Trombosis venosa cerebral asociada a doble trombofilia hereditaria: aportación del diagnóstico molecular y manejo anticoagulante

Nº de DOI: 10.34896/RSI.2026.81.92.002

AUTORES

1. Celia García Carro. Facultativo Especialista de Área en Bioquímica Clínica. Hospital de Barbastro, Huesca. España.
2. Raquel Simal López. Farmacia Hospitalaria Residente de Farmacia Hospitalaria. Hospital Clínico Lozano Blesa, Zaragoza. España.
3. Juan Pelegrin Sanchez Marín, Facultativo Especialista de Área en Bioquímica Clínica Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza. España.
4. María Teresa García Garcés. Residente de Bioquímica Clínica Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza. España.
5. Alba Pilar Ruiz Lumbreras. Residente de Bioquímica Clínica. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza. España.
6. Alicia Carazo García. Facultativo Especialista de Área en Bioquímica Clínica. Hospital Royo Villanova, Zaragoza. España.

RESUMEN

Introducción: La trombosis venosa cerebral (TVC) es una entidad poco frecuente y de presentación clínica variable, lo que puede dificultar su diagnóstico. Entre los factores asociados se encuentran las trombofilias hereditarias, entre las que destacan las variantes Factor V Leiden y G20210A del gen F2 y F5.

Caso clínico: Varón de 51 años que acudió a Urgencias por cefalea occipital de varios días de evolución, sin focalidad neurológica ni alteración del nivel de conciencia. Las pruebas de neuroimagen confirmaron una trombosis extensa de los senos venosos cerebrales. Ante la ausencia de factores desencadenantes conocidos y de antecedentes personales o familiares de enfermedad tromboembólica, se realizó un estudio de trombofilia hereditaria. El análisis molecular mediante ARMS-PCR detectó una doble heterocigosis para las variantes Factor V Leiden y G20210A del gen F2. El paciente inició tratamiento anticoagulante, presentando una evolución clínica favorable.

Discusión-conclusiones: La presencia simultánea de ambas variantes es poco frecuente y se asocia a un mayor riesgo de tromboembolismo venoso que el observado en portadores de una única alteración. En este paciente, la ausencia de otros factores predisponentes y la localización del evento hicieron especialmente relevante el estudio molecular. Aunque la presencia de estas variantes no permite establecer por sí sola una relación causal con el episodio, sí identifica una predisposición genética que debe tenerse en cuenta en el seguimiento del paciente y en la valoración de su riesgo trombótico.

El estudio de trombofilia puede ser de utilidad en pacientes con TVC sin factores desencadenantes claramente identificables. La detección de una doble heterocigosis para Factor V Leiden y G20210A permitió identificar una predisposición hereditaria relevante en este caso, con posibles implicaciones en el seguimiento clínico y en la valoración de los familiares de primer grado.

PALABRAS CLAVE

Trombosis venosa cerebral, trombofilia hereditaria, Factor V Leiden, G20210A, F2, genética molecular.

ABSTRACT

Introduction: Cerebral venous thrombosis (CVT) is an uncommon condition with a variable clinical presentation, which may make diagnosis challenging. Associated factors include hereditary thrombophilias, particularly Factor V Leiden and the G20210A variant of the F2 and F5 gene.

Case report: A 51-year-old man presented to the Emergency Department with several days of occipital headache, without neurological deficits or altered consciousness. Neuroimaging confirmed extensive thrombosis of the cerebral venous sinuses. In the absence of known precipitating factors or a personal or family history of thromboembolic disease, a hereditary thrombophilia study was performed. Molecular analysis by ARMS-PCR detected double heterozygosity for Factor V Leiden and the G20210A variant of the F2 gene. Anticoagulant treatment was initiated, with a favorable clinical outcome.

Discussion-conclusions: The coexistence of both variants is uncommon and is associated with a higher risk of venous thromboembolism than that observed in carriers of a single variant. In this patient, the absence of other predisposing factors and the location of the thrombotic event made molecular testing particularly relevant. Although the presence of these variants alone does not establish a causal relationship with the episode, it identifies an inherited predisposition that should be considered when assessing the patient’s follow-up and thrombotic risk.

Thrombophilia testing may be useful in patients with CVT when no clear precipitating factors are identified. The detection of double heterozygosity for Factor V Leiden and the G20210A variant identified a relevant inherited predisposition in this case, with potential implications for clinical follow-up and the assessment of first-degree relatives.

KEY WORDS

Cerebral venous thrombosis, hereditary thrombophilia, Factor V Leiden, G20210A, F2, molecular genetics.

INTRODUCCIÓN

La trombosis venosa cerebral (TVC) es una forma poco frecuente de enfermedad cerebrovascular que representa aproximadamente el 0,5 % de todos los ictus y afecta con mayor frecuencia a adultos jóvenes. Su presentación clínica es muy heterogénea, lo que puede dificultar el diagnóstico precoz. La cefalea constituye el síntoma de presentación más habitual, aunque también pueden aparecer crisis epilépticas, déficits neurológicos focales o alteraciones del nivel de conciencia, dependiendo de la localización y extensión de la trombosis¹.

La resonancia magnética cerebral con venografía y la tomografía computarizada venosa constituyen las principales técnicas de imagen empleadas para confirmar el diagnóstico y permitir la instauración precoz del tratamiento. Para el seguimiento, el dúplex transcraneal codificado a color puede utilizarse como herramienta complementaria, permitiendo valorar la evolución de la trombosis y la recanalización venosa².

La trombosis de las venas y senos cerebrales es una entidad potencialmente grave que afecta principalmente a adultos jóvenes y niños y cuyo diagnóstico puede retrasarse debido a la variabilidad de su presentación clínica. Entre sus manifestaciones pueden aparecer diferentes cuadros neurológicos y, en determinados casos, asociarse a factores predisponentes como el traumatismo craneoencefálico o la realización de una punción lumbar. El abordaje terapéutico incluye fundamentalmente la anticoagulación, mientras que en situaciones seleccionadas pueden plantearse estrategias de reperfusión mediante trombólisis³_.

La etiología de la TVC es multifactorial y resulta de la interacción entre factores de riesgo adquiridos y hereditarios. Entre los primeros destacan los factores hormonales⁴, presentes durante el embarazo y el puerperio, el uso de anticonceptivos hormonales, las neoplasias, las enfermedades inflamatorias sistémicas y las infecciones.

El pronóstico de los pacientes con TVC ha mejorado en las últimas décadas, no solo debido al aumento en el diagnóstico de formas más leves y a la mejora de la atención, sino también a la disminución sustancial de las formas sépticas. Actualmente, la mortalidad en los países occidentales es inferior al 5 % y aproximadamente el 80 % de los pacientes presenta una recuperación funcional completa. La principal causa de mortalidad es la herniación cerebral secundaria a grandes infartos hemorrágicos, mientras que otras causas incluyen la enfermedad subyacente, el estado epiléptico y las infecciones. El manejo de la TVC se basa en un abordaje multidimensional que incluye el tratamiento etiológico o la eliminación de los factores de riesgo identificados, la terapia antitrombótica y el control de las complicaciones, especialmente la hipertensión intracraneal y las crisis epilépticas. A pesar de los avances en el conocimiento de esta entidad, la evidencia disponible para algunas decisiones diagnósticas y terapéuticas continúa siendo limitada, por lo que la identificación precoz de los pacientes con mayor riesgo de evolución desfavorable resulta fundamental para optimizar su manejo⁵_.

Las recomendaciones de la American Heart Association/American Stroke Association destacan la importancia de confirmar el diagnóstico mediante técnicas de neuroimagen apropiadas y de establecer un tratamiento dirigido a prevenir la progresión del trombo y las complicaciones neurológicas. El manejo debe incluir asimismo la identificación y tratamiento de los factores etiológicos y de riesgo, así como la prevención y el control de complicaciones como las crisis epilépticas, la hipertensión intracraneal, la hidrocefalia y el deterioro neurológico. Además, se establecen consideraciones específicas para situaciones de especial riesgo, como el embarazo y la edad pediátrica, y se recomienda valorar los factores asociados a recurrencia para individualizar el seguimiento y la duración del tratamiento anticoagulante⁶_.

No obstante, en un porcentaje considerable de pacientes no se identifican factores desencadenantes evidentes. En estos casos, es recomendable realizar un estudio etiológico completo que incluya la valoración de estados de hipercoagulabilidad, especialmente en pacientes jóvenes, con trombosis en localizaciones inusuales o sin factores de riesgo aparentes⁴_.

Las trombofilias hereditarias constituyen una causa reconocida de predisposición al tromboembolismo venoso. Entre las alteraciones genéticas más frecuentes se encuentran la variante Factor V Leiden (R506Q) del gen F5 y la variante G20210A del gen F2 de la protrombina⁷. El factor V actúa como cofactor en la generación de trombina, mientras que el gen F2 codifica la protrombina, precursor de la trombina. La variante Factor V Leiden se asocia a resistencia a la proteína C activada, mientras que la variante G20210A de F2 se relaciona con un aumento de la concentración plasmática de protrombina, favoreciendo ambas un estado de hipercoagulabilidad³_.

El estudio de trombofilia puede resultar especialmente relevante en pacientes con riesgo intermedio de recurrencia, antecedentes familiares de trombosis o cuando la identificación de una alteración trombofílica pueda influir en la duración del tratamiento anticoagulante o en el manejo de familiares asintomáticos. Por el contrario, no se recomienda realizarlo de forma rutinaria tras episodios claramente asociados a factores de riesgo transitorios⁸_.

Aunque cada una de estas variantes incrementa de forma independiente el riesgo trombótico, la coexistencia de ambas en doble heterocigosis es poco frecuente y se ha relacionado con un aumento significativo del riesgo de tromboembolismo venoso y de recurrencia, condicionando potencialmente el manejo terapéutico y el seguimiento clínico de los pacientes⁹_.

Presentamos el caso de un varón de 51 años diagnosticado de trombosis venosa cerebral extensa, en el que el estudio molecular permitió identificar una doble heterocigosis para las variantes Factor V Leiden y G20210A de la protrombina, como posible base genética subyacente al episodio trombótico.

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Varón de 51 años con antecedentes personales de hipertensión arterial, síndrome de apnea-hipopnea del sueño y sobrepeso, sin antecedentes personales ni familiares de enfermedad tromboembólica ni otros factores de riesgo conocidos para trombosis venosa.

Acudió al Servicio de Urgencias por un cuadro de cefalea occipital bilateral de varios días de evolución, irradiada hacia la región frontal, acompañada de náuseas y malestar general. En la exploración física no presentaba focalidad neurológica, alteraciones del nivel de conciencia ni otros hallazgos relevantes.

Ante la persistencia de la clínica se realizaron pruebas de neuroimagen. La tomografía computarizada craneal, junto con la resonancia magnética cerebral y el estudio venográfico, confirmaron la presencia de trombosis de los senos venosos cerebrales derechos, afectando al seno transverso, seno sigmoide y seno sagital, sin evidencia de hemorragia intracraneal ni lesiones isquémicas asociadas.

Tras el diagnóstico se inició tratamiento anticoagulante con heparina de bajo peso molecular, realizándose posteriormente la transición a anticoagulación oral con antagonistas de la vitamina K, con buena evolución clínica y resolución progresiva de la sintomatología.

Dada la ausencia de factores desencadenantes evidentes, la localización inusual del episodio trombótico y la inexistencia de antecedentes familiares de enfermedad tromboembólica, se completó el estudio etiológico con un perfil de trombofilia hereditaria. El análisis molecular se realizó mediante la técnica Amplification Refractory Mutation System (ARMS-PCR), dirigida a la detección de las variantes protrombóticas más frecuentes: la variante R506Q del gen F5 (Factor V Leiden) y la variante G20210A del gen F2 (protrombina).

El estudio genético identificó una doble heterocigosis para las variantes Factor V Leiden y G20210A del gen F2. La primera se asocia a resistencia a la proteína C activada, mientras que la segunda condiciona un incremento de los niveles plasmáticos de protrombina y de la generación de trombina, favoreciendo un estado protrombótico. La coexistencia de ambas alteraciones constituye una asociación poco frecuente y se ha relacionado con un riesgo superior de presentar un primer episodio de tromboembolismo venoso y de recurrencia respecto a los portadores de una única variante.

En el contexto de este caso, la identificación simultánea de ambas variantes adquiere especial relevancia, ya que proporciona una explicación plausible para la aparición de la trombosis venosa cerebral en ausencia de otros factores desencadenantes claramente identificables. Este hallazgo permitió establecer una predisposición genética subyacente al episodio trombótico y contribuyó a la valoración individual del riesgo de recurrencia, con implicaciones en la planificación de la estrategia anticoagulante y del seguimiento hematológico a largo plazo. Asimismo, la detección de estas alteraciones permitió ofrecer asesoramiento genético al paciente sobre su riesgo trombótico y valorar las posibles implicaciones para sus familiares de primer grado.

DISCUSIÓN-CONCLUSIONES

La trombosis venosa cerebral (TVC) constituye una entidad poco frecuente cuya presentación clínica es variable e inespecífica, lo que puede dificultar su reconocimiento inicial. En nuestro paciente, la cefalea fue el principal motivo de consulta y se presentó de forma persistente, sin acompañarse inicialmente de focalidad neurológica ni alteraciones del nivel de conciencia. Este tipo de presentación pone de manifiesto la importancia de mantener un elevado índice de sospecha ante cefaleas de características atípicas o de evolución prolongada, ya que la ausencia de signos neurológicos evidentes no permite descartar una TVC. La disponibilidad de técnicas de neuroimagen como la resonancia magnética con estudio venográfico resulta fundamental para confirmar el diagnóstico y establecer precozmente el tratamiento.

Desde el punto de vista etiológico, la TVC presenta un origen multifactorial, en el que pueden coexistir diferentes factores de riesgo adquiridos y hereditarios. En nuestro caso, no se identificaron antecedentes personales ni familiares de enfermedad tromboembólica ni otros factores precipitantes claramente relacionados con el episodio. Esta ausencia de desencadenantes evidentes, junto con la localización inusual de la trombosis, justificó la ampliación del estudio etiológico mediante la valoración de posibles alteraciones de la coagulación. En este contexto, el estudio de trombofilia adquiere especial interés, aunque su realización debe individualizarse y orientarse especialmente hacia aquellos pacientes en los que el resultado pueda aportar información relevante para el manejo y el seguimiento.

Entre las trombofilias hereditarias, las variantes Factor V Leiden y G20210A del gen de la protrombina constituyen dos de las alteraciones genéticas más frecuentes y mejor caracterizadas en relación con el riesgo de tromboembolismo venoso. La presencia de cada una de ellas en heterocigosis incrementa de forma independiente la predisposición a desarrollar fenómenos trombóticos. Sin embargo, la coexistencia de ambas alteraciones es menos frecuente y se ha relacionado con un riesgo trombótico superior al observado en los portadores de una única variante, tanto para la aparición de un primer episodio como para la recurrencia.

En el caso presentado, el estudio molecular mediante ARMS-PCR permitió identificar una doble heterocigosis para Factor V Leiden y G20210A. Desde la perspectiva del laboratorio de genética, este resultado aporta una explicación plausible para la predisposición protrombótica del paciente en ausencia de otros factores desencadenantes claramente identificables. No obstante, la presencia de estas variantes debe interpretarse como un factor de susceptibilidad y no como una demostración de causalidad directa, dado que el desarrollo de un evento trombótico es habitualmente consecuencia de la interacción entre factores genéticos y adquiridos. La integración del resultado molecular con los datos clínicos y radiológicos permite, por tanto, realizar una valoración más completa del riesgo individual.

La identificación de esta doble alteración tiene además implicaciones que trascienden el episodio agudo. El conocimiento de una predisposición hereditaria puede contribuir a individualizar el seguimiento hematológico y a valorar el riesgo de nuevos acontecimientos tromboembólicos, así como a orientar las decisiones relacionadas con el tratamiento anticoagulante. Del mismo modo, al tratarse de variantes hereditarias, el hallazgo puede tener relevancia para los familiares de primer grado, por lo que el asesoramiento genético constituye una parte importante del manejo posterior. En este sentido, el laboratorio de genética molecular no se limita a confirmar la presencia de una variante, sino que puede aportar información útil para la valoración global del paciente y para la prevención de futuros eventos.

En conjunto, este caso pone de manifiesto la utilidad de un abordaje multidisciplinar en la TVC, en el que la sospecha clínica, las técnicas de neuroimagen y el estudio molecular se complementan para establecer el diagnóstico y orientar el manejo posterior. La identificación de una doble trombofilia hereditaria en un paciente con TVC sin factores precipitantes evidentes refuerza la importancia de seleccionar adecuadamente a los pacientes candidatos a estudio genético y de interpretar sus resultados dentro de su contexto clínico.

La trombosis venosa cerebral debe considerarse ante cefaleas persistentes o de características atípicas, incluso en ausencia de focalidad neurológica u otros signos de alarma evidentes. La confirmación mediante técnicas de neuroimagen permite establecer un diagnóstico precoz e iniciar el tratamiento adecuado.

En pacientes con TVC en los que no se identifica un factor desencadenante claro, especialmente cuando se trata de localizaciones inusuales, el estudio de trombofilia puede aportar información relevante sobre la predisposición individual al desarrollo de fenómenos trombóticos. En nuestro paciente, la identificación mediante ARMS-PCR de una doble heterocigosis para las variantes Factor V Leiden y G20210A de F2 permitió detectar una predisposición genética relevante en el contexto del episodio.

La coexistencia de ambas variantes, aunque infrecuente, puede asociarse a un mayor riesgo trombótico y de recurrencia, por lo que su identificación tiene implicaciones tanto para el seguimiento clínico como para la valoración de los familiares de primer grado. Este caso pone de manifiesto el valor del laboratorio de genética molecular como parte del abordaje integral de la TVC y la importancia de integrar los resultados moleculares con la información clínica y radiológica para realizar una adecuada valoración individual del riesgo trombótico.

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