Eficacia y seguridad de vernakalant para la cardioversión de la fibrilación auricular. Revisión sistemática y metaanálisis

 

AUTORES

1. Javier Adán Laguna. Residente de Cirugía Ortopédica y Traumatología (Hospital Universitario Miguel Servet). Zaragoza, España.
2. Elisa Salvador Casabón. Residente de Anestesiología y Reanimación (Hospital Universitario Miguel Servet). Zaragoza, España.
3. Izarbe Gran Vargas. Residente de Pediatría y sus Áreas Específicas (Hospital Universitario Virgen del Rocío). Sevilla, España.
4. Natalia Martín Iranzo. Residente de Pediatría y sus Áreas Específicas (Hospital Río Carrión). Palencia, España.
5. Laura Villarroya Martínez. Residente de Hematología y Hemoterapia (Hospital Universitario Miguel Servet). Zaragoza, España.
6. Jorge Gómez Madrona. Residente de Radiodiagnóstico (Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa). Zaragoza, España.

 

RESUMEN

Introducción: las terapias de control temprano del ritmo en pacientes con fibrilación auricular (FA) se consideran una estrategia eficaz para prevenir los mecanismos subyacentes que perpetúan la arritmia. La selectividad auricular es el objetivo de los nuevos agentes terapéuticos, reduciendo el riesgo de eventos arrítmicos. En ese sentido, muchas guías recomiendan vernakalant como fármaco de primera línea para la cardioversión farmacológica. Sin embargo, su uso no está ampliamente extendido en la práctica clínica.

Objetivo: evaluar la eficacia y seguridad del vernakalant para la cardioversión farmacológica de la FA de reciente inicio (hasta 7 días de duración).

Método: se realizó una búsqueda exhaustiva en bases de datos (Cochrane, Scielo, ScienceDirect, Scopus, PubMed, WOS) en enero de 2021, buscando ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que compararan vernakalant con placebo u otro fármaco activo. Se analizaron la eficacia para restaurar el ritmo sinusal en 90 minutos, el tiempo requerido y las reacciones adversas. Se usó un modelo de efectos aleatorios con la herramienta RevMan 5.4.1.

Resultados: se incluyeron 9 ECA con un total de 1307 pacientes. El metaanálisis mostró que vernakalant fue superior al placebo para restaurar el ritmo sinusal en 90 minutos (RR 8,01; IC95%: 3,91–16,41; p<0,0001). No se alcanzó significación estadística al compararlo con ibutilida. El tiempo promedio hasta la cardioversión fue de 11 minutos. Se presentaron reacciones adversas leves frecuentes, sin diferencias significativas en eventos graves (RR 0,9; IC95%: 0,65–1,23). Los datos para flecainida y amiodarona fueron insuficientes.

Conclusiones: vernakalant es un fármaco eficaz y seguro para restaurar rápidamente el ritmo sinusal en FA de reciente inicio. Se necesitan estudios adicionales para compararlo con antiarrítmicos convencionales.

PALABRAS CLAVE

vernakalant, fibrilación auricular, cardioversión farmacológica, control del ritmo, fármacos antiarrítmicos.

Abstract

Introduction: Early rhythm-control therapies in patients with atrial fibrillation (AF) are considered an effective strategy to prevent the underlying mechanisms that sustain the arrhythmia. Atrial selectivity is the primary goal of new therapeutic agents, aiming to reduce the risk of arrhythmic events. In this context, several guidelines recommend vernakalant as a first-line agent for pharmacological cardioversion. However, its use is not yet widespread in clinical practice.

Objective: To evaluate the efficacy and safety of vernakalant for pharmacological cardioversion of recent-onset AF (≤7 days in duration).

Method: A comprehensive search was conducted in January 2021 across multiple databases (Cochrane, Scielo, ScienceDirect, Scopus, PubMed, WOS) for randomized controlled trials (RCTs) comparing vernakalant with placebo or another active drug. Outcomes assessed included efficacy in restoring sinus rhythm within 90 minutes, time to conversion, and adverse reactions. A random-effects model was applied using RevMan 5.4.1.

Results: Nine RCTs with a total of 1,307 patients were included. Meta-analysis demonstrated that vernakalant was superior to placebo in restoring sinus rhythm within 90 minutes (RR 8.01; 95% CI: 3.91–16.41; p<0.0001). No statistically significant difference was observed when compared with ibutilide. The mean time to conversion was 11 minutes. Mild adverse events were frequent, while no significant differences were detected in serious events (RR 0.9; 95% CI: 0.65–1.23). Data regarding flecainide and amiodarone were insufficient.

Conclusions: Vernakalant is an effective and safe agent for the rapid restoration of sinus rhythm in recent-onset AF. Further studies are warranted to compare its efficacy against conventional antiarrhythmic drugs.

KEY WORDS

vernakalant, atrial fibrillation, pharmacological cardioversion, rhythm-control, antiarrhythmic drugs.

INTRODUCCIÓN

La fibrilación auricular (FA) es la arritmia cardíaca sostenida más común en el mundo. Su prevalencia estimada en la Unión Europea ronda los 9 millones y se espera que se duplique en los próximos 30 años debido al envejecimiento de la población y a la mejora en el diagnóstico¹. Los datos muestran una mayor incidencia en países desarrollados, con un porcentaje ligeramente mayor de casos en hombres (relación 1,1:1)².

Los síntomas de la FA son muy variables dependiendo del impacto sobre el llenado ventricular, la respuesta ventricular y el riesgo embólico. La FA multiplica por cuatro el riesgo de sufrir un ictus, y se la considera responsable de hasta el 30% de los casos³. En ocasiones es asintomática y no se detecta hasta que se produce una de sus complicaciones. Se estima que hasta el 10% de los casos no están diagnosticados, lo que lleva a subestimar la carga real de esta enfermedad⁴.

Entre los factores de riesgo no modificables se encuentran la edad, el sexo y la etnia. La prevalencia de la FA aumenta con la edad: el 70% de los pacientes tienen entre 65 y 85 años⁵. La incidencia es algo mayor en hombres, quienes desarrollan FA hacia los 50 años, una década antes que las mujeres⁶. Además, la etnia puede ser un factor protector⁷.

Dado que la FA tiene múltiples mecanismos causales, la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) recomienda un enfoque multidisciplinar centrado en el paciente. El protocolo ABC (Atrial fibrillation Better Care) propone tres objetivos: A) anticoagulación/prevención del ictus; B) mejor manejo de síntomas; y C) control de comorbilidades y riesgo cardiovascular⁸.

El control de los síntomas incluye la cardioversión a ritmo sinusal mediante tratamiento farmacológico o eléctrico, y la prevención de recurrencias. La cardioversión farmacológica es especialmente útil en casos recién diagnosticados. Varios fármacos han demostrado eficacia para revertir al ritmo sinusal, y su elección depende principalmente del tipo de cardiopatía del paciente. Los principales fármacos usados son la flecainida, propafenona, amiodarona, vernakalant e ibutilida. El vernakalant intravenoso es el fármaco más rápido en lograr la cardioversión⁸.

Vernakalant ha logrado consolidarse como parte del arsenal terapéutico en las guías europeas^8,9 desde su aprobación en septiembre de 2010 por la Agencia Europea del Medicamento (EMA), bajo el nombre comercial Brinavess¹⁰. Actúa selectivamente sobre canales iónicos predominantemente auriculares, bloqueando algunas corrientes eléctricas esenciales para la génesis de la FA, con menor riesgo de efectos secundarios ventriculares¹¹.

La única indicación recogida en su ficha técnica¹² es la conversión rápida a ritmo sinusal de la FA de reciente comienzo en adultos. La guía ESC 2020 incluye a vernakalant como fármaco de primera línea para la cardioversión farmacológica en pacientes sin cardiopatía estructural o con insuficiencia cardíaca leve (NYHA I–II), siempre que no presenten hipotensión o estenosis aórtica grave. Además, lo posiciona como el fármaco más rápido para restaurar el ritmo sinusal⁸.

Por tanto, el objetivo de este trabajo fue estudiar la eficacia y seguridad del vernakalant comparado con placebo u otro fármaco activo, en la cardioversión de pacientes con FA de reciente inicio.

MÉTODO

El informe de esta revisión sistemática y metaanálisis siguió las directrices PRISMA (Preferred Reporting Items of Systematic Reviews and Meta-Analyses)¹³. Debido a la naturaleza del estudio, no fue necesario el consentimiento del comité de ética.

Se realizó una búsqueda bibliográfica exhaustiva en PubMed-Medline, Web of Science, ScienceDirect, Scopus, Cochrane Library y Scielo, desde el inicio de las bases de datos hasta el 31 de enero de 2021. No se aplicaron restricciones de idioma ni estado de publicación. La búsqueda se efectuó utilizando los términos combinados: (Vernakalant OR RSD1235) AND (atrial fibrillation OR auricular fibrillation) AND (randomized trial OR randomized trial).

Los criterios de inclusión fueron: (1) ECA independientemente de si el grupo control recibía placebo u otro fármaco activo; (2) pacientes con FA de menos de 7 días de evolución, o FA postoperatoria en cirugía cardíaca de menos de 3 días; (3) administración intravenosa de vernakalant en el grupo experimental; (4) análisis de tasa de reversión a ritmo sinusal y efectos adversos.

Se excluyeron los estudios que: (1) administraban vernakalant en el grupo control frente a otro fármaco experimental; (2) no eran aleatorizados; (3) evaluaban la eficacia de vernakalant en otras arritmias distintas de la FA; (4) eran revisiones narrativas o comunicaciones a congresos; (5) carecían de grupo control; (6) eran estudios no realizados en humanos.

Se revisaron las referencias de artículos potencialmente relevantes y se contactó a los autores para obtener información no publicada. Se extrajeron datos como: lugar y país del estudio, diseño, duración de la FA, grupo experimental y de control, tamaño muestral, edad media y desviación estándar, objetivos primario y secundario, y periodo de seguimiento.

El riesgo de sesgo se evaluó mediante la herramienta de la Colaboración Cochrane¹⁴, considerando: aleatorización, ocultamiento de la asignación, enmascaramiento de participantes y evaluadores, datos incompletos, sesgo de reporte y otros posibles sesgos. Cada ítem fue clasificado como de bajo, alto o incierto riesgo de sesgo. Los estudios con alto riesgo en aleatorización o enmascaramiento se consideraron de alto riesgo global.

Se realizó un análisis cualitativo y cuantitativo de los estudios incluidos. Para el análisis cuantitativo se utilizó la herramienta RevMan 5.4.1, integrando y sintetizando los resultados de los estudios.

La heterogeneidad se evaluó mediante la prueba χ² de Cochrane, la estadística I² y la varianza entre estudios τ². Se consideró I² de 50-75% como heterogeneidad moderada, y >75% como alta. Un valor p<0,05 en la χ² se consideró estadísticamente significativo.

Debido a la heterogeneidad entre estudios, se utilizó un modelo de efectos aleatorios de Mantel-Haenszel para datos dicotómicos. Para evaluar eficacia y seguridad, se realizaron análisis por subgrupos (vernakalant vs placebo y vernakalant vs fármaco activo). Los resultados se presentaron en gráficos de bosque. Además, el tiempo medio de cardioversión en pacientes tratados con vernakalant que revirtieron dentro de los 90 minutos se representó mediante un gráfico de barras.

La seguridad del fármaco se evaluó mediante un metaanálisis de reacciones adversas graves combinadas y reacciones específicas. Se elaboró también una tabla con los efectos adversos más frecuentes y su porcentaje en el grupo experimental.

RESULTADOS

Características generales de los estudios:

Tras evaluar 409 resúmenes procedentes de fuentes primarias y secundarias, se seleccionaron 35 estudios a texto completo. De estos, 26 fueron excluidos, quedando 9 ensayos clínicos aleatorizados (ECA)^15-23 para la revisión sistemática. Los estudios fueron publicados entre 2004 y 2017, en su mayoría multicéntricos y con amplia cobertura geográfica.

Los tamaños muestrales variaron entre 56 y 232 pacientes, lo que resultó en un total de 1307 pacientes incluidos. La edad media osciló entre 56,2±14,32 y 68,3±7,7 años. Las muestras presentaban un predominio de varones.

Seis ECA evaluaron la eficacia de vernakalant frente a placebo y tres frente a otro fármaco activo (amiodarona e ibutilida). En todos los estudios, el grupo experimental recibió una infusión de 3 mg/kg de vernakalant durante 10 minutos, seguida de una segunda dosis de 2 mg/kg pasados 15 minutos si no se recuperaba el ritmo sinusal. Como excepción, Roy et al.¹⁵ utilizaron el orden inverso: primero 2 mg/kg seguido de 3 mg/kg si era necesario.

Los estudios incluyeron pacientes con FA de reciente inicio, aunque con heterogeneidad en los criterios. En la mitad se estableció un límite máximo de 7 días de evolución, mientras que otros usaron 48 o 72 horas. Kowey et al.¹⁷ estudiaron pacientes con FA tras cirugía cardíaca (bypass coronario o reemplazo valvular). Cabe señalar que dos ECA incluyeron pacientes con FA o flutter auricular indistintamente, aunque el porcentaje de flutter fue bajo. Los criterios de exclusión fueron homogéneos, excluyend…

El objetivo primario en los estudios con placebo o amiodarona fue la tasa de conversión a ritmo sinusal en los primeros 90 minutos tras la última infusión. En los que compararon con ibutilida, el objetivo fue el tiempo en lograr dicha conversión dentro de los 90 minutos. Los objetivos secundarios incluyeron la permanencia en ritmo sinusal en las horas siguientes y el tiempo necesario para la cardioversión. Camm et al.¹⁹ también evaluaron la calidad de vida mediante EuroQol-5D, y Vogiatzis et al.²² incorporaron un estudio económico del coste de administración en un servicio de urgencias.

Pratt et al.¹⁸ y Torp-Pedersen et al.¹⁶ incluyeron dos ramas de intervención (FA de nuevo diagnóstico y FA de larga duración), de las cuales solo se analizó la que cumplía los criterios de inclusión. El seguimiento varió desde el alta hospitalaria hasta 30 días posteriores, registrando las reacciones adversas.

Evaluación del riesgo de sesgo:

La evaluación del riesgo de sesgo mostró que la mayoría de los estudios presentaban bajo riesgo, lo que incrementa la calidad de esta revisión. No obstante, Simon et al.²⁰ y Vogiatzis et al.²² no aplicaron enmascaramiento, lo que supone alto riesgo de sesgo de desempeño o detección. Además, en el estudio de Vogiatzis²², la asignación aleatoria por número de registro se consideró de alto riesgo de sesgo de selección.

Menos de la mitad de los estudios detallaron los métodos de aleatorización y ocultamiento, lo que supone riesgo incierto de sesgo de selección. La declaración de conflictos de interés estuvo ausente en casi la mitad (evaluado en “otros sesgos”).

Mangal et al.²¹ suspendió prematuramente la inclusión de pacientes tras registrarse un evento grave de seguridad en el grupo experimental, implicando alto riesgo de sesgo de desgaste. En cambio, los estudios de Kowey et al¹⁷ y Beatch et al.²³ mostraron bajo riesgo en todos los ítems evaluados.

Metaanálisis de los resultados

Eficacia

La eficacia del vernakalant para lograr la conversión a ritmo sinusal en 90 minutos osciló entre el 45% y el 70% en los 9 ECA analizados. La Figura 4 muestra el tiempo medio necesario para lograr la cardioversión cuando vernakalant fue eficaz. Los resultados fueron homogéneos, con un promedio que no superó los 15 minutos.

Vernakalant vs. Placebo:

Los seis ensayos controlados con placebo incluyeron un total de 886 pacientes, de los cuales 533 fueron tratados con vernakalant. Todos mostraron una tasa de conversión significativamente superior en el grupo experimental, aunque la RR varió. Kowey et al.¹⁷ reportaron una RR de 3,36 [IC95%: 1,64–6,88] en pacientes tras cirugía cardíaca, mientras que Mangal et al. mostraron una RR de 31,10 [IC95%: 4,4–219].

Se realizó un análisis de efectos aleatorios en el subgrupo “vernakalant vs placebo”, dada la alta heterogeneidad (I² = 60%, p<0,1). El resultado combinado fue RR 8,01 [IC95%: 3,91–16,41] (p<0,0001).

Vernakalant vs. Fármaco activo:

Dos ECA compararon vernakalant con ibutilida, con resultados dispares. Simon et al. hallaron una mayor tasa de conversión con vernakalant (RR 1,61 [IC95%: 1,12–2,32]), mientras que Vogiatzis et al. no encontraron diferencias significativas (RR 1,01 [IC95%: 0,66–1,54]). El metaanálisis no mostró diferencias estadísticamente significativas entre ambos tratamientos (RR 1,29 [IC95%: 0,82–2,04]; p>0,05; I² = 63%).

Un estudio comparó vernakalant con amiodarona, con resultados significativamente mejores en el grupo experimental: RR 10,0 [IC95%: 4,5–22,23] (p<0,01).

Seguridad:

La mayoría de las reacciones adversas fueron leves. En la Tabla 2 se listan los eventos más frecuentes y su porcentaje en el grupo tratado con vernakalant. La disgeusia (2–29%) y los estornudos (4–17%) fueron los más comunes. Los episodios de hipotensión (2–7,5%) y bradicardia (0,7–14%) fueron en su mayoría leves, aunque en algunos casos graves y condujeron a la retirada del tratamiento. Cinco ECA reportaron taquicardia ventricular, predominantemente no sostenida, sin necesidad de suspender el fármaco. Ningún estudio detectó la aparición de episodios de taquicardia ventricular polimorfa (inclñuyendo torsade de pointes).

Seis ECA detectaron conversión de FA a flutter auricular en las primeras 24 horas tras la infusión en un porcentaje variable (1,6% a 12,7%), requiriendo cardioversión eléctrica en dichos casos.

Las reacciones adversas graves incluyeron episodios severos de hipotensión, bradicardia, eventos tromboembólicos, taquiarritmias sostenidas y muerte. Estas se detectaron en el 9,3% de los pacientes tratados con vernakalant (81/865) y en el 9,6% del grupo control (63/653). El metaanálisis (Figura 6) no mostró diferencias significativas en el riesgo relativo de efectos adversos graves (RR 0,90 [IC95%: 0,65–1,23]).

Cabe destacar el fallecimiento de un paciente en el estudio de Pratt et al., por incumplimiento de los criterios de inclusión establecidos en el protocolo.

DISCUSIÓN

Esta revisión sistemática de ensayos clínicos aleatorizados evaluó la eficacia y seguridad del vernakalant, dado que las guías europeas recientes lo han recomendado como una opción de primera línea para la cardioversión farmacológica, considerándolo la alternativa más rápida en pacientes sin insuficiencia cardíaca grave (nivel de evidencia IA)⁸.

El vernakalant demostró mayor eficacia que el placebo en la conversión al ritmo sinusal. La tasa de eficacia en los primeros 90 minutos osciló entre el 45% y el 70%. Este dato es ligeramente inferior al publicado por el estudio SPECTRUM en 2020, un ensayo no aleatorizado a gran escala con más de 2000 pacientes, cuyos resultados sugieren que la eficacia real del fármaco podría ser incluso superior. Además, la inclusión de pacientes con flutter en dos ECA^17,18, aunque en bajo porcentaje, podría haber afectado los resultados ya que hay evidencia de la poca eficacia de vernakalant en este tipo de arritmia²⁵.

El metaanálisis frente a placebo mostró alta heterogeneidad, por lo que los resultados combinados deben interpretarse con cautela. Esta podría deberse a diferencias en los criterios de inclusión para FA reciente o en las características de las muestras. No se pudieron realizar análisis más detallados por falta de datos específicos, por lo que se requieren estudios futuros para clarificar estos aspectos.

Los estudios frente a ibutilida fueron contradictorios y el metaanálisis no mostró superioridad significativa. Dado que ambos estudios presentaban alto riesgo de sesgo por falta de enmascaramiento, se necesitan nuevos ECA más rigurosos.

Solo un estudio¹⁹ comparó vernakalant con amiodarona, con resultados a favor del primero, aunque la muestra pequeña y la ausencia de otros ensayos impiden confirmarlo. Actualmente está en curso un ECA (NCT04748991)²⁶ que podría aportar nueva evidencia.

Una limitación de esta revisión es que no se encontraron ECA publicados comparando vernakalant con flecainida, el fármaco de elección en cardioversión farmacológica. Se identificó un ECA (NCT01646281)²⁷ iniciado en 2012 cuyos resultados no están disponibles, lo que podría indicar sesgo de publicación.

El vernakalant mostró un tiempo medio de cardioversión de 11 minutos, lo que lo convierte en el antiarrítmico más rápido. Este dato supera claramente a otros fármacos como flecainida (1–2 h), ibutilida (30–80 min) o propafenona (1–3 h)²⁸.

Debe mencionarse que los ensayos incluidos evaluaron la eficacia a los 90 minutos, lo que podría sesgar los resultados, ya que otros estudios sugieren que las tasas de eficacia de los distintos fármacos tienden a igualarse si se evalúan a las 24 horas²⁹.

Kowey et al.¹⁷ posicionan al vernakalant como una alternativa eficaz tras cirugía cardíaca, donde otros fármacos están contraindicados. También hay evidencia de que podría facilitar la cardioversión eléctrica en pacientes con FA refractaria³⁰.

El análisis de seguridad mostró que el vernakalant es bien tolerado y que la mayoría de las reacciones adversas son leves, como disgeusia, parestesias, estornudos o náuseas, posiblemente por su acción sobre canales de sodio en el sistema nervioso central³¹. No se hallaron diferencias significativas respecto a efectos adversos graves frente a placebo. El estudio SPECTRUM²⁴ reportó una tasa mucho menor de eventos graves (0,8%), posiblemente por una mejor selección de pacientes. Tampoco se hallaron diferencias en hipotensión o taquicardia ventricular, lo que refuerza lo reportado por otros metaanálisis³².

La selectividad auricular del vernakalant le confiere un menor riesgo proarrítmico en comparación con la mayoría de los fármacos antiarrítmicos. Los resultados de la Tabla 8 deben interpretarse considerando que varios estudios informaron conjuntamente taquicardia ventricular sostenida y no sostenida, así como latidos ventriculares prematuros. El estudio SPECTRUM²⁴ identificó solo dos episodios de taquicardia ventricular no sostenida (<0,01%) y ninguno de taquicardia ventricular sostenida ni de torsade de pointes

Uno de los principales obstáculos para el uso extendido de vernakalant es su alto costo. Vogiatzis et al.²² incluyeron un análisis económico que sugiere que, al reducir la estancia hospitalaria, podría minimizarse esa diferencia. Sin embargo, otros estudios posteriores estiman un coste incremental no asumible para servicios de urgencias.

En conclusión, esta revisión sistemática establece que el vernakalant es un fármaco eficaz, rápido y con un perfil de seguridad adecuado para la cardioversión de la FA de reciente inicio. No obstante, su eficiencia económica es limitada y se necesitan estudios futuros para definir mejor el perfil del paciente candidato y comparar su eficacia con otros tratamientos estándar.

 

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