Síndrome de respuesta inflamatoria fetal y sus implicaciones obstétricas

 

AUTORES

1. Naomi Artal López. FEA Obstetricia y Ginecología, Parc Sanitari Sant Joan de Déu (Barcelona). España.
2. Carolina Hortoneda López. FEA Medicina de Urgencias y Emergencias, Servicio de Emergencias Sanitarias de la CV (Valencia). España.
3. Raquel Díez Ramírez. FEA Medicina de Urgencias y Emergencias, Servicio de Emergencias Sanitarias de la CV (Valencia). España.
4. Carmen Arto Fernández. FEA Medicina Interna, Hospital Universitario Miguel Servet (Zaragoza). España.
5. Alberto Carrillo Sola. FEA Medicina de Urgencias y Emergencias, Hospital Sant Pau i Santa Tecla (Tarragona). España.
6. Ana Romeo Aparicio. FEA Obstetricia y Ginecología, Hospital Universitario Miguel Servet (Zaragoza). España.

RESUMEN

El Síndrome de Respuesta Inflamatoria Fetal (FIRS) representa la vía final común de la activación del sistema inmune innato y adaptativo del feto frente a estímulos inflamatorios intrauterinos, ya sean infecciosos o estériles. Diagnosticado bioquímicamente por la elevación de IL-6 en líquido amniótico o sangre de cordón, y anatomopatológicamente por la presencia de funisitis y vasculitis coriónica (en cordón umbilical y placenta, respectivamente), el FIRS constituye un factor de riesgo independiente para parto pretérmino inminente y morbilidad neonatal multisistémica severa. La presente revisión exhaustiva analiza las bases moleculares de la inflamación fetal, las repercusiones órgano – específicas (neuroinflamatorias, cardiopulmonares, renales y hematológicas, entre otras) y los esquemas terapéuticos actuales basados en combinaciones antibióticas avanzadas e inmunomodulación.

PALABRAS CLAVE

Corioamnionitis, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, interleucina-6, trabajo de parto prematuro, enfermedades del recién nacido, muerte perinatal.

ABSTRACT

Fetal Inflammatory Response Syndrome (FIRS) represents the common final pathway of innate and adaptive fetal immune system activation in response to intrauterine inflammatory stimuli, whether infectious or sterile. Biochemically diagnosed by the elevation of IL-6 in amniotic fluid or cord blood, and histopathologically by the presence of funisitis and chorionic vasculitis (in umbilical cord and placenta, respectively), FIRS constitutes an independent risk factor for imminent preterm birth and severe neonatal multisystem morbidity. This comprehensive review analyzes the molecular basis of fetal inflammation, organ-specific repercussions (neuroinflammatory, cardiopulmonary, renal, and hematological, among others), and current therapeutic regimens based on advanced antibiotic combinations and immunomodulation.

KEY WORDS

Chorioamnionitis, systemic inflammatory response syndrome, interleukin-6, obstetric labor, premature, infant, newborn, diseases, perinatal death.

DESARROLLO DEL TEMA

INTRODUCCIÓN: DEL “SIRS” DEL ADULTO AL “FIRS” FETAL:

El concepto de Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica (SIRS) fue formalizado en la Conferencia de Consenso entre la Sociedad Americana de Medicina Intensiva (SCCM) y el Colegio Americano de Neumólogos (ACCP), celebrada en el año 1992. Con este término, se definía un cuadro clínico del paciente adulto secundario a una cascada inflamatoria masiva, no controlada, desencadenada por causas infecciosas (sepsis) o no infecciosas (traumatismo grave, pancreatitis, grandes quemaduras, etc.)¹.

En 1998, se trasladó esta hipótesis al ámbito materno – fetal, debido a que se observó que, en el ambiente intrauterino, el feto no era un mero receptor pasivo de las posibles agresiones microbianas, sino que este poseía la capacidad de elaborar una respuesta inflamatoria ante estímulos que podían ser infecciosos, o no. Esta respuesta inflamatoria podía estar localizada en un órgano (por ejemplo, el pulmón en el Síndrome de Aspiración Meconial), o bien ser sistémica (es a lo que hace referencia el término FIRS o Síndrome de Respuesta Inflamatoria Fetal), conllevando en la mayoría de los casos un inicio espontáneo del trabajo de parto y, sobre todo, una alta morbilidad perinatal².

Así, en este último caso, el sistema inmune fetal activa desde un primer momento tras la agresión sus respuestas tanto proinflamatoria como antiinflamatoria. No obstante, esta respuesta inmune podría considerarse bifásica, ya que al inicio predomina la actividad proinflamatoria (dominada por la activación del sistema inmune innato y la liberación masiva de citoquinas primarias, tales como IL-1β, TNF-α, IL-6 e IL-8), y en una segunda fase se produce una transición hacia mecanismos reguladores del sistema inmune adaptativo, predominando una actividad antiinflamatoria o de “parálisis inmune”. Así pues, ello explicaría que aunque pasada la primera fase el proceso inflamatorio agudo aparenta ceder, posteriormente el feto sufre una marcada inmunosupresión, predisponiéndolo de forma crítica a infecciones secundarias, reactivación de infecciones latentes e instauración de sepsis neonatal de inicio tardío, típicas del FIRS¹.

En estas situaciones, y a diferencia del adulto (donde el diagnóstico del SIRS se basa en constantes fisiológicas como fiebre, taquipnea, taquicardia y leucocitosis), el feto presenta una accesibilidad semiológica reducida, siendo la taquicardia fetal un signo insuficiente y tardío. Ello obligó a la búsqueda de biomarcadores moleculares específicos del FIRS en líquidos biológicos fetales, tales como líquido amniótico y sangre fetal³.

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DEL SÍNDROME DE RESPUESTA INFLAMATORIA FETAL:

El diagnóstico del FIRS se basa, por un lado, en una serie de biomarcadores bioquímicos que han demostrado correlación con el mismo. Entre ellos, destacan³:

• Interleucina-6 (IL-6) en líquido amniótico: obtenido mediante amniocentesis, se considera el estándar de referencia ante la sospecha de inflamación/infección intraamniótica, siendo el punto de corte patológico un nivel superior a 7,9 ng/ml.
• Interleucina-6 (IL-6) en plasma fetal: obtenida por cordocentesis (reservada a casos excepcionales por su relativamente elevada tasa de complicaciones) o directamente de sangre de cordón postparto (más frecuente); en este caso, el umbral diagnóstico para FIRS se sitúa en > 11 pg/ml.
• Proteína C reactiva (PCR) en sangre de cordón: en casos en los que, por cualquier motivo, no pueda realizarse la cuantificación de la IL-6 plasmática, la PCR (sintetizada en el hígado fetal bajo estímulo directo de la IL-6, motivo por el cual ambas guardan una fuerte correlación) actúa como un sucedáneo preciso, con un valor de corte patológico de > 200 ng/ml, mostrando una alta especificidad para el diagnóstico de FIRS y sepsis neonatal (incluso mayor que la IL-6).

Cabe destacar que existen procesos (como casos de anemia fetal por aloinmunización Rh o enfermedades autoinmunes maternas), en los que podría producirse una respuesta inflamatoria fetal, con elevación de citoquinas proinflamatorias o reactantes de fase aguda fetales. No obstante, en estos casos no aparecerán los segundos biomarcadores de interés en el FIRS: los anatomopatológicos⁴.

Así pues, anatomopatológicamente hablando, el FIRS se define por la inflamación de las estructuras fetales del cordón umbilical y la placa coriónica. En el primer caso, esta infiltración (predominantemente neutrofílica) de las paredes de los vasos umbilicales se denomina funisitis, y cuenta con tres estadios: I (flebitis, de la vena umbilical), II (arteritis, de una o ambas arterias umbilicales) y III (funisitis necrotizante, caracterizada por bandas/anillos concéntricos de exudado neutrofílico, detritus celulares y calcificación alrededor de los vasos, dentro de la gelatina de Wharton). En el segundo caso, se habla de vasculitis coriónica para referirse a la Inflamación neutrofílica de los vasos coriales situados en la placa coriónica o cara fetal de la placenta. Así, ambos hallazgos anatomopatológicos marcan la diferencia con la respuesta inflamatoria puramente materna (como la corioamnionitis aguda histológica clásica)⁴.

Asimismo, en el FIRS también existen una serie de hallazgos “de visu”, que podrían objetivarse en una inspección macroscópica, como serían la opacificación y pérdida de brillo en las membranas amnióticas y la imagen en «anillo» o banda blanquecina – esclerosada alrededor de los vasos umbilicales⁴.

IMPLICACIONES OBSTÉTRICAS DEL SÍNDROME DE RESPUESTA INFLAMATORIA FETAL:

Incompetencia cervical, rotura prematura de membranas pretérmino y amenaza de parto pretérmino

Es sabido que las citoquinas proinflamatorias de origen fetal alteran la quiescencia miometrial estimulando la síntesis de prostaglandinas, la sobreexpresión de receptores de oxitocina y la degradación de la matriz extracelular cervical. Es por ello que el FIRS puede actuar como el detonante determinante de dinámica uterina y parto pretérmino espontáneo, así como de una rotura prematura de membranas pretérmino ⁵.

No obstante, en ocasiones, previo al inicio de la clínica franca, es posible encontrar una incompetencia cervical con sludge (detritus en el líquido amniótico visualizados vía ecográfica, habitualmente cerca del cérvix uterino, como se puede objetivar en la imagen del Anexo 1), en la mayoría de los casos asintomática u oligosintomática. Ello obliga a la realización de una amniocentesis que confirme o descarte la inflamación / infección intraamniótica⁵.

Así, en gestantes sometidas a amniocentesis con diagnóstico de FIRS, la mediana de tiempo transcurrido hasta el parto se reduce a 0.8 días, en comparación con los 6 días promedio de aquellas pacientes con amniocentesis sin FIRS ¹.

Por otro lado, existen también análisis multivariables que confirman que la concentración de IL-6 en sangre de cordón es el único factor predictor independiente del tiempo hasta el parto tras ajustar por edad gestacional, IL-6 en líquido amniótico y presencia de microorganismos en el cultivo del mismo¹.

Afectación sistémica y daño multiorgánico fetal:

Asimismo, el FIRS se halla íntimamente relacionado con la morbilidad neonatal severa, y de hecho actúa como predictor independiente de este tras ajustar por edad gestacional, causa de parto pretérmino, nivel de IL-6 en líquido amniótico y presencia de corioamnionitis clínica o microorganismos intraamnióticos. En concreto, esta afectación fetal y neonatal precoz es multisistémica, implicando fundamentalmente a los siguientes sistemas⁶:

1. Sistema hematopoyético e inmunológico:

En primer lugar, encontramos cambios en cuanto a la fórmula leucocitaria fetal, y es que el feto a término presenta una distribución con predominio de neutrófilos, mientras que el pretérmino presenta un predominio de linfocitos. En cambio, en presencia de FIRS, hasta el 71% de los fetos presentan leucocitosis con neutrofilia masiva y monocitosis, quedando la neutropenia relegada a aproximadamente el 5% de los casos. Este cambio se atribuye a un incremento sistémico del factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), que es la citoquina encargada de regular la producción y activación de neutrófilos en condiciones de estrés⁷.

Por otro lado, se evidencia una elevación significativa de células rojas nucleadas en sangre periférica fetal con aumento en los niveles de eritropoyetina plasmática, en correlación estrecha con la IL-6 en sangre de cordón, especialmente en casos de rotura prematura de membranas prolongada, corioamnionitis histológica y sepsis de inicio precoz⁷.

Por último, la situación de estrés grave (y la consiguiente producción glucocorticoidea) induce involución tímica, con reducción del volumen del timo y del ratio corticomedular (visible por ecografía) ⁸, así como una depleción linfoide en el bazo, con sobreexpresión brusca de TNF-α y linfocitos T CD3+. Asimismo, en estos casos se ha descrito un flujo pulsátil en la vena esplénica (presente en el 84% de los fetos con FIRS vs el 15% de los fetos sin FIRS), que se puede valorar por medio de ecografía Doppler y que además se ha correlacionado con un incremento de la IL-6. Se cree que ello se debe a un incremento en la presión intraesplénica secundario al deterioro del drenaje esplénico hacia la circulación linfática, inducido por productos microbianos⁹.

2. Sistema endocrino

El estrés inflamatorio activa el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal, motivo por el cual cortisol y DHEA-S se encuentran elevadas en procesos inflamatorios sistémicos estériles en adultos (por ejemplo, en las pancreatitis o los grandes quemados); de igual forma se elevan en el FIRS. De hecho, el cortisol plasmático fetal ha demostrado ser un factor predictor independiente del tiempo hasta parto, correlacionándose con el incremento de la IL-6¹⁰.

Por otro lado, resultado de la apoptosis de células tiroideas en este contexto inflamatorio/infeccioso, encontraremos una hipotiroxinemia severa con respecto a los fetos sin FIRS, lo cual se asemejaría al síndrome de la T3 baja del adulto séptico¹¹.

3. Maduración y patología pulmonar:

El FIRS se relaciona con neumonías congénitas (por la llegada de microorganismos del líquido amniótico a la vía aérea, pudiendo incluso justificar muerte intrauterina) y displasia broncopulmonar, sin haberse asociado consistentemente al síndrome de distrés respiratorio (de hecho, podría tener incluso un efecto protector, debido a que la propia inflamación estimula tempranamente la producción de surfactante)¹². Además, la IL-1β, involucrada en esta lesión pulmonar fetal, puede alterar la microarquitectura alveolar y vascular (con disminución de la elastina), lo cual podría predisponer a una futura hipertensión pulmonar¹³.

4. Hemodinámica fetal y función cardíaca:

Las citoquinas proinflamatorias, especialmente la IL-6, ejercen un efecto inotrópico y lusitrópico negativo directo sobre el miocardio fetal, provocando disfunción tanto sistólica como diastólica, con un incremento sostenido de la rigidez ventricular izquierda y modificación del gasto cardíaco derecho, con disminución de las resistencias periféricas¹⁴. Así, esta alteración del gasto miocárdico compromete la perfusión cerebral y predispone al desarrollo de secuelas vasculares en la edad adulta, incrementando hasta 17 veces el riesgo de infarto agudo de miocardio en modelos animales de FIRS¹³.

A nivel cardiotocográfico, el FIRS se manifiesta como un patrón persistente de variabilidad reducida y taquicardia fetal¹⁵.

5. Aparato digestivo:

A este nivel, la inflamación altera claramente la maduración y microvasculatura intestinales (por un descenso del VEGF mediado por TNF-α) deteriorando su función de “barrera” y permitiendo así el fácil acceso de microorganismos. Todo ello constituye un factor de riesgo para enterocolitis necrotizante¹⁶.

Asímismo, la inflamación migra vía umbilical y portal al tejido hepático, estimulando a las células de Kupffer, que a su vez producen más citoquinas, alterando la mielopoyesis hepática. A su vez, aparecen trastornos metabólicos como hipercolesterolemia e hiperglucemia, que incluso se mantienen tras resolverse la inflamación hepática¹⁷.

6. Aparato urinario:

El riñón fetal constituye uno de los órganos diana del FIRS. Así, debido a la redistribución sanguínea que se da en esta condición, es habitual el desarrollo de una insuficiencia renal prerrenal, ocasionando oliguria fetal (y con ello oligoamnios) y elevación de la urea y creatinina sanguíneas, que se correlacionará con el aumento de la IL-6. Asimismo, se producirá una infiltración leucocitaria del parénquima renal, quedando reducido el número de nefronas, pudiendo condicionar un fallo renal postnatal y un mayor riesgo de HTA en la edad adulta¹⁸.

7. Sistema nervioso central y lesión neuronal:

La neuroinflamación secundaria al FIRS constituye una de las principales causas de parálisis cerebral y daño del neurodesarrollo en recién nacidos pretérmino y a término. De hecho, la presencia de fiebre intraparto materna multiplica por 7 el riesgo de parálisis cerebral. En concreto, la inflamación/infección intraamniótica inicia una cascada donde las citoquinas proinflamatorias (IL-1β, TNF-α e IL-6) pueden causar daño directo a neuronas, oligodendrocitos y microglía, pudiendo afectarse la integridad de la barrera hemato-encefálica, resultando en una mayor exposición cerebral a ese ambiente proinflamatorio, creándose un ciclo vicioso que desencadene un daño cerebral severo, en forma de leucoencefalopatía periventricular, caracterizada por focos de necrosis focal o difusa en la sustancia blanca periventricular que se visualizan hiperecogénicos en la RMN, así como una posterior degeneración quística¹⁹.

Así, la imagen característica de este cuadro puede confundirse con la de la encefalopatía hipóxico-isquémica (EHI). Será importante por tanto hacer un buen diagnóstico diferencial con esta entidad, de forma que los neonatos con FIRS típicamente presentan gases de cordón umbilical normales (o con una leve acidosis al nacimiento), además de no encontrar ese evento centinela propio de la EHI¹⁹.

8. Órganos sensoriales:

En cuanto al sentido de la vista, existen estudios que confirman la asociación estadísticamente significativa de la corioamnionitis y la retinopatía del prematuro, y en concreto objetivan un mayor riesgo de desarrollarla en neonatos con FIRS confirmado por el hallazgo de funisitis. De hecho, valores de IL-6 plasmática por encima de 6.5 pg/ml constituyen un factor de riesgo independiente para el desarrollo de una retinopatía severa²⁰.

En cuanto al sentido del oído, la llegada de meconio y/o contenido celular purulento al oído medio, puede ocasionar una otitis media que en última instancia lleve a una pérdida de audición (también favorecida por la neuroinflamación), así como al desarrollo de una meningitis en el periodo neonatal precoz²¹.

Por último, mencionar la entidad de la dermatitis fetal congénita, ocasionada por el contacto directo de mediadores inflamatorios (y microorganismos si existen) con la piel fetal, derivando en un infiltrado neutrofílico, linfocítico e histiocítico cutáneo con sobreexpresión de citoquinas proinflamatorias²².

MANEJO TERAPÉUTICO DEL SÍNDROME DE RESPUESTA INFLAMATORIA FETAL:

Ante la sospecha (en casos de incompetencia cervical, una rotura prematura de membranas pretérmino o una amenaza de parto pretérmino) o confirmación (habitualmente, vía amniocentesis) de una inflamación/infección intraamniótica, lo idóneo sería que se produjera el parto en las próximas horas (ya sea espontáneo o inducido), para que el feto saliera cuanto antes de ese ambiente hostil que le perjudica¹.

No obstante, cuando el balance riesgo-beneficio no sea favorable (debido a una edad gestacional demasiado prematura), el manejo farmacológico actual busca dos objetivos simultáneos: la erradicación del microorganismo patógeno (si existe) y la resolución de la cascada hiperinflamatoria. Es por ello que el tratamiento de esta entidad ha de ser combinado, incorporando un esquema antimicrobiano (de confirmarse aislamiento de un germen)²³, así como terapias inmunomoduladoras²⁴.

Esquema antibiótico de cobertura ampliada

La combinación clásica de ampicilina, gentamicina y azitromicina ²³ ha evolucionado hacia regímenes con mayor penetración tisular y transplacentaria. Así, las últimas guías apoyan una triple terapia con ceftriaxona, metronidazol y claritromicina. En concreto, esta última adquiere un papel central debido a su elevada transferencia placentaria y superior eficacia erradicando especies de Ureaplasma (agente aislado con mayor frecuencia en la inflamación intraamniótica), habiéndose asociado significativamente con la atenuación de la intensidad de la respuesta inflamatoria²⁵.

Pautas alternativas incluyen piperacilina-tazobactam, así como la adición de ertapenem en presencia de enterobacterias productoras de betalactamasas de espectro extendido (BLEE)²³.

Inmunomodulación e inhibición de citoquinas

Esta segunda parte del tratamiento está orientada a suprimir la transcripción de citoquinas y prolongar la latencia hasta el parto, destacando el uso de glucocorticoides (dexametasona) e indometacina²⁴.

No obstante, en modelos experimentales animales, se están describiendo agentes de nueva generación que podrían ser útiles. En concreto, la N-acetilcisteína (agente antiinflamatorio con potente papel neuroprotector, al ser capaz de inhibir la activación de la microglía, regenerar oligodendrocitos y reducir la neuroinflamación)²⁶, anakinra (antagonista del receptor de IL-1)²⁷, tocilizumab (anticuerpo monoclonal anti-IL-6)²⁸ y terapias celulares con células madre mesenquimales (también útiles para restaurar oligodendrocitos y prevenir la leucoencefalopatía periventricular)²⁹.

FUTURAS LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN:

Por un lado, convendría orientar la investigación hacia el desarrollo de dispositivos point-of-care (como tiras reactivas ultrasensibles) que ofrezcan una determinación inmediata de biomarcadores / reactantes que ayuden a verificar de forma rápida esta condición en el momento del nacimiento, a partir de sangre de cordón, tanto en lugares de altos como de bajos recursos. Ello permitiría adecuar los cuidados postnatales con el objetivo de reducir la morbimortalidad asociada a este síndrome³.

Por otro lado, la implementación de técnicas de amplificación molecular de la subunidad 16S (un fragmento del ARN ribosomal presente en las bacterias) en líquido amniótico permitiría diferenciar la inflamación estéril de la infección bacteriana activa en un plazo de 24 a 48 horas, más rápido que lo que demora un cultivo estándar. Algunos centros hospitalarios españoles ya están aplicando esta técnica, si bien sería interesante que ello pudiera extenderse al resto de centros del territorio nacional¹.

Por último, convendría ahondar en el estudio de un segundo tipo de FIRS, no mencionado hasta ahora: el FIRS tipo II. Este se trata de un proceso inflamatorio crónico, mediado por rechazo inmunitario materno – fetal (no infeccioso), caracterizado por la sobreexpresión de la citoquina CXCL-10 (proteína 10 inducida por interferón-γ) y la aparición de lesiones placentarias crónicas. El mejor conocimiento del mismo permitiría también trabajar en la optimización de su diagnóstico y posible tratamiento³⁰.

CONCLUSIONES

Así pues, el FIRS representa una condición fisiopatológica multisistémica que, por su potencial gravedad, conviene que sea sospechada precozmente ante cuadros de amenaza de parto pretérmino, rotura prematura de membranas pretérmino o incompetencia cervical, más allá de pensar únicamente en la corioamnionitis clínica tradicional ². En este caso, la determinación de IL-6 en líquido amniótico (>7,9 ng/ml)³ y el hallazgo de funisitis con vasculitis coriónica constituyen los ejes clave para confirmar esta entidad⁴.

Esta respuesta inflamatoria fetal desencadena alteraciones estructurales permanentes en cerebro¹⁹, pulmones¹², corazón¹⁴ y riñones¹⁸ fetales, entre otros, siendo imprescindible el abordaje precoz mediante inmunomodulación²⁴ y antibioterapia dirigida con capacidad de paso placentario ^{23, 25}, con el objetivo de minimizar el daño neonatal y a largo plazo.

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ANEXOS

ANEXO 1. Imagen propia en la que se identifica una incompetencia cervical, con bolsa amniótica y pie fetal en vagina, así como sludge en el polo inferior.