Vasculitis leucocitoclástica inducida por rivaroxabán: a propósito de un caso clínico

AUTORES

1. Alberto Carrillo Sola. FEA Medicina de Urgencias y Emergencias, Hospital Sant Pau i Santa Tecla (Tarragona). España.
2. ⁠Carmen Arto Fernández. FEA Medicina Interna, Hospital Universitario Miguel Servet (Zaragoza). España.
3. Carolina Hortoneda López. FEA Medicina de Urgencias y Emergencias. Servicio de Emergencias Sanitarias de la CV (Valencia). España.
4. Raquel Díez Ramírez FEA Medicina de Urgencias y Emergencias, Servicio de Emergencias Sanitarias de la CV (Valencia). España.
5. ⁠Ana Romeo Aparicio. FEA Ginecología y Obstetricia. Hospital Universitario Miguel Servet (Zaragoza). España.
6. Naomi Artal López. FEA Obstetricia y Ginecología, Parc Sanitari Sant Joan de Déu (Barcelona). España.

RESUMEN

La vasculitis leucocitoclástica es un patrón histopatológico de vasculitis de pequeño vaso que afecta principalmente a las vénulas poscapilares dérmicas y suele manifestarse como púrpura palpable en las extremidades inferiores. Su etiología es heterogénea e incluye infecciones, enfermedades autoinmunes, neoplasias y reacciones adversas a medicamentos. Los anticoagulantes orales de acción directa constituyen un desencadenante infrecuente.

Se presenta el caso de un varón de 74 años con pluripatología y fibrilación auricular de diagnóstico reciente, en tratamiento con rivaroxabán 20 mg/día, que consultó por lesiones cutáneas no pruriginosas en ambas piernas compatibles con púrpura palpable, el resto de la exploración física fue anodino. El hemograma y las pruebas de coagulación fueron normales, la velocidad de sedimentación globular y la proteína C reactiva estaban discretamente elevadas; el factor reumatoide y el estudio de autoinmunidad fueron negativos, las concentraciones de C3 y C4 y la actividad CH50 fueron normales, las crioglobulinas resultaron negativas y la serología frente al virus de la inmunodeficiencia humana fue negativa. El sedimento urinario no mostró hematuria ni leucocituria. La biopsia cutánea confirmó una vasculitis leucocitoclástica. La relación temporal con el inicio del rivaroxabán y la ausencia de otras causas identificables orientaron hacia una probable etiología farmacológica. Se suspendió el rivaroxabán y se sustituyó por dabigatrán 110 mg cada 12 horas, así como se administró prednisona 30 mg/día durante cinco días, con resolución completa de las lesiones y ausencia de recurrencias posteriores.

La revisión cronológica del tratamiento es esencial ante una púrpura palpable de nueva aparición. Aunque infrecuente, el rivaroxabán debe incluirse entre las posibles causas de vasculitis cutánea de pequeño vaso.

PALABRAS CLAVE

Vasculitis leucocitoclástica cutánea, rivaroxabán, anticoagulantes, púrpura.

ABSTRACT

Leukocytoclastic vasculitis is a histopathological pattern of small-vessel vasculitis that mainly affects dermal postcapillary venules and commonly presents as palpable purpura involving the lower extremities. Its aetiology is heterogeneous and includes infections, autoimmune diseases, malignancies, and adverse drug reactions. Direct oral anticoagulants are an uncommon trigger.

We report the case of a 74-year-old man with multiple chronic conditions and recently diagnosed atrial fibrillation who was receiving rivaroxaban 20 mg once daily and developed non-pruritic palpable purpura on both lower limbs. The remainder of the physical examination was unremarkable. The complete blood count and coagulation tests were normal. The erythrocyte sedimentation rate and C-reactive protein were mildly elevated; rheumatoid factor and autoimmune testing were negative, C3, C4 and CH50 levels were normal, cryoglobulins were negative, and human immunodeficiency virus serology was negative. Urinalysis showed neither haematuria nor leukocyturia. Skin biopsy confirmed leukocytoclastic vasculitis. The temporal relationship with rivaroxaban initiation and the absence of an identifiable alternative cause suggested a probable drug-induced reaction. Rivaroxaban was discontinued and replaced with dabigatran 110 mg twice daily, and oral prednisone 30 mg/day was administered for five days. The lesions resolved completely without subsequent recurrence.

A chronological medication review is essential in patients with new-onset palpable purpura. Although uncommon, rivaroxaban should be considered a potential cause of cutaneous small-vessel vasculitis.

KEY WORDS

Vasculitis, leukocytoclastic, cutaneous, rivaroxaban, anticoagulants, purpura.

INTRODUCCIÓN

La vasculitis leucocitoclástica (VLC) describe un patrón histopatológico de inflamación de pequeños vasos, caracterizado por infiltración neutrofílica, fragmentación nuclear o leucocitoclasia y necrosis fibrinoide de las vénulas poscapilares dérmicas^1,2. Su manifestación clínica más característica es la púrpura palpable, habitualmente simétrica y predominante en las extremidades inferiores, aunque pueden aparecer petequias, vesículas, ampollas, placas urticariformes, úlceras o lesiones necróticas^1-3.

La VLC puede representar una vasculitis limitada a la piel o formar parte de una enfermedad sistémica. Entre sus posibles desencadenantes se incluyen infecciones, enfermedades autoinmunes, neoplasias y medicamentos, sin que sea posible identificar una causa en una proporción relevante de los casos^1-3. Por ello, el diagnóstico exige confirmar la vasculitis mediante biopsia cutánea, valorar la presencia de afectación extracutánea y realizar un estudio etiológico orientado por la historia clínica^1,3.

Los anticoagulantes orales de acción directa (ACOD) se utilizan ampliamente para la prevención del ictus y la embolia sistémica en la fibrilación auricular y para el tratamiento de la enfermedad tromboembólica venosa; aunque sus reacciones adversas más conocidas son hemorrágicas, se han descrito casos infrecuentes de vasculitis cutánea de pequeño vaso asociados a rivaroxabán, apixabán, dabigatrán y edoxabán^4,5. Se presenta un caso de VLC probablemente inducida por rivaroxabán, con resolución completa tras la retirada del fármaco.

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Varón de 74 años con antecedentes de hipertensión arterial, diabetes mellitus tipo 2, enfermedad pulmonar crónica, osteoporosis, cardiopatía isquémica, insuficiencia cardiaca con fracción de eyección del ventrículo izquierdo preservada y fibrilación auricular de diagnóstico reciente. Como tratamiento anticoagulante recibía rivaroxabán a dosis de 20 mg una vez al día.

El paciente consultó por la aparición de lesiones cutáneas no pruriginosas en ambas piernas, sin fiebre u otra sintomatología asociada. En la exploración física se observaron lesiones purpúricas sobreelevadas que no desaparecían con la digitopresión y eran clínicamente compatibles con púrpura palpable. El resto de la exploración física fue anodino, sin hallazgos sugestivos de afectación articular, abdominal, pulmonar o neurológica.

El hemograma y las pruebas convencionales de coagulación fueron normales. La velocidad de sedimentación globular y la proteína C reactiva estaban discretamente elevadas, mientras que la ferritina se encontraba dentro del intervalo de normalidad. El factor reumatoide fue negativo. Las concentraciones de C3 y C4 y la actividad total del complemento medida mediante CH50 fueron normales, las crioglobulinas resultaron negativas, el estudio de autoinmunidad no mostró alteraciones y la serología frente al virus de la inmunodeficiencia humana fue negativa. El sedimento urinario no presentó hematuria ni leucocituria. Paralelamente, se realizó una biopsia de una de las lesiones cutáneas, cuyo estudio anatomopatológico confirmó una vasculitis leucocitoclástica.

Durante la anamnesis farmacológica se identificó una relación temporal entre el inicio del tratamiento con rivaroxabán y la aparición de la púrpura. La secuencia temporal, la ausencia de otra etiología identificable y la confirmación histológica hicieron considerar como diagnóstico más probable una VLC inducida por rivaroxabán. Se suspendió el rivaroxabán y, dada la necesidad de mantener la anticoagulación por la fibrilación auricular, se sustituyó por dabigatrán a dosis de 110 mg cada 12 horas. Paralelamente, se administró prednisona por vía oral a dosis de 30 mg al día durante cinco días. La evolución fue favorable, con desaparición completa de las lesiones cutáneas. Durante el seguimiento no se observaron recurrencias ni complicaciones relacionadas con la vasculitis o con el tratamiento anticoagulante alternativo.

DISCUSIÓN

La denominación VLC hace referencia fundamentalmente a un patrón histológico y no a una etiología única. La lesión elemental clásica es la púrpura palpable, consecuencia de la inflamación de los pequeños vasos y de la extravasación de hematíes hacia la dermis^1-3. La localización preferente en las extremidades inferiores se ha relacionado con factores hemodinámicos propios de las zonas declives, que favorecen la estasis y el depósito de inmunocomplejos^2,3. Las lesiones pueden ser asintomáticas o acompañarse de dolor, quemazón o prurito, por lo que la ausencia de prurito en el paciente presentado no reduce la probabilidad diagnóstica^2,3.

El primer objetivo del estudio consiste en diferenciar una vasculitis limitada a la piel de una vasculitis sistémica. La anamnesis debe investigar fiebre, pérdida ponderal, artralgias, dolor abdominal, hemorragia digestiva, disnea, hemoptisis, síntomas neurológicos y alteraciones urinarias^1,2. La exploración física debe valorar la morfología y distribución de las lesiones y buscar signos de afectación extracutánea. Las recomendaciones europeas más recientes proponen un abordaje escalonado, guiado por la clínica, que incluya hemograma, bioquímica, reactantes de fase aguda y análisis de orina, ampliando el estudio con autoinmunidad, complemento, crioglobulinas, electroforesis de proteínas y serologías cuando el contexto lo justifique¹.

En este caso, la exploración física no mostró alteraciones diferentes de la púrpura palpable. El hemograma normal, la ausencia de coagulopatía, el sedimento urinario sin hematuria ni leucocituria, la normalidad del complemento, la negatividad de las crioglobulinas y del estudio de autoinmunidad y la ausencia de otros hallazgos clínicos redujeron la probabilidad de una vasculitis sistémica o de una causa autoinmune. No obstante, ningún resultado analítico aislado permite establecer la etiología, por lo que la interpretación debe integrar la presentación clínica, la biopsia y la cronología de las exposiciones^1-3.

La biopsia cutánea es la prueba de referencia para confirmar la presencia de vasculitis. Los hallazgos característicos incluyen infiltrado neutrofílico perivascular, leucocitoclasia, extravasación eritrocitaria y necrosis fibrinoide de la pared vascular^1-3. Cuando se dispone de una lesión reciente, la inmunofluorescencia directa puede aportar información adicional al demostrar depósitos de inmunoglobulinas y complemento y contribuir a la clasificación de las vasculitis mediadas por inmunocomplejos^1,2. En el paciente descrito, la confirmación anatomopatológica permitió diferenciar la VLC de otras causas de púrpura no inflamatoria, como las alteraciones plaquetarias o de la coagulación.

Los medicamentos constituyen una causa reconocida de vasculitis cutánea de pequeño vaso. Los grupos clásicamente implicados incluyen antibióticos, antiinflamatorios no esteroideos, diuréticos, alopurinol y determinados antiepilépticos^2,3. La asociación con ACOD es mucho menos frecuente, pero ha sido identificada tanto en notificaciones espontáneas como en estudios de farmacovigilancia y bases de datos poblacionales^4,5. El análisis de la base FAERS y del sistema Sentinel confirmó la existencia de casos de vasculitis cutánea de pequeño vaso tras la exposición a dabigatrán, rivaroxabán, apixabán y edoxabán, aunque estos diseños no permiten estimar con precisión la incidencia ni demostrar causalidad individual⁴. Un estudio de cohortes posterior no encontró diferencias concluyentes en el riesgo entre los distintos anticoagulantes orales, lo que subraya la rareza del evento y las limitaciones para establecer comparaciones fiables⁵.

La VLC asociada a rivaroxabán se sustenta principalmente en comunicaciones aisladas. Chaaya et al. describieron una erupción purpúrica aparecida tras iniciar rivaroxabán que remitió después de suspenderlo y administrar corticoides⁶. Dean et al., Hasbal et al. y Sainz-Gaspar et al. publicaron posteriormente casos con confirmación histológica y evolución favorable tras retirar el fármaco^7-9. Aunque la mayoría de las reacciones comunicadas aparecieron durante los primeros días o semanas de tratamiento, el intervalo de latencia puede variar y no existe un periodo exclusivo que permita confirmar o descartar la causalidad farmacológica^2,4,6-9.

La fisiopatología específica de la VLC inducida por rivaroxabán no se conoce. Por analogía con otras vasculitis farmacológicas, se ha propuesto que el fármaco o alguno de sus metabolitos podría comportarse como antígeno o unirse a proteínas endógenas, favoreciendo la formación de inmunocomplejos. Su depósito en la microvasculatura dérmica activaría el complemento, induciría el reclutamiento de neutrófilos y provocaría daño de la pared vascular^2,3. Esta explicación es biológicamente plausible, pero la evidencia específica para rivaroxabán sigue siendo limitada y deriva esencialmente de casos clínicos y señales de farmacovigilancia^4,6-9.

En el paciente presentado, la causalidad se consideró probable por la relación temporal entre la introducción del rivaroxabán y la aparición de la púrpura, la exclusión razonable de otras etiologías y la resolución completa tras la retirada del fármaco. La mejoría después de suspender el medicamento, o dechallenge positivo, es uno de los argumentos más relevantes en la evaluación de una reacción adversa. La ausencia de reexposición impide demostrar una causalidad definitiva, pero una nueva administración intencionada no estaría justificada ante el riesgo de recurrencia o de una reacción de mayor gravedad.

El tratamiento de la VLC farmacológica se basa en retirar el agente sospechoso^1-3. En las formas leves y limitadas a la piel pueden ser suficientes las medidas de soporte, como el reposo relativo y la elevación de las extremidades. Los corticoides sistémicos se reservan habitualmente para lesiones extensas, dolorosas, ulceradas, persistentes o asociadas a afectación extracutánea^2,3. En los casos publicados relacionados con rivaroxabán, la evolución tras su suspensión ha sido generalmente favorable, con resolución completa o casi completa de las lesiones^6-9,11. En el presente caso se administró una pauta corta de prednisona, por lo que la mejoría no puede atribuirse exclusivamente a la retirada del anticoagulante; sin embargo, la ausencia de recurrencia durante el seguimiento respalda una evolución autolimitada tras eliminar el probable desencadenante.

La necesidad de mantener la anticoagulación obliga a seleccionar una alternativa. La sustitución por otro ACOD puede ser bien tolerada, como ocurrió en este paciente con dabigatrán. Sin embargo, Lee et al. describieron un caso de VLC asociada sucesivamente a rivaroxabán y dabigatrán, lo que plantea la posibilidad de reactividad cruzada o susceptibilidad individual frente a más de un fármaco de esta familia¹⁰. También se han comunicado reacciones en pacientes expuestos de forma secuencial a rivaroxabán y apixabán¹¹. La evidencia disponible es insuficiente para establecer una estrategia universal, por lo que el anticoagulante alternativo debe elegirse de forma individualizada y con vigilancia estrecha durante las primeras semanas.

Este caso refuerza la importancia de realizar una anamnesis farmacológica cronológica ante toda púrpura palpable de nueva aparición. En pacientes de edad avanzada y con pluripatología, la coexistencia de numerosos tratamientos puede dificultar la identificación del fármaco responsable. La biopsia precoz, la búsqueda dirigida de afectación sistémica y la retirada del agente sospechoso permiten establecer el diagnóstico y evitar exposiciones mantenidas potencialmente perjudiciales.

CONCLUSIONES

La vasculitis leucocitoclástica inducida por rivaroxabán es una reacción adversa infrecuente que debe considerarse ante la aparición de púrpura palpable después de iniciar el tratamiento. El diagnóstico se apoya en la confirmación histológica, la evaluación de una posible afectación extracutánea, la exclusión razonable de causas alternativas y la resolución tras retirar el fármaco. La suspensión del agente sospechoso constituye la principal medida terapéutica y suele asociarse a una evolución favorable cuando la enfermedad está limitada a la piel. Si es necesario mantener la anticoagulación, la elección de un tratamiento alternativo debe individualizarse y acompañarse de seguimiento clínico por la posibilidad, aunque poco definida, de reactividad cruzada entre distintos anticoagulantes orales directos.

BIBLIOGRAFÍA

1. Alpsoy E, Caproni M, Wetter DA, Goebeler M, Levell NJ, Schneider SW, et al. Recommendations for the diagnostic work-up of cutaneous small vessel vasculitis: position statement of the European Academy of Dermatology and Venereology Vasculitis and Vasculopathy Task Force. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2026;40(6):946-962. doi:10.1111/jdv.70249.
2. Fraticelli P, Benfaremo D, Gabrielli A. Diagnosis and management of leukocytoclastic vasculitis. Intern Emerg Med. 2021;16(4):831-841. doi:10.1007/s11739-021-02688-x.
3. Micheletti RG. Cutaneous small vessel vasculitis: a practical guide to diagnosis and management. Am J Clin Dermatol. 2023;24(1):89-95. doi:10.1007/s40257-022-00736-6.
4. Mohamoud M, Horgan C, Eworuke E, Dee E, Bohn J, Chai G, et al. Complementary use of the US Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System and Sentinel System to characterize direct oral anticoagulants-associated cutaneous small vessel vasculitis. Pharmacotherapy. 2020;40(11):1099-1107. doi:10.1002/phar.2468.
5. Ajao A, Cosgrove A, Eworuke E, Mohamoud M, Zhang R, Shapira O. A cohort study to assess risk of cutaneous small vessel vasculitis among users of different oral anticoagulants. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2022;31(11):1164-1173. doi:10.1002/pds.5514.
6. Chaaya G, Jaller-Char J, Ghaffar E, Castiglioni A. Rivaroxaban-induced leukocytoclastic vasculitis: a challenging rash. Ann Allergy Asthma Immunol. 2016;116(6):577-578. doi:10.1016/j.anai.2016.03.012.
7. Dean R, Messer AM, Pickett M, Jahan-Tigh R. A case of leukocytoclastic vasculitis caused by novel anticoagulant rivaroxaban. Dermatol Online J. 2017;23(11):13030/qt9dh5509z. doi:10.5070/D32311037273.
8. Hasbal NB, Baştürk T, Koç Y, Şahutoğlu T, Bayrakdar Çağlayan F, Ünsal A. Leukocytoclastic vasculitis associated with a new anticoagulant: rivaroxaban. Turk J Haematol. 2017;34(1):116-117. doi:10.4274/tjh.2016.0353.
9. Sainz-Gaspar L, Pita da Veiga G, Suárez-Peñaranda JM, Vázquez-Veiga H, Sánchez-Aguilar D. Leukocytoclastic vasculitis associated with rivaroxaban. Int J Dermatol. 2018;57(5):622-624. doi:10.1111/ijd.13952.
10. Lee HL, Kim L, Kim CW, Kim JS, Nam HS, Ryu JS. Case of both rivaroxaban- and dabigatran-induced leukocytoclastic vasculitis during management of pulmonary thromboembolism. Respir Med Case Rep. 2019;26:219-222. doi:10.1016/j.rmcr.2019.01.017.
11. El-Sabbagh M, Rifai S, Sabah ZM, Al-Khazraji A, Alkhawam H, Zaiem F. Cutaneous leukocytoclastic vasculitis induced by apixaban and/or rivaroxaban with seronegative anti-neutrophil cytoplasmic antibody titers: a case report and literature review. Cureus. 2023;15(8):e44376. doi:10.7759/cureus.44376.