconversation.com/como-se-produjo-penicilina-de-forma-masiva-en-plena-guerra-mundial-127864
¿Qué fue de la Penicilina? Esfera Salud. (s.f.). Recuperado 14 de abril de 2021, de https://www.esferasalud.com/antimicrobianos-2/antibioticos-antimicrobianos-2/penicilina
Penicilina V potásica. MedlinePlus medicinas. (s. f.). Recuperado 14 de abril de 2021, de https://medlineplus.gov/spanish/druginfo/meds/a685015es.html#:~:text=LapenicilinaVpotásicase,bocaeinfeccionesdegarganta.
Máxima Uriarte, J. (2021). Penicilina. Caracteristicas.co. Recuperado 14 de abril de 2021, de https://www.caracteristicas.co/penicilina/#ixzz6rNNWx6vU
Mendoza Patiño, N. (2006). Penicilina. Medigraphic, 49(4), 169-171. Recuperado 14 de abril, de 2021, de https://www.medigraphic.com/pdfs/facmed/un-2006/un064j.pdf
La penicilina. Fundación Descubre-Clickmica. (s. f.). Recuperado 14 de abril de 2021, de https://clickmica.fundaciondescubre.es/conoce/descubrimientos/la-penicilina/
Alpízar Olivares, Y. (2000). La penicilina y sus derivados como agentes desencadenantes de la respuesta inmune. Revista Cubana de Hematología, Inmunología y Hemoterapia, 16(2), 99 104. Recuperado el 28 de abril de 2021, de http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S086402892000000200003&lng=es&tlng=es.
Britannica, T. (2020). Penicillin. Encyclopedia Britannica. Recuperado 23 de abril, de https://www.britannica.com/science/penicillin